UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DISCIPLINA DE FARMACODINÂMICA II

Efeitos pleiotrópicos das estatinas

Alunos: Bárbara Lima, Larissa de Oliveira,

Haidelucia Vieira e Isabella Stoffle
Profª. Drª. Letícia Batista Azevedo Rangel
Curso: Farmácia
 INTRODUÇÃO

O QUE SÃO ESTATINAS?

 São fármacos usados no tratamento da hipercolesterolemia e na

prevenção da aterosclerose.
 Utilizadas para reduzir os níveis séricos de colesterol.

 São agentes hipolipemiantes, inibidores competitivos reversíveis

Atualmente, são empregadas clinicamente:

 Lovastatina
 Pravastatina As diferenças estruturais existentes entre
 Sinvastatina as estatinas determinam sua
 Fluvastatina lipofilicidade, meia-vida e potência.
 Atorvastatina
 Rosuvastatina
Tabela 1- Farmacocinética das estatinas
TABELA 2- EFEITOS DAS ESTATINAS
Costa, sonia et al. Revista Portuguesa de Cardiologia
Volume 35, Issue 1, January 2016, Pages 41-57
 INTRODUÇÃO

 As estatinas diminuem os níveis plasmáticos de colesterol e

lipoproteínas através da:

Inibição da HMG-CoA redutase

Síntese de colesterol no fígado.
( 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzima A)
Costa, sonia et al. Revista Portuguesa de Cardiologia
Volume 35, Issue 1, January 2016, Pages 41-57
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
 AÇÃO DAS ESTATINAS
 A ação das estatinas na inibição da via do mevalonato vai conferir-
lhes então outros efeitos para além do seu propósito principal.

 Esses efeitos, denominados de EFEITOS PLEIOTRÓPICOS, poderão

constituir um avanço terapêutico para as mais variadas patologias.

Reduzem a incidência de acidente

vascular cerebral e outras doenças
neurodegenerativas
 EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DAS ESTATINAS

O QUE É EFEITO PLEIOTRÓPICO?

 São atividades secundárias das estatinas.

 Exemplos de efeitos pleiotrópicos descritos das estatinas:

•Anti-inflamatórios •Antioxidante
•Antidiabéticos •Efeitos imunomodeladores
•Melhora da doença de Alzheimer •Anti-proliferativos
•Melhora da disfunção endotelial
Bedin ,onka et. Al. Arquivos de Farmacologia de Naunyn-Schmiedeberg volume 389 , Páginas695 - 712 ( 2016 )
EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DAS ESTATINAS

OESTERLE, Adam; LIAO, James K. The pleiotropic effects of statins–from coronary artery disease and
stroke to atrial fibrillation and ventricular tachyarrhythmia. Current vascular pharmacology, v. 17, n. 3,
Efeitos imunológicos das estatinas
ZEISER, Robert. Immune modulatory effects of
statins. Immunology, v. 154, n. 1, p. 69-75, 2018.
 Efeitos imunológicos das estatinas

 O aumento do LDL inicia o processo inflamatório crônico da

aterosclerose, que é mediado por macrófagos, linfócitos T e B.

Clausell ,Nadine et al. Clausell Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul,2004
 Efeitos imunológicos das estatinas

Estatinas

As estatinas reduzem a diferenciação das

Produção de ROS e
citocinas pró-inflamatórias células TH17 pró-inflamatórias e aumentam as
células T reguladoras.
Reduz a inflamação
Efeitos na Função Endotelial
 Efeitos na Função Endotelial
 A hipercolesterolemia causa disfunção endotelial.
 Os radicais superóxido podem reagir com o NO, formando o
peróxido de nitrito (ONOO-), o que diminui a biodisponibilidade do
NO e também transforma o LDL em sua forma oxidada, que é pró-
aterogênica.
Oxido nítrico(NO)
Efeito das estatinas
• Proliferação de células do
músculo liso vascular (SMC), • Regulam positivamente o NO
sintetase endotelial (eNOS)
• Interações leucócitos / endotélio
e diminuição da agregação • biodisponibilidade do NO
plaquetária
Biossíntese e liberação de NO

Quím. Nova vol.22 n.4 São Paulo July/Aug. 1999

 Mecanismo de ação

Estatinas
Estatinas
Estatinas

ROCK(Rho Kinase) e Células progenitoras

expressão da caveolina-1 Ativação da via AKT. endoteliais*

NO sintase
endotelial(eNOS) NO sintase
NO sintase endotelial(eNOS)
endotelial(eNOS)
Efeitos no miocárdio
 Efeito da estatinas

Estatinas em RhoA e
Estatinas em Rac1 Rock

os níveis de Rac1,
biodisponibilidade do NO
independentemente do
hipolipemiante e da NADPH
inibida pela atorvastatina no
do fluxo sanguíneo do
miocárdio atrial
miocárdio durante a hipóxia

As estatinas também reduzem a disfunção mitocondrial e a morte

de cardiomiócitos
 Efeitos antiarrítmicos

 As estatinas podem auxiliar na redução na mortalidade em pacientes com

doença arterial coronariana.

 A atividade pleiotrópica provavelmente ocorre pela inibição da

sobrecarga de cálcio intracelular.
Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos
 Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos

AÇÃO ANTINOCICEPTIVA Atividade direta antiinflamatória

Durante um evento inflamatório ocorre a inibição da secreção de citocinas pró-inflamatórias

Através da inibição de citocinas pró-inflamatórias e da liberação de prostaglandina

A inibição da prostaglandina sugere uma ação antinociceptiva Estimulação da modulação de óxido nítrico.
direta da sinvastatina sobre os nociceptores em sítios periféricos NO exógeno tem efeito periférico
semelhantes aos do diclofenaco, metamizol ou morfina. antinociceptivo na dor

MIRANDA, Hugo F. et al. Antinociception and anti‐inflammation induced by simvastatin in algesiometric

assays in mice. Basic & clinical pharmacology & toxicology, v. 109, n. 6, p. 438-442, 2011.
Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos
 Os processos inflamatórios encontram-se envolvidos na cascata de
reações da aterosclerose, uma das principais causas de eventos
coronarianos.

 “A aterosclerose é resultado da associação de uma deposição de lipídios

na parede arterial e um processo inflamatório de baixo grau. Essa
inflamação pode ser detectada através da dosagem de marcadores
séricos, que indicam o grau de aterosclerose.”

Rosendo, A. B., Dal-Pizzol, F., Fiegenbaum, M., & Almeida, S. D. (2007). Pharmacogenetics and anti-inflammatory effect of
HMG-CoA reductase inhibitors. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 51(4), 520-525.
 Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos
OS INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE E OS MARCADORES INFLAMATÓRIOS

 Na aterosclerose, os inibidores da HMG-CoA redutase ou estatinas são os

principais fármacos utilizados com esta finalidade.

 As estatinas reduzem a inflamação associada à aterosclerose e essa

redução é verificada e pode ser observada clinicamente pela diminuição
dos valores de proteína C reativa (marcador de atividade inflamatória).

Rosendo, A. B., Dal-Pizzol, F., Fiegenbaum, M., & Almeida, S. D. (2007). Pharmacogenetics and anti-inflammatory effect of
HMG-CoA reductase inhibitors. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 51(4), 520-525.
Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos

Google imagens
Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos
OS INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE E OS MARCADORES INFLAMATÓRIOS:

ESTATINAS A inibição das

proteínas
inibidores competitivos da HMG-CoA redutase isopreniladas pode
ser a responsável por
parte do efeito
antiinflamatório
causam a diminuição do mevalonato destes fármacos
(metabólito da síntese do colesterol)

Conseqüentemente a diminuição de outros compostos isoprenóides

farnesilpirofosfato geranilgeranilpirofosfato
 A

F
C

D E

Chalmers, JD, Short, PM, Mandal, P., Akram, AR, & Hill, AT (2010). Estatinas em pneumonia adquirida na comunidade: evidências de estudos experimentais e clínicos. Respiratory medicine , 104 .
Efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos

MARSHALL, Andrew. Uma droga não serve para todos. Nature Biotechnology , v. 16, p. 1-1, 1998.
Efeitos antidiabéticos
 Efeitos antidiabéticos
 A terapêutica com estatinas parece ter se tornado eficaz no tratamento
de pacientes tanto do tipo 1 como 2.

 A correlação entre dislipidemia e diabetes é um dos fatores mais

importantes nos tratamentos cardiovasculares.
 As estatinas, são hoje recomendadas para estes pacientes com o intuito
de reduzir os níveis de LDL para portadores de doenças
cardiovasculares. Normalmente as terapias exigem uma mudança
comportamental no estilo de vida também.
 Efeitos antidiabéticos

 Alguns modelos de estudo em camundongos

diabéticos demonstraram que a terapia com
estatina é capaz de previnir a autoamputação
em pacientes com angiopatia diabética.

 Múltiplos ensaios demonstraram que as

estatinas reduzem a mortalidade de pacientes

(FUJII et al., 2008).

 Efeitos antidiabéticos

CHO, Yongin et al. Risco de diabetes em pacientes tratados com inibidores da HMG-CoA redutase. Metabolism , v. 64, n. 4, pág. 482-488, 2015.
Efeitos antidiabéticos

CHO, Yongin et al. Risco de diabetes em pacientes tratados

com inibidores da HMG-CoA redutase. Metabolism , v. 64,
n. 4, pág. 482-488, 2015.
Efeitos antidiabéticos

CHO, Yongin et al. Risco de diabetes em pacientes tratados

com inibidores da HMG-CoA redutase. Metabolism , v. 64,
n. 4, pág. 482-488, 2015.
Efeitos antineoplásicos
 Efeitos antineoplásicos

 Desempenha um papel potencial na prevenção e no tratamento do

câncer
 Existem vários estudos pré-clínicos que demonstram que as estatinas
podem desempenhar papéis quimioprotetores potentes contra vários
carcinógenos
 Além dos papéis quimioprotetores, as estatinas demonstraram impor
efeitos citotóxicos/citostáticos significativos nas células cancerosas
 Estudos pré-clínicos
Tipos de cancêr
Carcinoma hepatocelular (HepG2 e Hep3B)
Células de osteossarcoma
Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
Estudo
Sinvastatina (5–40 μg/ml) mostrou induzir a
parada do ciclo celular G0/G1 de uma maneira
dependente da dose via suprarregulação de p21
e p27 por meio da ativação da proteína quinase
ativada por AMP (AMPK)
Sinvastatina suprimiu a migração e invasão
celular por regulação negativa das expressões
de MMP-2 e -9. Além disso, induziu a parada do
ciclo celular G0/G1 através da regulação
negativa da ciclina D1, CDK2, CDK4, bem como
da regulação positiva de p21 e p27.A
sinvastatina por meio da inativação da via de
sinalização PI-3K/AKT induziu a apoptose
Lovastatina demonstrou reduzir a viabilidade
celular de uma maneira dependente de
mevalonato . Além disso, causou uma
redistribuição das células da fase G1-S e da fase
G2-M do ciclo celular para apoptose
Combinação de estatinas com agentes
quimioterápicos

Ahmadi,Yasmin et al. Biomedicina e farmacoterapia, 2018.

Zhang, Qijia et al. International Journal of Biological Sciences, 2020
Estatinas na COVID-19
Estatinas na COVID-19
Prós do uso de estatina na COVID-19

Área de interesse Ação das estatinas
Imunomodulação Estabilização dos níveis de MyD88 durante a hipóxia e
estresse, mitigando a ação do NF-kB
Inflamação 1- Redução dos níveis de colesterol LDL, reduzindo assim
a inflamação mediada pelo colesterol LDL direto
2- Inibição da prenilação de proteínas G, levando à
regulação negativa de NF-kB, supressão de citocinas
pró-inflamatórias (TNF α, IL-6) e quimiocinas (IL-8)
Efeito clínico em pessoas com infecção por
SARS-CoV2
Potencial para reduzir a gravidade da infecção por
SARS-CoV2
Papel potencial na redução de lesão pulmonar induzida
por SARS-CoV2 e proteção contra tempestade de
citocinas

Estresse oxidativo Redução da lesão oxidativa / manutenção do equilíbrio Papel potencial na redução da lesão pulmonar induzida
redox do endotélio por: por SARS-CoV2
1)Regulação positiva da sintase do óxido nítrico

2)Supressão de enzimas pró-oxidantes (NADPH

oxidase)
Prós do uso de estatina na COVID-19

Área de interesse Ação das estatinas Efeito clínico em pessoas com infecção por
SARS-CoV2
Efeito antiplaquetário (mecanismos dependentes e
independentes de lipídios)
Trombose Efeito antitrombótico fraco
Potencial para reduzir / prevenir a formação de
1- Impede a conversão do fator X em Xa pela trombo venoso e arterial
regulação negativa do fator de tecido

2- Regulação positiva da trombomodulina para ligar a

trombina
Perturbação das jangadas lipídicas pela depleção do
colesterol da membrana plasmática, o que pode
Balsas de membrana (lipídios) alterar a montagem dos receptores da enzima de
conversão 2 da angiotensina (atuam como co-
receptores para a entrada do SARS-CoV2 na célula)
Enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) Regulação positiva da expressão de ACE2
Protease principal SARS-CoV2 Inibidores eficientes da protease principal de SARS-
CoV2 (método de docking molecular computacional)
Possibilidade teórica de redução da entrada viral,
levando a títulos virais baixos e infectividade
Potencial para reduzir a lesão pulmonar induzida por
SARS-CoV2 mediada por excesso de Angiotensina-II
Potencial para inibir diretamente o vírus, reduzindo a
carga viral
Contras do uso de estatina na COVID-19
Área de interesse
Níveis de colesterol total e LDL
Imunomodulação
Enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)
Miosite e disfunção hepática
Interações medicamentosas
Ação das estatinas
Redução do colesterol total e LDL sérico
Inibição da expressão de MyD88
Regulação positiva da expressão de ACE2
1- Elevação leve das enzimas hepáticas em 10% e
elevação> 3 vezes o limite superior do normal em 1% –
3%
2- Mialgia em 2% -7%
A inibição do grupo de enzimas do citocromo P-450 por
inibidores de protease usados ​em COVID-19 pode
aumentar significativamente os níveis de estatina
Efeito clínico em pessoas com infecção por
SARS-CoV2
Especularam que isso pode aumentar a morbidade /
mortalidade da infecção por SARS-CoV2, já que o
colesterol LDL elevado é protetor, uma vez que as
partículas de LDL aderem e inativam os microrganismos
e suas toxinas
Especulado para reduzir a resposta de imunidade inata,
piorando assim a infecção por SARS-CoV2
Potencial para aumentar a entrada de SARS-CoV2 nas
células
Efeito prejudicial em pessoas com COVID-19 com
sintomas de músculo esquelético ou disfunção hepática
Aumento do risco de toxicidade: miopatia e
rabdomiólise
 CONCLUSÃO
 É evidente a influência das estatinas sobre efeitos que não são de sua
clínica atual. Assim, muitos desses fármacos podem ser utilizados como
novas formas terapêuticas, tornando-se num futuro próximo fontes
potenciais para a redução da morbidade e mortalidade de doenças.

 A quantidade de estudos realizados com a classe das estatinas, desde

sua descoberta, confirma a relevância dos efeitos pleiotrópicos e
mantém aberta a discussão de seu uso para outras complicações clínicas
 REFERÊNCIAS
 Revista Portuguesa de Cardiologia (English Edition), Volume 35, Issue 1,
January 2016, Pages 41-57
 ZEISER, Robert. Immune modulatory effects of statins. Immunology, v. 154,
n. 1, p. 69-75, 2018.
 OESTERLE, Adam; LIAO, James K. The pleiotropic effects of statins–from
coronary artery disease and stroke to atrial fibrillation and ventricular
tachyarrhythmia. Current vascular pharmacology, v. 17, n. 3, p. 222-232,
2019.
 PINAL-FERNANDEZ, Iago; CASAL-DOMINGUEZ, Maria; MAMMEN, Andrew
L. Statins: pros and cons. Medicina Clínica (English Edition), v. 150, n. 10,
p. 398-402, 2018.
 REFERÊNCIAS
 Bahrami, A., Parsamanesh, N., Atkin, S. L., Banach, M., & Sahebkar, A.
(2018). Effect of statins on toll-like receptors: a new insight to
pleiotropic effects. Pharmacological research, 135, 230–238.
 Mohammad, S., Nguyen, H., Nguyen, M., Abdel-Rasoul, M., Nguyen, V.,
Nguyen, C. D., Nguyen, K. T., Li, L., & Kitzmiller, J. P. (2019). Pleiotropic
Effects of Statins: Untapped Potential for Statin
Pharmacotherapy. Current vascular pharmacology, 17(3), 239–261.
 De La Cruz, J. A., Mihos, C. G., Horvath, S. A., & Santana, O. (2019).
The Pleiotropic Effects of Statins in Endocrine Disorders. Endocrine,
metabolic & immune disorders drug targets, 19(6), 787–793.
 REFERÊNCIAS
 Ramanan, V. K., Przybelski, S. A., Graff-Radford, J., Castillo, A. M.,
Lowe, V. J., Mielke, M. M., Roberts, R. O., Reid, R. I., Knopman, D. S.,
Jack, C. R., Petersen, R. C., & Vemuri, P. (2018). Statins and Brain
Health: Alzheimer's Disease and Cerebrovascular Disease Biomarkers
in Older Adults. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 65(4), 1345–
1352.
 MIRANDA, Hugo F. et al. Antinociception and anti‐inflammation
induced by simvastatin in algesiometric assays in mice. Basic & clinical
pharmacology & toxicology, v. 109, n. 6, p. 438-442, 2011.