CASOS
Capítulo        Capítulos 7 e 27 |CLÍNICOS
Capítulos 7 e 27 |
 Estudo de Caso de Inflamação
Uma mulher de 58 anos de idade consultou o seu médico para rever a sua medicação para a artrite, que
já não é mais eficaz para os sintomas da doen­ça.
Quais são os sintomas da artrite reumatoide?
A artrite reumatoide (AR) é uma condição inflamatória crô-
nica que envolve o edema das ar­ticulações, com dor e defor-
midade associada, o que afeta a atividade e a mobilidade do
paciente. A inflamação é centralizada par­ticular­mente nas
articulações, com proliferação do líquido sinovial e erosão
da cartilagem e do osso.
Quais são os principais tipos de células e mediadores
inflamatórios envolvidos na progressão da doen­ça?
A diferenciação de células T-helper 1 (Th1) provoca a ativa-
ção de macrófagos, que liberam fator de necrose tumoral-a
(TNF-a) e interleucina 1 (IL-1), levando à regulação positiva
de outros mediadores inflamatórios. A ativação dos osteo­
clastos desencadeia a erosão e a reabsorção óssea, exacer-
bando o dano ar­ticular.
Nos estágios iniciais da doen­ ça, os pacientes podem
receber medicamentos anti-inflamatórios não esteroi-
des (AINE) para reduzir/controlar os sintomas. Descreva
as ações terapêuticas desses fármacos. Como se
relacionam com as suas ações farmacológicas? Por
que esses agentes têm eficácia apenas limitada no
controle dos sintomas da AR?
Anti-inflamatório: redução da liberação de prostaglandina
mediada por ciclo-oxigenase II (COX-2), resultando em re-
dução da vasodilatação e do edema.
Antipirético: os AINE redefinem o “termostato” hipotalâ-
mico, que é desregulado pela liberação de prostaglandina
(PG) mediada por IL-1.
Analgésico: os AINE diminuem a liberação de PG, o que
sensibiliza os nociceptores para mediadores inflamatórios,
como a bradicinina.
A eficácia limitada dos AINE deve-se à falta de efeito di-
reto sobre a causa subjacente da doen­ça, que é amplamen-
te mediada por citocinas/quimiocinas, migração de leu-
cócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de
radicais tóxicos de oxigênio, em vez de PG.
A AR é uma doen­ça autoimune de etiologia incerta,
envolvendo o reconhecimento do autoantígeno e a
ativação crônica inadequada do sistema imunológico.
Descreva resumidamente o papel do sistema inato e
adaptativo no reconhecimento, resposta e progressão
da doen­ça.
As células e os mediadores do sistema imune inato são res-
ponsáveis pelo componente inflamatório da doen­ça. O mo-
vimento de neutrófilos e monócitos do sangue para os teci-
dos e a liberação de mediadores pró-inflamatórios, como a
IL-1 e o TNF, são os principais responsáveis pela condição.
 Estudo de Caso de Inflamação 1
A ativação de células T pela apresentação do autoantí-
geno e secreção de IL-2 leva a uma resposta mediada pelas
Th1 e células T citotóxicas (TC), que aumenta ainda mais
a atividade inflamatória dos macrófagos e causa dano te­ci­
dual, e a uma resposta Th2 que leva a ativação de células B
e produção de anticorpos autorreativos.
Após a falta de eficácia dos AINE em manter o controle
dos sintomas da doen­ça, a paciente iniciou a terapia
com metotrexato. Descreva a justificativa para o uso
desse agente na AR.
O metotrexato é um medicamento antirreumático modifica-
dor da doen­ça que resulta na melhora dos sintomas e na re-
dução da atividade da doen­ça, tal como avaliado por dimi-
nuição no número de ar­ticulações edemaciadas, níveis de
dor e incapacidade. O metotrexato é um antagonista do áci-
do fólico, com atividade citotóxica (dose mais alta) e imu-
nossupressora (dose menor). Foi originalmente desenvol-
vido como um agente anticancerígeno, mas descobriu-se
ser também eficaz na AR. Acredita-se que os efeitos imu-
nossupressores sejam mediados por aumento na adenosina
circulante.
Muitos pacientes não respondem ao metotrexato em
isolado e o controle efetivo da condição requer a
coadministração de um glicocorticoide ou agente
biofarmacêutico. Descreva a lógica para o uso de cada
um dos seguintes no tratamento da AR, com referên-
cia ao seu alvo molecular e mecanismo de ação no
enfraquecimento da resposta imune.
• Prednisolona
• Adalimumabe
• Abatacepte
• Rituximabe.
Prednisolona: um glicocorticoide que exerce efeitos anti-­
inflamatórios por meio da supressão da produção de IL-2
e proliferação clonal de células T. Também diminui a trans-
crição de vários mediadores inflamatórios (p. ex., TNF-a e
IL-1) por meio da inibição dos fatores de transcrição fator
nuclear de cadeia leve kappa de células B ativadas (NFkB) e
proteí­na ativadora-1 (AP-1).
Adalimumabe: um anticorpo monoclonal humanizado
que neutraliza o excesso de TNF-a para prevenir seus efei-
tos inflamatórios.
Abatacepte: uma proteí­na de fusão que regula negativa-
mente a ativação das células T, bloqueando as moléculas de
ativação coestimulatória.
Rituximabe: um anticorpo quimérico que ataca e causa lise,
reduzindo, assim, a ativação das células T e a produção de
anticorpos (incluindo fator reumatoide reduzido).
1

Capítulo        Capítulos 22, 24 e 25 | CLÍNICOS
Capítulos 22, 24 e 25 |
Estudo de Caso Cardiovascular
Um homem de 58 anos de idade foi levado para o hospital com suspeita de infarto agudo do miocárdio (IAM).
Qual é a causa do IAM?
A oclusão de uma artéria coronária por um trombo (coá­gulo
de sangue in vivo), que resulta em diminuição no suprimen-
to de oxigênio para o tecido cardía­co.
Que condição, muitas vezes assintomática, pode ter
levado ao IAM? Descreva resumidamente o processo
pelo qual este pode ter ocorrido e os principais media-
dores envolvidos.
Doença ateromatosa levando à ruptura de uma placa ate-
romatosa.
A doen­ça ateromatosa é preestabelecida por disfunção
endotelial, com diminuição da produção de óxido nítrico
(NO). A lesão endotelial leva à expressão de moléculas de
adesão e fixação de monócitos. O colesterol da lipoproteí­na
de baixa densidade (LDL) é transportado para a parede do
vaso e oxidado pelos radicais livres de monócitos. O oxyL-
DL é absorvido pelos receptores scavenger de macrófagos,
resultando em ativação celular e liberação de mediadores
pró-inflamatórios. O acúmu­lo subendotelial de “células es-
pumosas” de macrófagos e células T produz estrias de gor-
dura. A liberação de citocinas e fatores de crescimento por
células ativadas e plaquetas causa a deposição de compo-
nentes do tecido conjuntivo e a formação de uma capa fi-
brosa sobrepondo a placa. A subsequente ruptura da placa
pode levar à formação de um trombo (envolvendo agrega-
ção plaquetária e ativação da trombina do fibrinogênio em
fibrina), que viaja através das artérias até as arterío­las coro-
nárias menores, em que causa a oclusão.
Quais fatores de risco podem ter contribuí­do para essa
condição?
Os fatores de risco modificáveis são hipertensão, dislipide-
mia (razão LDL:lipoproteí­na de alta densidade [HDL] ele-
vada) e tabagismo.
Como pode o IAM ser clinicamente diagnosticado?
Por níveis circulantes elevados de troponina.
Se não tratado, quais alterações celulares ocorreriam
e que efeito isso teria na função cardía­ca?
A morte celular ocorreria por meio de uma combinação de
necrose e apoptose.
A necrose envolve diminuição da atividade do trifosfato
de adenosina (ATP) e da bomba de ío­ns e aumento do cál-
cio intracelular, causando ativação da protease e lesão na
membrana. Isso pode levar a arritmias e diminuição da efi-
cácia cardía­ca, o que pode resultar em insuficiên­cia cardía­
ca completa e morte.
A apoptose (ver Capítulo 6) é mediada via fator de ne-
crose tumoral-a (TNF-a), ativação de protease relacionada
com enzima conversora de interleucina-1 (ICE), inativação
da poli-[ADP-ribose]-polimerase (PARP) e fragmentação de
CASOS
Estudo de Caso Cardiovascular 2
DNA. A apoptose pode ser um mecanismo protetor para sa-
crificar alguns mió­citos na esperança de prevenir arritmias
induzidas por necrose.
Qual seria o objetivo terapêutico primário no trata-
mento deste paciente e como isso pode ser alcançado?
(Considere as abordagens físicas e farmacológicas e,
quando relevante, sugira agentes apropriados e seus
mecanismos farmacológicos.)
A reabertura da artéria ocluí­da é de fundamental importân-
cia para evitar danos isquêmicos irreversíveis.
Isso pode ser conseguido por angioplastia – um cateter
com balão inflável na ponta revestido com um antagonista
da glicoproteí­na IIb/IIIa para prevenir a reoclusão. Os anta-
gonistas da glicoproteí­na IIb/IIIa, como o abciximabe, um
híbrido de murino-humano do fragmento Fab, inibem to-
dos os estágios da agregação plaquetária e são administra-
dos por via intravenosa (IV) como adjuvantes à terapia com
ácido acetilsalicílico e heparina na angioplastia.
Se necessário, o vaso pode ser mantido aberto pela colo-
cação de um stent.
Alternativamente, agentes trombolíticos, antiplaquetá-
rios e antitrombóticos podem ser usados para dissolver o
trombo, abrir a artéria e prevenir a reoclusão.
Agentes trombolíticos, por exemplo, estreptoquinase e
alteplase/reteplase.
A estreptoquinase, extraí­da de culturas de estreptococos,
é uma proteí­na ativadora do plasminogênio que resulta na
dissolução do trombo, mas sua utilização é limitada pela
presença/formação de anticorpos.
Alteplase e reteplase são ativadores do plasminogênio te­
ci­dual recombinante (tPA) e mostram alguma seletividade
de “coá­gulo”. A reteplase tem meia-vida mais longa e pode
ser administrada como uma injeção em bolus em pacientes
com IAM para os quais a angioplastia não é uma opção dis-
ponível ou viá­vel.
Agentes antiplaquetários, por exemplo, ácido acetilsali-
cílico e clopidogrel.
O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária
por acetilação irreversível da ciclo-oxigenase I (COX-1), le-
vando a uma inibição da síntese de tromboxano (TX)A2.
No IAM agudo, é iniciada com uma dose única para obter
rápida inibição, seguida por pequenas doses regulares de
manutenção.
O clopidogrel é um antagonista da adenosina (P2Y12) que
inibe a agregação plaquetária mediada pelo difosfato de ade-
nosina (ADP), por meio inibição irreversível de seu receptor.
É administrado por via oral em doses altas de ataque, segui-
das de menor dose de manutenção. É um profármaco e é me-
tabolizado na forma ativa no fígado. Demonstrou ser leve-
mente mais eficaz que o ácido acetilsalicílico na prevenção do
dano is­quêmico após o IAM, mas é com fre­quência reservado
para pacientes intolerantes ao ácido acetilsalicílico. O trata-
mento combinado demonstrou reduzir a mortalidade.
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 Seção 6      Tópicos Especiais ESTUDOS DE CASOS      C   C
Capítulo     apítulos 22,
apítulos 22,24
24e e25 |
25 |Estudo
Estudode
deCaso
CasoCardiovascular
Cardiovascular 3

Agentes antitrombóticos, por exemplo, heparina. A he-
parina é um anticoa­gulante geralmente administrado de
forma aguda como uma injeção IV em bolus, seguida por
uma infusão constante para diminuir a probabilidade de
formação de trombos adicionais e reoclusão. Funciona li-
gando-se à antitrombina III e aumentando a afinidade des-
ta pela trombina, inibindo, assim, sua atividade coa­gulante.
Quais outros agentes podem ser prescritos para man-
ter a função cardía­ca quando o paciente está estável?
Antagonistas b-adrenorreceptores, por exemplo, metopro-
lol, para reduzir o trabalho cardía­co e, portanto, os requisi-
tos metabólicos do coração.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina e os
antagonistas dos receptores da angiotensina II também po-
dem ser benéficos na redução do trabalho cardía­co e na me-
lhora da sobrevida.
A prevenção de um IAM é obviamente de maior bene-
fício. Quais agentes profiláticos podem ser prescritos
para pacientes com risco identificado de IAM devido
à doen­ça aterosclerótica sintomática?
Estatinas para reduzir as LDL plasmáticas por meio da ini-
bição da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA).

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 CASOS
Capítulo     CLÍNICOS
   Capítulo  29 | Sistema Respiratório 4

Capítulo  29 |
Sistema Respiratório

Um homem de 50 anos de idade visita o seu médico e relata episódios de falta de ar, sibilos e tosse leve. Isso
já tinha acontecido uma vez anteriormente, há alguns meses, mas as queixas resolveram-se es­pon­ta­nea­men­te
e ele não procurou orientação. No entanto, os sintomas pioraram nas últimas semanas e parecem agravar-se
devido ao tempo frio. Conversando com o paciente, ele admite ser fumante ocasional, mas diz também rea­li­
zar exercício regularmente. Não apresenta história prévia de problemas respiratórios, embora outros mem-
bros da família sofram de febre do feno.

Quais são os dois principais diagnósticos possíveis para
a condição do paciente e como eles podem ser distin-
guidos?
Asma e doen­ça pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
As duas condições têm vários sintomas sobrepostos e os
pacientes podem apresentar elementos de ambos.
Os principais critérios utilizados para o diagnóstico
são geralmente espirometria (volume expiratório forçado
[VEF]) e resposta ao tratamento com broncodilatador, que
geralmente é melhor em pacientes com asma. O diagnósti-
co completo pode só ser possível após um perío­do de trata-
mento para avaliar a reversibilidade da broncoconstrição e
a natureza intermitente versus progressiva da condição.
Quais testes iniciais e regime de tratamento seriam
prescritos para o paciente? Qual é o mecanismo de
ação desse agente?
Espirometria para avaliar a capacidade respiratória na for-
ma de VEF e a taxa do pico de fluxo expiratório (PFE).
Broncodilatador de ação curta, por exemplo, salbutamol,
administrado por inalação, conforme necessário.
Os b2-agonistas causam broncodilatação pela ligação dos
adrenorreceptores b2 ao músculo liso bronquial.
danificam ainda mais o epitélio, levando à exposição de re-
ceptores irritantes e fibras C sensitivas. A liberação adicio-
nal de fatores de crescimento pode resultar em hipertrofia e
hiperplasia do ­músculo liso.
À luz da história familiar de alergia do paciente, mais
testes são rea­li­zados para avaliar os níveis de media-
dores inflamatórios. Quais diferenças podem ser
observadas em pacientes com condições alérgicas/
atópicas versus não alérgicas/não atópicas?
A asma alérgica desencadeia a produção de IgE específi-
ca para alergênios, causando degranulação de mastócitos e
liberação de histamina e leucotrieno B4, o que exacerba a
broncoconstrição.
Que outras terapias podem ser prescritas para o
paciente para controlar melhor a condição?
Corticosteroide inalatório regular, por exemplo, beclometa-
sona.
Agonista b de longa ação regular, por exemplo, salmete-
rol administrado regularmente 2 vezes/dia.
Se alérgico, anti-IgE omalizumabe, administrado por via
intravenosa (IV).

O paciente retorna ao médico 2 semanas depois e
relata que, embora a medicação tenha proporcionado
algum alívio, ele ainda apresenta episódios de sibilos
e necessidade de utilizar o inalador várias vezes
durante o dia e especialmente à noite.
Relacionando a sua resposta com a fisiopatologia da
condição, por que os sintomas do paciente podem
piorar à noite?
Isso reflete os dois estágios de uma resposta asmática – a
fase imediata/precoce devido ao espasmo do m ­ úsculo liso
brônquico causado pela liberação de mediadores inflama-
tórios agudos. A exacerbação noturna pode dever-se à res-
posta de fase tardia causada pelo influxo de eosinófilos li-
berando leucotrienos, interleucinas e proteí­nas tóxicas, que
Quais são os riscos para o paciente se a patologia
não for controlada adequadamente? Como isso seria
tratado?
Asma aguda grave: estado asmático.
Reação aguda grave que requer hospitalização: o trata-
mento inclui oxigenoterapia, inalação de salbutamol nebu-
lizado e hidrocortisona IV mais prednisona oral, com outros
agentes broncodilatadores, conforme necessário. Monitora-
mento regular do efluxo respiratório.
Que conselho adicional pode ser oferecido ao paciente?
Parar de fumar.
Receber uma vacina ­anual contra a gripe para reduzir a
probabilidade de infecção, que pode exacerbar a asma.

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Capítulos 31 e 32 |
Diabetes Melito Tipo 2
Uma senhora idosa visita o seu médico para revisão de sua patologia médica atual e monitoramento da
eficácia da medicação. Ela relatou pela primeira vez sintomas de poliú­ria e polidipsia.
Ao observar a paciente, verificou-se excesso de peso,
e após conversa que revelou sedentarismo com consumo
moderado de ál­cool, o médico realizou várias avalia-
ções e um exame de sangue.
Os resultados dos exames revelaram:
• Altura: 1,58 m
• Peso: 80 kg
• Pressão arterial: 160/90 mmHg
• Nível de glicose no sangue em jejum: 14,5 mmol/l
• Colesterol: 5,8 mmol/l.
Comente os resultados e sugira a explicação mais
provável para os sintomas da paciente.
O índice de massa corporal (IMC) é > 30, portanto, a pacien-
te é obesa, hipertensa, hipercolesterolêmica e hiperglicêmi-
ca – tais sintomas, juntamente com a poliú­ria e a polidipsia,
indicam a presença de síndrome metabólica e diabetes me-
lito tipo 2.
Qual é a compreensão atual da causa genética e
fisiopatológica subjacente a essa condição?
Resistência à insulina e secreção de insulina deficiente.
Fatores genéticos potenciais que contribuem para a pre-
disposição à obesidade.
Desequilíbrio de hormônios segregados que regulam a
ingestão de alimentos e saciedade, por exemplo, leptina e
grelina.
Descreva o mecanismo farmacológico pelo qual um
aumento na glicose no sangue estimula a secreção de
insulina.
A glicose entra nas células B pelo transportador Glut2 e é
metabolizada pela glicoquinase. Isso resulta em aumento no
trifosfato de adenosina (ATP) que bloqueia os canais KATP,
causando despolarização. Isso abre os canais de cálcio de-
pendentes de voltagem, levando ao influxo de Ca2+, desen-
cadeando a secreção de insulina.
Descreva a via de sinalização e os mecanismos regu-
ladores a jusante do receptor de insulina.
A ligação da insulina ao seu receptor resulta na ativação da
subuni­dade b da tirosinoquinase e no recrutamento e fosfo-
rilação das proteí­nas de sinalização do substrato do receptor
de insulina. Isso conduz ao recrutamento de fosfatidilinositol
3-quinase por intermédio de seus domínios SH2, provocando
o deslocamento dos transportadores de Glut4 do aparelho de
Golgi para a membrana plasmática. Os efeitos a longo prazo
da insulina envolvem a via de sinalização da Ras-MAP quina-
se e a ativação da transcrição gênica, levando à expressão de
genes envolvidos no crescimento e metabolismo celular.
A ativação da proteí­na fosfatase 1 regula negativamen-
te a via por desfosforilação do receptor e das proteí­nas do
substrato receptor de insulina (IRS).
Capítulo     CASOS CLÍNICOS
   Capítulos 31 e 32 | Diabetes Melito Tipo 2 5
De que maneira a patologia pode ser modelada em
um animal de laboratório para permitir a investigação
de novos tratamentos?
Camundongos knockout IRS-2 desenvolvem diabetes evi-
dente, implicando este gene como um candidato para dia-
betes melito tipo 2 humano, e, como tal, este seria um bom
modelo para investigação de novos agentes terapêuticos
potenciais.
Quais são os riscos agudos e a longo prazo para a
paciente se a patologia não for tratada?
Agudos: síndrome hiperglicêmica hiperosmolar não cetóti-
ca; cetoacidose.
Longo prazo: perda de massa m ­ uscular; efeitos vascula­
res: doen­ça macrovascular e microangiopatia; neuropatia
diabética; hipertensão; insuficiên­cia renal.
Quais intervenções iniciais não farmacológicas seriam
aconselhadas para reduzir esses riscos?
Dieta reduzida: perda de peso
Diminuição do consumo de ál­cool
Aumento do exercício
Suplementação com orlistate para diminuir o metabolis-
mo e a absorção de gordura.
Apesar do sucesso inicial, a observação seguinte
revelou pouca mudança nos resultados analíticos da
paciente.
Quais intervenções farmacológicas podem ser pres-
critas para ajudar no controle da patologia e qual é
o motivo para o uso desses agentes?
A paciente pode iniciar o tratamento com agentes hipo-
glicemiantes orais, tais como biguanidas ou sulfonilureias.
As biguanidas resultam em redução da gliconeogênese he-
pática, aumento da captação de glicose e de sua utilização.
As sulfonilureias estimulam a secreção de insulina nas cé-
lulas b.
Qual desses agentes pode ser considerado o fármaco
de escolha para esta paciente? Justifique sua resposta
Metformina.
O tratamento com sulfonilureias acarreta maior risco de
hipoglicemia e pode levar a aumento de peso e a maior risco
de efeitos adversos cardiovasculares.
Em quais pacientes este agente estaria contraindi-
cado?
Pacientes com insuficiên­ cia renal ou hepática, hipoxia,
doen­ça pulmonar grave ou choque, em virtude do aumento
do risco de acidose láctica.
5

Capítulo  41 |
Doenças Neurodegenerativas
Um homem de 72 anos de idade visita o seu médico acompanhado pela esposa, que se preocupa com
sua memória e mobilidade. Ela relata que ele tem apresentado muitos esquecimentos e parece estar
desconfortável com relação a tarefas de rotina. Também parece ter menos mobilidade, com dificulda-
de para se levantar da cama ou cadeira, apresenta marcha arrastada ao andar e tendência para cair.
Que condição pode estar causando o declínio cognitivo?
Quais alterações neurológicas e microscópicas podem
ser responsáveis por isso?
Doença de Alzheimer.
Perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no cór-
tex frontal.
Presença de placas Ab amiloides e de emaranhados neu-
rofibrilares Tau.
A natureza familiar do desenvolvimento desta doen­ça
levou à identificação de certos fatores de risco genéti-
cos predisponentes. Descreva brevemente a conse­
quência de genes alterados na patogênese da condição.
Mutações genéticas na proteí­na precursora amiloide (APP)
resultam na superprodução do segmento Ab42 pela cliva-
gem da g-secretase da APP. Este fragmento mostra tendên-
cia maior para formar placas amiloides.
Mutações em outras proteí­nas envolvidas na via, como
as pressenilinas, podem aumentar a atividade da g-secreta-
se, resultando em mais Ab42.
Ab também aumenta a fosforilação da Tau por meio da
ativação da glicogênio sintase quinase 3b (GSK-3b) e da qui-
nase 5 dependente de ciclina (CDK5).
Qual condição pode estar afetando a mobilidade do
paciente? Quais alterações neurológicas e moleculares
podem ser responsáveis por isso?
Doença de Parkinson.
Perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra
e degeneração no núcleo estriado.
Várias doen­ças neurodegenerativas estão associadas à
agregação de a-sinucleí­na (corpos de Lewy). As alterações
genéticas, incluindo a duplicação de genes, resultam em
mudança conformacional nas folhas b e na formação de pla-
cas amiloides.
Os mecanismos exatos que ligam a perda neurológica
e as alterações moleculares são desconhecidos, mas
parecem envolver excitotoxicidade, disfunção mitocon-
drial, estresse oxidativo, inflamação e apoptose. Descreva
brevemente esses processos.
A excitotoxicidade é causada pelo excesso de sinalização do
glutamato secundário à sobrecarga de cálcio. O glutamato,
mesmo em doses baixas, é neurotóxico se não for controlado
adequadamente. A liberação de glutamato regula o cálcio e é
regulada por este, em um mecanismo de feedback complexo.
Os níveis de cálcio são normalmente mantidos sob
controle pelas mitocôndrias, retículo endoplasmático e
bombas de efluxo de cálcio. No entanto, o excesso de
cálcio pode levar à disfunção mitocondrial e a um feed­
back positivo sobre a liberação de glutamato, elevando
ainda mais o cálcio e potencializando a neurotoxicidade.
CASOS41 |CLÍNICOS
Capítulo        Capítulo  Doenças Neurodegenerativas 6
A disfunção mitocondrial é vista como um fator impor-
tante em muitas doen­ças neurodegenerativas e pode ser de-
vido a mutações hereditárias ou acumu­ladas em enzimas na
cadeia respiratória mitocondrial. Danos às mitocôndrias po-
dem desencadear a apoptose.
O estresse oxidativo é a produção excessiva de espécies
reativas de oxigênio que danificam as células, o que pode
dever-se à disfunção mitocondrial. Pode levar à inflamação.
A inflamação é frequentemente observada em condições
neurodegenerativas e está associada à morte celular necrótica
causada por sobrecarga de cálcio e liberação de conteú­do celu-
lar no ambiente local. A redução do componente inflamatório
da doen­ça é um objetivo secundário no tratamento atual.
A apoptose é um mecanismo controlado de morte ce-
lular que, diferentemente da necrose, não leva à liberação
de mediadores prejudiciais que resultam em inflamação.
A apoptose pode ser desen­ca­dea­da por vias receptoras ou
mitocondriais e resulta na ativação de caspases, causando
fragmentação do DNA e clivagem proteolítica. A prevenção
da apoptose neural é um alvo para futuras terapias.
Quais seriam os agentes de primeira linha de escolha
para cada uma das condições? Justifique a sua esco-
lha e as limitações da terapia.
Doença de Alzheimer: declínio cognitivo. É tratado com
anticolinesterases, como donepezila e rivastigmina, visando
prolongar a duração de ação da acetilcolina. No entanto, elas
têm eficácia limitada na melhora da função cognitiva e não
interrompem a progressão da doen­ça. Podem ser adminis-
tradas em combinação com um inibidor da N-metil-D-aspar-
tato (NMDA), a memantina, para reduzir a excitotoxicidade.
Doença de Parkinson: implicação do movimento. É tratada
com levodopa, frequentemente administrada em combinação
com carbidopa e entacapona, a fim de aumentar os níveis de
dopamina no sistema nervoso central (SNC). No entanto, a
eficácia da terapia diminui à medida que a doen­ça progride,
possivelmente em decorrência da perda de neurônios dopa-
minérgicos para converter a levodopa em dopamina.
Qual é a complicação de combinar os tratamentos
neste paciente?
Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem efeito
inibitório sobre os neurônios dopaminérgicos; portanto, as
anticolinesterases utilizadas para promover a função cogni-
tiva antagonizam a eficácia da levodopa.
Que ­ área de pesquisa em desenvolvimento pode
oferecer novo potencial terapêutico para o tratamento
de doen­ças neurodegenerativas no futuro?
Terapias ba­sea­das em células estaminais – aproveitando a
capacidade inerente dos progenitores neuronais para for-
mar novos neurônios.
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Um menino de 14 anos de idade dá entrada no hospital após um episódio na escola durante o qual foi
observada uma crise convulsiva. Durante a convulsão, que durou cerca de 7 minutos, o menino perdeu a
consciên­cia e observou-se um violento movimento sincronizado.
Já no hospital, o menino apresentou outro episódio.
O registro do eletroencefalograma (EEG) rea­ li­
zado
durante a crise revelou atividade con­tí­nua generalizada
de alta fre­quência, seguida por um perío­do de descarga
intermitente.
Qual é a classificação mais provável deste tipo de
epilepsia?
Convulsão tônico-clônica (grande mal).
Qual é a hipótese atual proposta para a anormalidade
neuronal que leva a um episódio epiléptico?
Os mecanismos reais são mal compreendidos, mas resultam
da facilitação da transmissão excitatória ou da redução da
transmissão inibitória. Uma rápida despolarização (desvio
despolarizante paroxístico) ocorre nos neurônios iniciais,
resultando em uma explosão de potenciais de ação, pro-
vavelmente devido à liberação exagerada e prolongada de
neurotransmissores.
O tratamento efetivo para a doen­ça é drasticamente
limitado pela falta de compreensão da etiologia e
pelas alterações patológicas que ocorrem. Para melho-
rar a nossa compreensão da doen­ça, muitos modelos
animais foram estabelecidos, permitindo o monitora-
mento e a detecção de alterações neurológicas, bem
como o desenvolvimento e a triagem de novos com-
postos terapêuticos.
Descreva dois mecanismos diferentes para induzir
convulsões espontâneas em um modelo animal.
Induzido por fármacos
A administração de cristais de penicilina causa convulsões
focais por interferir na transmissão inibitória.
O pentilenotetrazol, um medicamento convulsivante,
fornece um modelo eficaz para a investigação de crises de
ausência.
Uma única injeção de ácido caí­nico no núcleo amigdaloi-
de de um rato precipita convulsões espontâneas.
Induzido eletricamente
Tais modelos são usados para ausência e ataques focais.
O modelo de kindling, utilizando estimulação de baixa inten-
sidade, irá eventualmente levar a convulsões espontâneas.
Uma variedade de agentes terapêuticos foi desenvol-
vida para neutralizar os sintomas da epilepsia, em
vez de abordar a causa subjacente. Embora muitos
sejam eficazes em uma grande porcentagem de
pacientes, a necessidade de tomar os medicamentos
CASOS CLÍNICOS
Capítulo        Capítulo  46 | Epilepsia 7
Capítulo  46 |
Epilepsia
con­ ti­
nuamente significa que o manejo dos efeitos
adversos é importante para a qualidade de vida e a
adesão do paciente.
Três agentes comumente utilizados são: carbamazepina,
valproato e lamotrigina.
Compare o mecanismo de ação dos três agentes e
racionalize seu uso no tratamento da epilepsia.
A carbamazepina afeta a excitabilidade da membrana, blo-
queando os canais de sódio dependentes de voltagem, res-
ponsáveis pela geração do potencial de ação. Demonstra de-
pendência de uso e, portanto, preferencialmente bloqueia
a excitação de células que estão disparando repetidamente.
Mostra seletividade para os canais de sódio no estado ina-
tivo, impedindo o seu retorno ao estado de repouso e re-
duzindo aqueles disponíveis para gerar potenciais de ação.
O valproato funciona por vários mecanismos e, embora
os parâmetros in­di­vi­duais possam ser menos afetados do
que por outros agentes, pode ser a combinação desses fato-
res que contribui para sua eficácia geral. Aumenta o conteú­
do de ácido gama-aminobutírico (GABA) e é um inibidor
fraco das enzimas que metabolizam o GABA. Pode aumen-
tar a atividade pós-sináptica do GABA e inibe os canais de
sódio e cálcio do tipo T.
A lamotrigina tem efeitos farmacológicos semelhantes
aos da carbamazepina, afetando a excitabilidade da mem-
brana, bloqueando os canais de sódio dependentes de vol-
tagem, responsáveis pela geração do potencial de ação. No
entanto, também inibe a liberação de glutamato e pode ter
efeitos adicionais nos canais de cálcio. Apresenta perfil tera-
pêutico mais amplo do que muitos dos compostos anterio-
res, com eficácia significativa contra as crises de ausência.
Qual desses agentes é provavelmente o primeiro
fármaco de escolha para o tratamento do paciente?
O valproato pode ser o primeiro fármaco de escolha devi-
do a baixa toxicidade e ausência de efeitos como sedação e
tonturas.
Por que não seria apropriado tratar o paciente com
uma combinação de valproato e fenitoí­na?
Embora ambos os agentes sejam benéficos no tratamento de
convulsões tônico-clônicas, tanto um como o outro compe-
tem pela ligação às proteí­nas plasmáticas. O deslocamento
da fenitoí­na pelo valproato pode levar ao aumento da con-
centração livre, mas também aumenta potencialmente a de-
puração hepática; portanto, a dose e o efeito terapêutico ge-
ral seriam difíceis de avaliar.
7

Capítulo  57 |
Fármacos Anticancerígenos
Uma mulher de 68 anos de idade visita o seu médico, preocupada com um nódulo que encontrou no seio.
A paciente é enviada para um exame para verificar a natureza da condição e diagnosticá-la.
Quais fatores diagnósticos distinguem um crescimento
maligno de um crescimento benigno?
Proliferação descontrolada: as células cancerígenas não
proliferam necessariamente mais depressa do que as células
normais, mas escaparam aos mecanismos reguladores que
normalmente controlam a divisão celular.
Morfologia desdiferenciada: perda de organelas intrace-
lulares e perda de função celular especializada.
Invasividade: capacidade de superar a inibição de contato,
espalhada no tecido circundante.
Metástase: capacidade de se espalhar pelo corpo e recolo-
nizar-se em locais secundários.
Defina as duas principais categorias de mudança
genética que predispõem à carcinogênese e o seu papel
na progressão da doen­ça. Dê um exemplo de cada,
relevante para o desenvolvimento do câncer de mama.
Os proto-oncogenes são genes que normalmente promo-
vem o crescimento e a sobrevivência das células, mas são
altamente regulados. Eles podem ser convertidos em on-
cogenes por uma mutação dominante de ganho de função,
levando a uma alteração maligna – um exemplo relevante
para o câncer de mama é a tirosinoquinase citoplasmática
c-src. O receptor do fator de crescimento epidérmico huma-
no 2 (HER2) também pode ser expresso em excesso nos cân-
ceres de mama, levando ao aumento do crescimento das cé-
lulas da mama.
Os genes supressores de tumor funcionam para suprimir
o crescimento do tumor e promover a reparação do DNA
ou a apoptose para proteger a célula. A perda de função ou
expressão de proteí­nas supressoras de tumor pode levar ao
acúmu­lo de mutações. Um exemplo relevante para o câncer
de mama é a herança da cópia defeituosa do gene BRCA1 ou
BRCA2 envolvido na reparação do DNA.
Defina o mecanismo pelo qual a metástase ocorre e
os tecidos em que crescimentos secundários são mais
prováveis de ocorrer.
A metástase ocorre pela separação das células do tumor
primário e o seu transporte pelos tecidos e pela corrente
sanguí­nea, facilitado pela expressão de metaloproteinases
de matriz (MMP) para digerir a matriz extracelular (MEC).
A metástase de tumores mamários é frequentemente encon-
trada no pulmão, nos ossos e no cérebro devido à expressão
de CXCR4 nesses tecidos, que se liga a receptores nas célu-
las da mama e facilita o acúmu­lo nesses locais.
Capítulo    CASOS CLÍNICOS
   Capítulo  57 | Fármacos Anticancerígenos 8
Os regimes de tratamento são adaptados de acordo
com o perfil do câncer para apresentar mutações e
responsividade das células tumorais a fatores de
crescimento específicos.
Os agentes comumente usados no tratamento do
câncer de mama incluem:
• Ciclofosfamida
• Docetaxel
• Tamoxifeno
• Anastrozol
• Trastuzumabe.
Para cada agente, determine as razões para o seu
uso e o seu mecanismo de ação na redução do cres-
cimento do tumor.
Ciclofosfamida: agente alquilante que induz a quebra da
cadeia de DNA.
Docetaxel: derivado de plantas que bloqueia a despolime-
rização de microtúbulos e inibe Bcl-2.
Tamoxifeno: agente modulador do receptor de estrógeno
que bloqueia a ativação estrogênica do receptor.
Anastrozol: inibidor da aromatase que bloqueia a produ-
ção de estrógeno.
Trastuzumabe: anticorpo monoclonal que bloqueia a ati-
vação do receptor HER2.
Quais os principais efeitos colaterais que a paciente
pode ter como resultado da quimioterapia?
Que terapias adicionais podem ser coadministradas
para reduzir alguns desses sintomas?
Toxicidade da medula óssea (mielossupressão)/
  aumento do risco de infecção
Perda de cabelo
Danos ao trato gastrintestinal
Náu­seas e vômito.
Para reduzir náu­seas e vômitos associados a quimiotera-
pia, pode-se coadministrar aos pacientes um antagonista da
5-hidroxitriptamina (5-HT)3, como a ondansetrona. A meto-
clopramida administrada por via intravenosa, muitas vezes
com dexametasona, também pode aliviar as náu­seas.
Para neutralizar a mielossupressão, muitas vezes, a me-
dula óssea é removida antes da quimioterapia, limpa de cé-
lulas cancerosas e subs­ti­tuí­da após o tratamento. O molgra-
mostim é frequentemente administrado para aumentar a
população de células estaminais antes da coleta da medula.