1.1.1.1.

1 Transportadores de Influxo e Efluxo

Transportadores, expressos amplamente em todos os tecidos do corpo,

tem importante papel na absorção, distribuição, endereçamento de fármacos
tecido-específicos, influenciando assim na farmacocinética e farmacodinâmica
66
. Sendo assim, a sua expressão e atividade regula a habilidade de alguns
fármacos serem absorvidos a partir do intestino delgado, ou acessar orgãos,
impactando na eficácia desses em alcançar o seu alvo terapêutico e também
na sua toxicidade 65.
A maioria dos transportadores de influxo responsáveis pelo transporte
de xenobióticos pertence à superfamília SLC (Solute Carrier Transporter).
Nessa, primariamente foram caracterizadas 43 famílias de transportadores
diferentes, com um variado número de membros cada 67
, e hoje em dia, a lista
foi atualizada para 52 famílias diferentes, obtidas a partir de 395 genes
humanos68. OATPs (Organic Anion transporting polypeptides) são membros da
família SLC21/SLCO, OCTs (Organic cation transporter), da família SLC22 69, 70
e MATEs, da família SLC47 66.
Os OATPs mediam um transporte independente de sódio de uma ampla
gama de compostos orgânicos anfipáticos. Seu mecanismo de transporte
consiste na troca de um ânion, acoplando o influxo celular do substrato com o
efluxo de substâncias endógenas intracelulares, como bicarbonato, num
mecanismo eletroneutro. OCTs transportam cátions orgânicos de baixa massa
molecular e relativa hidrofilicidade 71. MATEs secretam cations e zwitterions
na urina, trabalhando como cátion/H+ antiporte em conjunto com OCT2,
localizado na membrana basolateral das células do túbulo proximal renal 66.
A maioria das proteínas que medeiam o efluxo de fármacos e seus
metabólitos para fora das células pertencem à superfamília ABC. A família de
transportadores ABC humanos contém 49 membros com 7 subfamílias
incluindo vários importantes transportadores de xenobióticos como a P-gp
(ABCB1), MRP 1-9 (ABCC10-12) e BRCP (ABCG2). Os transportadores ABC,
abundantes na membrana apical dos enterócitos, bombeiam ativamente
diversos substratos, incluindo aminoácidos, peptídeos, proteínas, lipídios,
sacarídeos, íons inorgânicos, metais e xenobióticos do interior das células. O
transporte dos substratos ocorre contra o gradiente de concentração, com o
gasto de ATP 72.
Especialistas em biotransformação, biotransporte e farmacocinética se
reuniram no “International Transporter Consortium” (ITC), com o objetivo de
discutir e identificar quais transportadores seriam determinantes bem
estabelecidos na farmacocinética, clinicamente importantes na absorção e
biodisponibilidade de fármacos, e consequentemente poderiam ser alvos de
interações medicamentosas. Em março de 2010, foi publicado o review “
Membrane transporters in drug development” 71
, ressaltando sete
transportadores que todos os membros concordaram que há evidências de
estarem envolvidos na absorção, biodisponibilidade e/ou interações
medicamentosas. São eles: P-gp (Glicoproteína P – MDR1, ABCB1), BCRP
(Breast Cancer Resistance Protein – ABCG2), OCT2 (SLC22A2), OAT1/OAT3
(Organic Anion Transporters, SLC22A6/SLC22A7) e OATP1B1 e OATP1B3
(SLCO1B1 E SLCO1B3).
Em 2013, uma atualização desses transportadores foi realizada pelo ITC
e publicada, tendo incluído nessa listagem MATE1 e MATE2/MATE2K como
envolvidos em interações fármaco-fármaco e implicados na eficácia e
toxicidade induzida por fármaco 66.
Dentre os transportadores considerados pelo ITC como clinicamente
importantes na biodisponibilidade de fármacos, dos quais os antidiabéticos em
estudo são substratos estão: P-gp, BCRP, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
MATE1 e MATE2-K66,71,73,74. Além disso, alguns estudos, apesar de
controversos, sugerem que variações genéticas em OCT1 podem ser
determinantes na variabilidade interindividual da biodisponibilidade da
metformina71,75. Stage e colaboradores (2016) apontaram a associação do uso
da codeína, um inibidor de OCT1, a um risco aumentado de descontinuação
precoce da metformina76.

Em humanos, OATP1B1 e OATP1B3 estão ampla e exclusivamente

expressos na membrana basolateral dos hepatócitos 73.
Figura 8: : Transportadores selecionados para a investigação das interações e suas localizações.
Fonte: Figura construída basseada nas informações em 66,71,78.

OCT1 é expresso principalmente no fígado, na membrana basolateral

dos hepatócitos, mas pode estar fracamente expresso em outros locais, como
intestino delgado, cólon, rins , pulmão, cérebro, coração, músculo esquelético,
leucócitos periféricos, glandula adrenal e mamária, células imunes e tecido
adiposo70.
OCT2 é predominantemente expresso na membrana basolateral das
células do túbulo proximal renais, e fracamente expresso no cérebro, pulmão,
intestino delgado, timo, placenta e ouvido interno 70.
MATE1 é altamente expresso no fígado, rins, glândula adrenal e
músculo esquelético, estando localizado na membrana apical das células do
túbulo proximal renal e dos hepatócitos. MATE2/MATE2-K são expressos
principalmente nos rins, onde estão restritos à membrana apical das células do
túbulo proximal renal 70.
P-gp está expressa na membrana luminal (também chamada apical) dos
enterócitos do intestino delgado, na barreira hemato-encefálica, na membrana
apical dos hepatócitos e no epítélio do túbulo proximal renal 71.
 BCRP é amplamente expressa na membrana luminal dos enterócitos 74
,
mas também ocorre nos hepatócitos, rim, endotélio cerebral, tecido mamário,
testículos e placenta 71.
Apesar de PMAT (Plasma membrane monoamine transporter) ser um
dos transportadores, localizado na membrana apical dos enterócitos,
responsáveis pelo transporte da metformina a partir do trato gastrointestinal 75,77

, ou seja, teoricamente com importante influência na biodisponibilidade de

medicamentos da Classe 3 BDDCS, ele não foi identificado pelo ITC como
biotransportador com importantes implicações clínicas 66.
A Error: Reference source not found ilustra as localizações dos
transportadores relevantes aos antidiabéticos, nos hepatócitos, enterócitos e
células renais (Metabolismo Fase 0 e III). Os transportadores e suas ações,
antidiabéticos deles substratos e o resultado esperado da sua inibição ou
indução estão descritos no Quadro 1.

Quadro 1: Transportadores potencialmente influentes na farmacocinética dos antidiabéticos e

efeitos da sua inibição/indução
Gene/ Transport Medicamento Efeito previsto da
Localização Ação Ref.
Família a dor afetado inibição (indução)

Glibenclamida Metabolismo 65,73

reduzido
SLCO1B
OATP1B1 Repaglinida, (aumentado),
1/ 73
e Influxo Nateglinida exposição ao
SLCO1B
OATP1B3 fármaco original
3
aumentada 69
Membrana Pioglitazona (reduzida)
basolateral
dos Exposição
hepatócitos aumentada
(diminuída) ao
65,70,71
SLC22A fármaco original, a
OCT1 Influxo Metformina
1 inibição diminui seus ,76,78

níveis intracelulares,
prejudicando sua
farmacodinâmica

Membrana ABCB1 e P-gp e Efluxo Glibenclamida Metabolismo 65,74

apical ABCG2 BCRP aumentado

(canalicular) (reduzido),
dos exposição ao
hepatócitos fármaco original
reduzida
(aumentada)
 Exposição hepática
ao fármaco
aumentada 65,66,71
SLC47A
MATE1 Efluxo Metformina (diminuída),
1 ,78,79
diminuição
(aumento) da
excreção biliar

Metabolismo
reduzido
Membrana (aumentado), 65,66,69
ABCB1 e P-gp e
apical dos Efluxo Glibenclamida exposição ao
ABCG2 BCRP ,71,74
enterócitos fármaco original
aumentada
(diminuída)

Membrana Exposição
65,71,75
basolateral SLC22A aumentada
OCT1 Influxo Metformina
dos 1 (diminuída) ao ,80

enterócitos fármaco

A inibição causa
Membrana diminuição no
basolateral clearance renal e
66,71
,
SLC22A 78
do túbulo OCT2 Influxo Metformina aumento na
2
proximal exposição ao
renal fármaco em estudos
clínicos

A inibição de MATE1
Membrana e MATE2-K causa
SLC47A
apical do MATE1, diminuição no 65,71,75
1e
túbulo MATE2 E Efluxo Metformina clearance renal e
proximal
SLC47A
MATE2-K aumento na ,78
2
renal exposição em
estudos clínicos

Membrana
basolateral
66,71,74
do túbulo ABCB1 P-gp Efluxo Glibenclamida ...
proximal
renal