Sistema Urinário - AULA 3

Nefrologia INTRODUÇÃO À FISIOLOGIA RENAL

Giulia Goulart
• PRINCIPAIS FUNÇÕES DO RIM
XXXVII Regularizadoras e excretórias
- Homeostase: manutenção do volume, composição, pH e
tonicidade do meio interno.
- Excreção de produtos metabólicos finais: ureia (metabólito final da proteína), ácido
úrico (purina e ácido nucleico), creatinina (massa muscular).
- Destoxificação e eliminação de toxinas, drogas/medicamentos e seus metabólitos.

Metabólicas
- Degradação e catabolismo de hormônios peptídeos: insulina, glucagon, HPT,
calcitonina, hormônio do crescimento, adipocinas (leptina e adiponectina).
- Catabolismo de proteínas de baixo peso molecular: β-2 microglobulina, cadeia leve.
- Gluconeogênese.

Endócrinas
- Renina: regulação do volume do espaço extracelular e da PA.
Ps.: SRAA começa no aparelho justaglomerular, na arteríola aferente.
- Eritropoietina: regulação da eritropoiese.
- Calcitriol: regulação do metabolismo mineral.

• ETAPAS DA FORMAÇÃO DA URINA

- Fluxo sanguíneo e plasmático renal.
- Filtração glomerular.
- Reabsorção tubular.
- Secreção tubular.

𝑈𝑟𝑖𝑛𝑎 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙 (𝑒𝑥𝑐𝑟𝑒çã𝑜) = (𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎çã𝑜 + 𝑠𝑒𝑐𝑟𝑒çã𝑜) − 𝑟𝑒𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟çã𝑜

• CONCEITO DE CLEARANCE
- O conceito de clearance (ou depuração) renal é baseado no princípio de Fick do
balanço ou conservação de massa: o que entra pela artéria renal (input) deve sair pela
veia renal, pelo ureter, ou ambos (output).
- Clearance é definido como a quantidade de PLASMA da qual uma substância é
extraída na unidade de tempo (ml/min).

• FLUXO SANGUÍNEO RENAL (FSR)

- FSR é 20-25% do débito cardíaco, ± 1,2 L/min.
- O fluxo plasmático renal (PFR), se Hct 45%, é obtido multiplicando-se o FSR por 55%
(percentual de plasma no sangue).
- PFR = 1,2 x 0.55 = 0,66 L/min ou 660 ml/min.
- O rim (que representa 0,4% do peso corporal) tem um FSR de 420 ml/min/100g;
sendo seguido do sistema hepato-portal com um fluxo sanguíneo de 100 ml/min/100g.

Distribuição do FSR
- 90% cortical: 80% néfrons corticais e 10% néfrons justamedulares.
 - 10% medular, sendo < 1% papilar (vasa reta).

Autorregulação da FSR
- FSR constante com amplas variações da pressão de perfusão renal (80-180 mmHg).
- Mecanismos de autorregulação:
1. Barorreceptores.
2. Resposta miogênica: transdução mecânica por “receptores de estiramento”,
presentes nos miócitos da arteríola aferente.
- Quando distendidos por uma pressão aumentada, a resposta imediata é a
contração muscular. Quando a tensão sobre o miócito é reduzida, a resposta é
o relaxamento muscular, promovendo vasodilatação.
3. Feedback túbulo-glomerular (aparelho justaglomerular): polo vascular do
glomérulo, mácula densa (ramo ascendente espesso da alça de Henle) e região
mesangial extraglomerular.
- A mácula densa translada a concentração de NaCl do fluido intratubular em
liberação gradativa de mediadores vasculares (constritores ou dilatadores) que
atingem seu alvo por difusão através do mesângio extracelular.

- FSR depende da pressão de perfusão e resistência vascular:

a) P = pressão arteríola aferente – pressão arteríola eferente.
b) R = resistência vascular aferente – resistência vascular eferente.

Regulação da hemodinâmica renal

- Arteríola aferente sempre com maior
diâmetro: PGE2.
Ps.: uso indevido de AINES interfere.
- Arteríola eferente sempre com menor
diâmetro: angiotensina II.
Ps.: bloquear SRAA vasodilata arteríola.
- Também há atividade simpática
vasoconstritora.

• ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR
- Ritmo de filtração por néfron (RFn): forças de Starling.

𝑃𝐸𝑈𝐹 = 𝑃ℎ − (𝑃𝑜 + 𝑃𝑐)

𝑅𝐹𝑛 = 𝑃𝐸𝑈𝐹 𝑥 𝐾𝑓

𝐾𝑓 = 𝑘 . 𝑠
Sendo que...
- PEUF = pressão efetiva de ultrafiltração.
- Kf = coeficiente de ultrafiltração.
- Ph = pressão hidrostática.
- Po = pressão oncótica.
- Pc = pressão capsular.
- k = coeficiente de permeabilidade; facilidade com que a água passa pela superfície
em um determinado tempo.
- s = área de superfície capilar (estimada em 5.000-15.000 cm2/100g).
Ex.: aumento do Kf por sepse, capilar pulmonar extravasa e faz edema.

Exemplo de um capilar periférico

- Pressão média do capilar: 17mmHg (arteríola e
vênula).
- Fração de filtração (plasma) = 0,25%.
- PEUF = (Ph – Po) x Kf

Perfil da pressão hidráulica na vasculatura renal

- Pressão hidrostática, oncótica e capsular
(cápsula de Bowman).
- Pressão entre arteríolas aferente e eferente
mantém-se CONSTANTE em 60mmHg, pela ação
da angiotensina II.
- Fração de filtração = 20 ± 5%.
- PEUF = Ph – (Po + Pc) . Kf

Dinâmica da ultrafiltração glomerular

- Pressão oncótica tende a subir, pois a proteína não é filtrada e fica dentro do vaso.
- Todavia, a pressão oncótica NUNCA ultrapassa a pressão hidrostática: há filtração ao
longo de todo trajeto (filtração fixa no glomérulo).
- Filtramos tudo que tem no plasma, menos proteínas.
Ex.: albumina no sangue = 4.5 g/dl; na urina = 1 mg/dl.

Ultrafiltração glomerular
- Em humanos, embora 180L de plasma, contendo 10kg de proteínas, são
ultrafiltrados/dia, somente 1 g de proteína (0.01%) ultrapassa a barreira glomerular.
- Ultrafiltração de macromoléculas é determinada por dois fatores (barreia mista):
1. Configuração molecular (barreira mecânica).
2. Carga da molécula (barreira elétrica).

- Barreiras elétricas e mecânicas glomerulares:

a) Glicocálice aniônico endotelial (glicosaminoglicanos).
b) Fenestrações endoteliais: 30-60nm.
c) Rede colagenosa da membrana basal: 10-20nm.
d) Proteoglicano aniônico de sulfato de heparano da membrana basal.
e) Poros da membrana de fenda: 11.4 ± 1.39nm.
f) Glicocálice aniônico do podócito.

Fatores determinantes da ultrafiltração

- Fluxo plasmático renal.
- Feedback túbulo-glomerular.
- Podócito: célula contrátil, assim como o mesângio.
- Regulação hormonal:
a) Na hemodinâmica renal.
b) No Kf: AII, HAD e endotelina causam contração de microfilamentos nas células
mesangiais e redução do Kf.
 Fração de filtração
- Relação entre o RFG e o FPR:
a) FF = RFG/FPR = 20 ± 5%.
b) FF no capilar periférico = ± 0.25%.

• AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL

- Função renal é definida pelo ritmo de
filtração glomerular (RFG), que é igual a
soma das taxas de ultrafiltração (RFn) de
todos os néfrons funcionantes.
- O valor normal da RFG, baseado no clearance da inulina (padrão-ouro, porém açúcar
de difícil obtenção), ou outras substâncias, depende do sexo, idade e massa corporal, e
apresenta considerável variação mesmo em indivíduos normais:
a) 120 ± 25 mL/min/1.73 m2 no homem.
b) 95 ± 20 mL/min/1.73 m2 na mulher.

Diferença entre RFG e RFn

- O valor do RFG depende do número de néfrons funcionantes.
- O valor do RFn, no entanto, se mantém mais ou menos fixo.
- O RFG sofre um declínio normal com a idade.
- Envelhecer saudável: pode ter taxa de filtração glomerular < 60, porém não estar em
insuficiência renal.
- Importante na hora de administração alguma droga: paciente de mais idade tem
uma capacidade menor de excretar a droga, portanto, deve-se ajustar a dose.

• AVALIAÇÃO PRÁTICA DA FUNÇÃO RENAL

- Creatinina plasmática.
- Clearance (ou depuração) da creatinina.
- Estimativa indireta baseada na creatinina plasmática, na cistatina C, ou ambas:
a) Fórmula de Cockcroft-Gault (p/Ccreatinina).
b) Fórmula MDRD (p/RFG).
c) Fórmula CKD-EPI (p/RFG).

Creatinina
- Metabolismo de massa muscular.
 - Geração (catabolismo muscular), nível plasmático (creatinina plasmática) e excreção
renal (creatininúria).
- Catabolismo da fosfocreatina do músculo esquelético e da carne ingerida.
- Quantidade gerada é relativamente estável e depende do sexo, idade e da massa
muscular: geração média normal de 20 mg/kg/dia.

Fatores que afetam a creatinina plasmática

- Fatores que interferem com a geração de creatinina. Ex.: senhora que amputou a
perna, caminha menos e tem menor geração.
- Padronização do método laboratorial.
- Interferência com o método laboratorial:
a) Endógenas: corpos cetônicos, glicose.
b) Exógenas: ácido ascórbico, cefoxitina, flucitosina.

- Valor normal: 0.4 – 1.4 mg/dL.

Ps.: distribuição da creatinina plasmática; pico da mulher é 0,96 e homens 1,16.
- Creatinina plasmática isolada NÃO é bom padrão para avaliação de função renal: tem
muito desvio e muitos fatores que interferem nos seus valores.

• EXCREÇÃO RENAL
- Ocorre através de filtração glomerular e secreção tubular proximal (10-20%).
- Na disfunção renal avançada, a secreção tubular pode atingir até 50%.
- Drogas que utilizam o mesmo mecanismo de secreção tubular e podem aumentar
temporariamente a creatinina plasmática entre 0.4 e 0.5 mg/dL: trimetoprima,
cimetidina, dronedarona, amilorida, quinidina, cisplatina, cobicistat.
- A creatininúria em condições metabólicas estáveis é igual à quantidade gerada.
- Eliminação extrarenal pode ocorrer na disfunção renal avançada (<15 ml/min/1.73
m2) através do aumento da atividade da creatininase bacteriana intestinal.

• CLEARANCE DA CREATININA
- O uso do clearance da creatinina para estimar TFG é limitado por dois problemas:
coleção urinária incompleta e aumento da secreção tubular.
- O resultado é 10-20% maior do que o da inulina em virtude da secreção tubular.
- Tempo de coleção da urina para o cálculo do volume urinário é usualmente 24 horas
(1440 minutos).
- Creatinina na urina é marcador de coleta adequada.
Ex.: exame de urina de 24h. Um homem de 80kg, considerando a geração média de
creatinina 20mg/kg/dia, precisa excretar 1600mg/24h de creatinina na urina.
- O clearance da creatinina é dado em ml/min e deve ser corrigido de acordo com a
superfície corporal (peso x altura). Ps.: C corrigido 1,73m2 (padrão).
Ps2.: assim, é possível comparar meninas de 50kg e 1,60m e meninos 90kg e 1,80m.

• ESTIMATIVA INDIRETA DA FUNÇÃO RENAL

- MDRD: estima o clearance de creatinina.
- CKD-EPI: recomendação, estima o RFG.
- Limitações da CKD-EPI: sempre que há grande mudança da forma corporal.
a) Peso corporal: IMC < 19 ou > 35 kg/m2;
b) Anormalidade significativa da massa muscular: amputação, atrofia, doença
muscular, paralisia;
 c) Na presença de injúria renal aguda, gravidez, hepatopatia grave, edema
generalizado ou ascite.

• CONCEITOS DE REABSORÇÃO E SECREÇÃO

- Carga filtrada de x: RFG . Px
- Fração de excreção: carga excretada de x / carga filtrada de x.

Locais de reabsorção e secreção

- Reabsorção: TÚBULO PROXIMAL (60-70%) do filtrado.
- Alça de Henle reabsorve 20-25% do filtrado.
Ps.: apenas Mg é invertido, com maior absorção na alça de Henle ascendente.
- Ambos acima reabsorvem em massa, sem ação hormonal.
- O restante é regulagem fina, por ação hormonal, no túbulo distal e ducto coletor
(aldosterona, AII, ADH, PTH).

• VIAS DE TRANSPORTE DE ÁGUA E SOLUTOS

- As células tubulares renais são mantidas juntas pelas zônulas de oclusão (tight
junctions) e abaixo delas existe o espaço lateral intercelular.
- As células possuem duas membranas distintas: a luminal ou apical (borda em escova)
e a basolateral.
- O transporte da água e dos solutos pode ser:
a) Transcelular: entra pela luminal e sai pela basolateral (reabsorção) ou vice-
versa (secreção).
b) Paracelular: entra pela zônula de oclusão.

Transporte ativo
- Energia pela bomba Na-K-ATPase.
 - 80 a 90% do gasto energético renal é utilizado na reabsorção de sódio.
- Saída de 3Na+ e entrada de 2K+ = dentro da célula potencial negativo (- 50 a 70mV).
1. Ativo primário: bomba Na-K-ATPase.
- Todo processo depende dessa bomba, que gera o gradiente inicial.
2. Ativo secundário: usa a energia gerada pelo gradiente eletroquímico do íon
acoplado.
a) Cotransporte: mesma direção. Ex.: glicose, fosfato, HCO3, AA, Cl, etc.
b) Contratransporte: direção oposta. Ex.: hidrogênio iônico.
3. Endocitose: reabsorção ativa de proteínas filtradas erroneamente.

Transporte passivo
- Difusão simples: a favor do gradiente eletroquímico.
- Difusão facilitada (glicose, AA, íons): utiliza proteína transportadora ou canais.
1. Cinética de saturação: transporte tubular máximo, muito estudada na glicose.
- Os néfrons menores saturam primeiro, começa a aparecer glicosúria.
- Limiar de excreção normal da glicose é 200mg/100ml.
2. Competição inibitória: substância competem pelo mesmo sistema
transportador. Ex.: cimetidina e creatinina.
Ex2.: probenecid e penicilina; dose única para matar gonococo, atinge
concentração plasmática muito alta e muito mais rápido.
3. Especificidade: transportador reconhece sítio específico da proteína.
4. Osmose: fluxo a favor de gradiente osmótico.
5. Arraste pelo solvente: fluxo osmótico, principalmente paracelular, arrasta
consigo solutos dissolvidos na água.

• REABSORÇÃO TUBULAR
- Transporte pode ser transcelular ou paracelular, movido pelo gradiente
eletroquímico do sódio.
- Néfron proximal reabsorve em massa e o distal faz o ajuste fino.
- Capilar peritubular tem alta pressão oncótica.

• TRANSPORTE NO TÚBULO PROXIMAL

Sódio
- A reabsorção do sódio depende da operação da NA-K-ATPase, localizada
exclusivamente na membrana basolateral, e ocorre em duas etapas:
1. Transporte passivo: entrada na célula através da membrana luminal (canal de
sódio), a favor de gradiente elétrico (-70 mV intracelular) e químico (Na
intracelular 12 mEq/L e intratubular 140 mEq/L);
2. Transporte ativo: extrusão da célula através da membrana basolateral, contra
um gradiente eletroquímico.

- Na 1ª metade do TP, o Na é reabsorvido 1ª com HCO3 e outros solutos (glucose,

aminoácidos, fosfato e lactato). Ps.: antiporte Na+-H+ (70% da reabsorção acoplada).
- Na 2ª metade, é reabsorvido principalmente com o cloro.

Balanço glomérulo-tubular
- A reabsorção de Na no TP é diretamente dependente do RFG, um fenômeno
conhecido como balanço glomérulo-tubular (BGT).
- Adaptar reabsorção à filtração: minimizar a perda de Na e fluídos quando RFG
aumenta, e de prevenir a cessação de fluxo tubular quando RFG diminui.
- Mecanismo não muito conhecido, mas relação com o quanto mexe a borda em
escova e cílio central.

Glicose
- Transportador SGLT2 localizado na borda em escova dos segmentos S1 e S2: tem
afinidade moderada pela glicose e cotransporta um íon sódio, reabsorvendo 97% da
glicose filtrada; alvo de inibidores seletivos no tratamento da diabetes (glifozinas).
Ps.: faz glicosúria e protetoras cardiovascular e renal.

Água
- A favor de gradiente osmótico entre o fluido tubular (287 mOsm) e o espaço lateral
intercelular (293 mOsm), gerado pela reabsorção dos solutos.
1. Transcelular (2/3), em virtude da alta expressão de canais de aquaporina
(AQP1) nas membranas apical e basolateral.
2. Paracelular (1/3), através da zônula de oclusão permeável.

- A reabsorção de água paracelular arrasta consigo os solutos dissolvidos (arraste pelo

solvente) e é responsável pela absorção de aproximadamente 1/3 do filtrado.
- O fluido intratubular, apesar de composição modificada, mantém-se sempre com a
mesma osmolalidade (reabsorção isotônica).

Proteínas
- O mecanismo da endocitose pode ser facilmente saturado e provocar um aumento
da filtração glomerular de proteínas, por alteração das barreiras mecânicas e/ou
elétricas, causa proteinúria, um marcador de doença glomerular.
Ps.: marcador de risco cardiovascular, pois lesão do endotélio renal = lesão em
endotélios do restante do corpo.

Secreção de ácidos e bases orgânicas

- Ácidos orgânicos (ânions):
1. Endógenos: urato, prostaglandinas, sais biliares.
2. Exógenos: diuréticos, antibióticos, probenecid.

- Bases orgânicas (cátions):

1. Endógenas: serotonina, ACh, dopamina, creatinina.
 2. Exógenas: amilorida, atropina, cimetidina, isoproterenol, morfina,
trimetropina, digoxina, etambutol e procainamida.
Ps.: todas medicações podem competir com creatinina.

• TRANSPORTE NO RAMO DESCENDENTE FINO DA ALÇA DE HENLE

- A solução penetra o ramo descendente isosmótica ao plasma (290 mOsm/kg); no
entanto, aumenta progressivamente atingindo 1.200 mOsm/kg na papila, em
decorrência do mecanismo de contracorrente.
- A reabsorção passiva de água é facilitada pela alta densidade de AQP1 e a
osmolalidade tubular equilibra-se osmoticamente com o interstício medular
hipertônico. Não há reabsorção de solutos.

• TRANSPORTE NO RAMO ASCENDENTE ESPESSO DA ALÇA DE HENLE

- A reabsorção de sódio através da membrana apical é mediada pelo simporter Na+-K+-
2Cl– (NKCC2) e pelo antiporter Na+-H+ (reabsorção do HCO3¯).
- Os diuréticos de alça (furosemida, bumetamida) agem inibindo o simporter NKCC2.
- A diferença de potencial induz à reabsorção paracelular de cátions (Na+, K+, Ca2+,
Mg2+) por difusão simples.
- 50% da reabsorção de sódio é transcelular e ativa e 50% é paracelular e passiva.
- Não ocorre absorção de água devido à ausência de canais de aquaporina e alta
densidade de zônulas de oclusão.
Ps.: impermeável à água, por possuir complexo juncional apertado.
- A reabsorção de sal e outros solutos diminui a osmolalidade do fluido tubular que
chega no túbulo distal < de 150 mOsm/kg H2O.
- Como este valor é < osmolalidade do plasma, recebe o nome de segmento de
diluição, ou seja, gera água livre. Ps.: urina chega hipotônica ao TD.
- Na ausência de ADH agindo no ducto coletor, permite excretar urina diluída (água
livre) em relação ao plasma.
• TRANSPORTE NO TÚBULO CONTORNADO DISTAL
- A reabsorção de sódio é exclusivamente transcelular e realizada por dois
mecanismos:
1. DCT1: por meio do cotransportador Na+-Cl– (NCC);
2. DCT2: NCC e por meio do canal epitelial para sódio (ENaC).

- NCC age como sensor de K: ↓K ativa e ↑K inibe NCC.

Ps.: transportador provoca hipocalemia = receptor sensível à [K] dentro da célula.
- Tiazídicos (hidroclorotiazida e clortalidona): ação diurética inibindo o NCC.
- O TCD também é impermeável à água e contribui para a formação da água livre.
- Responsável por 5-8% da reabsorção.

• TRANSPORTE NO TÚBULO DE CONEXÃO E NO DUCTO COLETOR

- Responsáveis pela regulagem final da excreção de eletrólitos e água.
- DC: 2-3% de reabsorção.

Eritropoietina
- Sensor de oxigênio.
- 90% produção renal e 10% hepática.
- Excesso de eritropoietina: TU de córtex (hipernefroma), provoca policitemia.
- Paciente renal crônico é anêmico.
- Ação: feto, protege retina e SNC, cicatrização dos ferimentos, etc.
- Interferem na sua produção: doenças crônicas, inflamatórias e neoplásicas (disfunção
renal, neoplasia, infecção, QT, cirurgia e gravidez).

Metabolismo da vitamina D
- Primeira hidroxilação no fígado.
- Segunda hidroxilação no rim: calcitriol ou 1,25 (OH)2 ou vitamina D ativa.
- Funções para manter calcemia: intestino, osteoblasto e túbulo distal.
Ps.: Ca controlado por três hormônios = PTH, calcitonina e vitamina D.
- Hormônio pleiotrófico: receptores no corpo todo.
Renina
- Protease armazenada em grânulos citosólicos nas células granulares do aparelho
justaglomerular (arteríola aferente).
- Liberação é controlada por 3 mediadores: barorreceptor, atividade simpática e
mácula densa.
Ps.: renina liberada por queda de PA ou redução de volume.

Angiotensina II
- Age em receptor AT1, camada externa da adrenal liberando aldosterona.

Liberação da aldosterona
- ↑ [K] plasmática, ↑ angiotensina II e ↑ ACTH.
- Zona glomerulosa (córtex adrenal) e secreta aldosterona.
- Aldosterona permite liberar potássio no ducto coletor.
- Aldosterona age no rim: vasoconstritora, aumenta reabsorção de Na.

Paradoxo da aldosterona
- Aldosterona + AII: se aldosterona é liberada em virtude de depleção de sódio,
somente reabsorção de sódio ocorre, sem secreção simultânea de potássio.
- Somente aldosterona: se aldosterona é liberada em virtude de hipercalemia,
somente secreção de potássio ocorre, sem reabsorção simultânea de sódio.

Efeitos deletérios da angiotensina e aldosterona

- Bloqueadas em DCV para proteger coração e rim.
- Paciente infartado no hospital é rotina bloquear SRAA.
- Ativação aguda do SRAA mantém PA e volume, porém a crônica tem efeitos
deletérios: aumento de citocinas inflamatórias, radicais livres, fibrose miocárdica, etc.