Resumão Da POHA - Sinalização Molecular

Sinalização Celular
Vol.1
Luis Davi R. de Sousa
2023
A Divina Comédia, Canto III
Dante Alighieri
Vol.1
Luis Davi R. de Sousa
SUMÁRIO
1. Ligante, receptor e efeito
2. Ligante ou primeiro mensageiro
3. Receptor e segundo mensageiro
4. Vias de sinalização efeito
1.NFkB
2.Apoptose (via extrínseca)
3. Músculo liso
4. Músculo esquelético
5.Músculo cardíaco
6.Insulina
7. ADH
8. SRAA
Ligante, receptor e efeito

Ligante, receptor e efeito Sinalização Celular
Biossíntese Ação Efeito
Biossíntese. Nessa etapa,a célula sinalizadora irá produzir o mediador que

irá levar a informação da comunicação celular. A molécula sinalizadora
(esse mediador) pode ter uma via exclusiva para sua síntese ou então ser
um intermediário das reações metabólicas da célula.
Ação. É a interação da molécula sinalizadora com o seu alvo.

Fisiologicamente, as proteínas que interagem com essas moléculas são os
receptores farmacológicos (podem ser transmembranares ou então solúveis no
citoplasma e núcleo. Esses receptores farmacológicos são proteínas
reguladoras que dependem da interação com seu ligante endógeno para
desencadear um efeito, por isso são alvos de fármacos, pois assim induzem
um efeito biológico. Ademais, outras moléculas e proteínas (enzimas,
transportadores de membrana) podem atuar como alvos, mas esses são os
principais e predominantes na indústria farmacêutica.
O efeito é a alteração a nível celular. Nesse momento, haverá uma

cascata de eventos que irão alterar a atividade das proteínas da célula.
Ligantes endógenos irão informar sobre o meio, se há abundância ou
escassez de nutrientes, se é momento de divisão, morte programada e
manutenção da atividade, secreção, agressão, mudança na expressão de
proteínas. Há toda uma gama de efeitos que podem ou não ser vistos e
obtidos na prática clínica pela mimetização ou bloqueio dos efeitos
entendidos molecularmente.
1.Biossíntese da molécula sinalizadora

2.Estoque e liberação
3. Transporte às células alvo
4. Reconhecimento do sinal por um receptor ( mudança
conformacional)
5. Transdução1 do sinal e amplificação2
6.Resposta (efeito)
7. Metabolismo da molécula sinalizadora3
1.Transdução significa transformar um sinal químico em outro, de forma que a

informação atravesse a membrana já que a molécula sinalizadora muita das vezes
não atravessa (hidrofílica).
2.A célula não recebe uma via ou um estímulo por vez. É um mistério como as vias
se sobrepõem de forma que a célula “tome” uma decisão. Mediante as alterações
que se manifestam no interior da célula está o aumento de cada parte envolvida,
ativando cada vez mais enzimas e aumentando o número de moléculas.
3. Caso o estímulo persista, a célula tem meios de dessensibilização, internalizando

ou desativando os receptores.
Transdução de sinais: características gerais
2.A célula não recebe

uma via ou um estímulo
por vez. É um mistério
como as vias se
sobrepõem de forma que
a célula “tome” uma
decisão. Mediante as
alterações que se
manifestam no interior da
célula está o aumento de
cada parte envolvida,
ativando cada vez mais
enzimas e aumentando o
número de moléculas.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Figura 1,2 e 3.
É tentador pensar de maneira pragmática e focar nos efeitos celulares
desejados em detrimento do restante da fisiologia célular. Óbvio que a principal
função de uma célula de músculo liso é contrair ou relaxar, e mediante esse fato
mecanismos fisiológicos de sinalização atuam nessa atividade, por exemplo, do
músculo liso da parede dos vasos para regular a pressão arterial. No entanto, é
importante ressaltar que a célula não necessariamente está exposta exclusivamente
a esse estímulo, seu metabolismo, divisão, manutenção estão sendo sinalizados por
mensageiros secundários que convergem na sinalização de múltiplos receptores, e
mediante esses estímulos a decisão é tomada com base na concentração do
segundo mensageiro, o mesmo cálcio que é necessário para a contração muscular
em dada concentração, também leva a apoptose em outra medida.
Outro exemplo que será visto nas vias dos receptores metabotrópicos (A.C,
PLC,PLA,PLD) em que múltiplas vias estimulam a PLA a clivagem de fosfolipídeos
de membrana para a mediação inflamatória.
Ligante, receptor e efeito Receptor Sinalização Celular
*A imagem omite receptores intracelulares e guanilil ciclase particulada.

Receptor
Esses mecanismos de propagação do sinal no meio intracelular são comuns aos

receptores catalíticos e metabotrópicos. A regulação por fosforilação medeia
respostas como ciclo celular,apoptose, metabolismo, inflamação, etc. A troca de
GDP por GTP nos RTKs ocorrem pela Ras.
3. Caso o estímulo persista, a célula tem meios de dessensibilização, internalizando ou

desativando os receptores.
*Receptores catalíticos mesmo internalizados ainda funcionam, devem ser

ubiquitinados.
Principal forma de dessensibilização dos receptores metabotrópicos.

Observando que a regulação é feito no sítio que interagem com a subunidade alfa da
proteína G, fica evidente a eficácia de endotoxinas que alteram covalentemente a
subunidade alfa para que fique por tempo indefinido ativa e não o GPCR em si.
*Receptores ionotrópicos não tem segundo mensageiros !

O receptor é tão importante

quanto o ligante para o
efeito biológico e ele é o Obs: Os fármacos podem se
ligar a enzimas, lipídeos,
responsável pela
diversidade de respostas. LLivre+ R [H-R] material genético, etc, no
entanto a título de
simplificação será omitido.
Hormônio Ionotrópico
Neurotransmissor Metabotrópico
citocinas, fatores de Intracelular(solúvel ou não)
crescimento, eicosanóides Catalítico
(Biologia Mol. da Cel. 6ª Ed. )
O mesmo ligante endógeno (acetilcolina) desencadeia respostas

diferentes se ligando a diferentes receptores em diferente tipos celulares. Caso
fosse perguntado qual o efeito da ACh a resposta seria inviável. Com a
especificação do receptor é possível inferir o efeito celular. Obviamente, o
proteoma da célula também interfere.
(A)
Receptor Notch
(Biologia Mol. da Cel. 6ª Ed. )

(B)
Óxido Nítrico
(C)
Junção
Neuromuscular
(D)
Autacóides
Glândulas
B- Comum na sinalização
A - Angiogênese e
imune. Ocorre via do óxido
desenvolvimento com o
nítrico tanto em neurônios
comprometimento de certas
como no endotélio vascular.
células durante a fase
embrionária.
C- Ocorre entre uma célula D- A única ressalva era

neuronal pré-sináptica e devido a antiga definição da
uma célula pós-sináptica atuação longínqua do
seja neurônio ou não. Para hormônio, que já é
isso é imprescindível que antiquada.
seja excitável.
Células
excitáveis:
X
Músculo
Glândula
Neurônio
Célula excitável Célula não excitável

+ -
+ -
Na Na+
Glicose
Ca2+
+ Ca2+
-
Cl-
- -
Cl Glicose
+ K +
-
- -
K+
A face citosólica da membrana celular é mais negativa que a extracelular.
Todos íons têm permeabilidade seletiva pela membrana (proteínas de

transporte como canais iônicos), exceto o potássio, que tem passagem livre.
O potássio é o principal fator de geração do potencial de membrana e

bomba de sódio e potássio (3 sódios para fora 2 potássios para dentro) na sua
manutenção.
Potencial mais negativo (ou menos positivo) : Hiperpolarização

Potencial menos negativo (ou mais positivo) : Despolarização
Potencial de repouso : Carga da célula sem ser estimulada.
Ligação Mecanismo Força de ligação
Van der Waals Polos transitórios, devido a +

densidade de elétrons,
Hidrogênio Hidrogênio positivamente ++

polarizado interagem com
átomo nucleofílico..
Iônica Troca de elétrons pela +++

estabilidade.
Covalente Compartilhação de elétrons ++++

pela estabilidade.
(Sousa, 2023)
O interesse mais comum é que o fármaco interage de maneira fraca e

reversível com as moléculas do usuário. Ligações covalentes não são
facilmente quebradas devido sua estabilidade, e além disso, dependendo
do tipo de reação pode não haver um mecanismo enzimático para reverter
a ligação.
Esse é o mecanismo de várias substâncias tóxicas quando ocorre no
hospedeiro(cianeto,organofosforados,etc). No entanto, em parasitas e
microorganismos isso é preferível para a sua eliminação. Ligações
iônicas, de Van der Waals e ligações de hidrogênio são abundantes na
interação do fármaco com os receptores e macromoléculas.
Reversible Protein Phosphorylation as a Regulatory Mechanism
Para explicar o mecanismo de degradação do glicogênio, o professor de bioquímica

Phd. Fisher junto com Hans Krebs teve que investigar a regulação e sinalização que
coordenava esse processo. A fosforilação é um importante mecanismo regulatório
junto com a ligação ao GTP.
Ligante ou primeiro mensageiro

Ligante Sinalização Celular
Hormônio
Neurotransmissor
Ligante Hormônios Sinalização Celular
Os hormônios são as moléculas sinalizadoras mais comentadas. Têm um

importante papel regulatório das atividades celulares. Podem ser solúveis ou
insolúveis, e neste último caso precisam de uma proteína carreadora para
transportá-los pela corrente sanguínea.
Por essas características químicas podem ter dois tipos de receptores
distintos em localização na célula, receptores de membrana e intracelulares.
Esses receptores intracelulares são proteínas solúveis. Categoricamente
receptores tirosina-cinase são intracelulares, porém não são solúveis, a exemplo
do receptor Toll-like.
A classe de receptores que os hormônios se ligam é metabotrópico ou
ionotrópico(membranares) e intracelulares que são fatores de transcrição. Essa
classe de receptores intracelulares estão no citosol e ao se ligar ao hormônio
migram para o núcleo ou geralmente já estão no núcleo para ativar a transcrição
de genes e expressão de proteínas. Geralmente não se ligam a receptores
catalíticos, a exceção é a insulina. Seu antagonista fisiológico, glucagon liga-se
a um receptor metabotrópico.
Esse
mecanismo é
lento, pois
requer
síntese
proteica.
(Sousa, 2023)
A migração
do receptor
citosólico e
regulada pela
ligação com
o próprio
hormônio,
para evitar a
expressão
constante de
genes.
(Sousa, 2023)
Grupo I Grupo II
Tipo Esteróides, Iodotironinas, Polipeptídicos, Proteínas

Calcitriol Vitamina D. Glicoproteínas
,Catecolaminas, Derivados
lipídicos (eicosanóides)
Solubilidade Lipofílicos Hidrofílicos (exceto

eicosanóides)1
Transporte em proteínas Sim Não
Meia vida plasmática Longa 2 Curta
Receptor Intracelular Membrana plasmática
Mediador Complexo ligante-receptor cAMP,cGMP,Ca2+IP3,DAG,

Outros
(Sousa, 2023)
1.Por que eicosanóides são considerados do grupo II?

2.Por que a meia vida plasmática dos integrantes do grupo I é longa?
Moléculas que interagem com receptores intracelulares.

Natureza peptídica
Dependem de receptores de membrana e segundo mensageiro
Bradicinina e angiotensina, insulina e glucagon.
Ligate Sinalização Celular
Hormônios catecolamínicos (derivados do catecol)
Dependente de receptores de membrana e segundo mensageiro
Metabolismo energético ( e neurotransmissores na comunicação neuronal)
Hormônios eicosanóides
Mediadores locais: inflamação, coagulação, dor e febre.
Eicosanóides
São um grupo que abarca os derivados lipídicos do ácido graxo

essencial: prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. Desempenham
papéis fisiológicos na proteção (secreção de muco) intestinal, febre dor e
inflamação.
A síntese desses derivados lipídicos dependem da fosfolipase A, que
por sua vez pode ter sua síntese induzida ou então estar na constituição
da célula e ser estimulada (o que seria induzido por receptores
intracelulares ou de membrana, respectivamente).
Apesar de serem derivados lipídicos, agem em receptores
membranares.
Hormônios catecolamínicos (derivados do catecol)
Metabolismo energético ( e neurotransmissores na comunicação neuronal)
Hormônios esteróides
Ação dependente de receptores nucleares modulação da expressão gênica.
Hormônios esteróides
Hormônios vitamina D
Hormônios retinóides
Hormônios tireoidianos
Ação dependente de receptores nucleares modulação da expressão gênica
Produzido na tireoide Estimulam o metabolismo energético.
Hormônio
Neurotransmissor
Neurotransmissores (NT) :
substâncias químicas produzidas
pelos neurônios para transmitir
sinais para outros neurônios ou
células não neuronais como células musculares e glandulares.
Acetilcolina (ACh)
Neurotransmissores:
Adrenalina *
Aminoácidos
Noradrenalina
Ácido γ-aminobutírico (GABA)
Dopamina (DA)
Glutamato (Glu)
Serotonina(5-HT)
Glicina (Gly)
Histamina
Aspartato (Asp)
Aminas
Purinas
Acetilcolina (ACh)
Adenosina
Adrenalina1
Trifosfato2 de adenosina (ATP)
Noradrenalina
1. Adrenalina não é um neurotransmissor, é um neuro-hormônio liberado

pelas glândulas supra renais.
2. A denominação “tri-” e “tris” são sinônimos, três unidades de determinada
espécie, no entanto a última é menos comum e mais técnica científica.
Nenhuma tem especificidade sobre sítios de ligação no âmbito da
química, a localização de espécies químicas sempre será indicada pela
nomenclatura da química orgânica.
Ex:
Neuromoduladores: Taquicininas
Peptídeos
gastrinas: Gases
(gastrina e colecistocinina ) NO
Hormônios da neurohipofise: CO
( vasopressina ocitocina)
Opioides
Secretinas
Somatostatinas 1.artigo: “A resistência à insulina no
desenvolvimento da doença de
Insulina1 Alzheimer: uma revisão narrativa”.
Ligante Neurotransmissores Sinalização Celular
(Goodman and Gilmore 13 Ed )

Como funciona a sinapse?
Ex: GABA nos receptores

GABAA permeáveis
seletivamente a cloreto.
Ex: Proteína
cinase;GMPc(segundo
mensageiro); dímero Beta/gama
da proteína Gi.
Se o neurotransmissor pode
diretamente acionar um receptor
ionotrópico, qual é a vantagem de
intermediar com um receptor
metabotrópico ( a ação do receptor
metabotrópico e ativação de proteínas,
mesmo que pré-existentes na célula,
demanda mais tempo)
- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
*Esses pontos já foram vistos na revisão

de biologia celular.
Influxo de sódio,despolarização,
abertura de canais de cálcio,
exocitose de
neurotransmissores.
Influxo de cloreto ou saída de

potássio, hiperpolarização,
inibição do neurônio.
Para que servem os

PEPS E PIPS?
Como um neurônio que recebe
milhares de sinais excitatórios e inibitórios
processam esses sinais antes de gerar
PA?
R:A membrana dos dendritos e do
soma computam algebricamente os PEPS
e PIPS. O resultado dessas combinações
determinarão se haverá ou não PA e com
que frequência. A frequência de PA
determina a quantidade de NT liberados
Receptores e segundo
mensageiro
Receptores Sinalização Celular
Receptores fisiológicos/farmacológicos
(Golan)
*Receptores ciclase de guanilato(de membrana e particulada) e de citocina serão

discutidos juntamente com a classe C de receptores.
A)Ionotrópico:
Sua estrutura varia no número de subunidades proteicas e cada uma com

múltiplas passagens, a mais comum são cinco. Canais iônicos abertos por ligante,
abundantes no SNC(maior parte dos ligantes dessa classe são NT), transporte a
favor do gradiente eletroquímico(Lei da entropia), também presentes nos tecidos
musculares são divididos de abertura rápida e lenta, mas em qualquer caso são
extremamente rápidos e não há índice de saturação.Consiste de associação de
várias subunidades proteicas, cada qual contendo vários segmentos
transmembranares que formam poro hidrofílico
Receptor Ligante endógeno Permeabilidade
Nicotínico(neuronal e ACh Na+ Ca2+ e K+

muscular)
NMDA Glutamato Na+ Ca2+ e K+
GABAA GABA Cl-

Receptor da glicina Glicina Cl-
5-HT3 Serotonina Na+ Ca2
P2X ATP Na+ Ca2

*Com exceção dos receptores permeáveis seletivamente a cloreto,chamamos os

outros de catiônicos pela passagem de cátions e portanto entrada de carga positiva
e despolarização, quando se trata dos íons sódio e cálcio. Potássio tende a sair e
portanto um receptor ionotrópico seletivo de K+ hiperpolariza a membrana. Dessa
maneira, é importante tomar cuidado quando dizemos que a abertura de um canal
catiônico leva a despolarização, esse não é o caso de um canal seletivo a íons
potássio.
Uma maneira de manter uma diversidade de resposta está na expressão de

diferentes isoformas das subunidades de cada receptor e interação com proteínas
moduladoras que regulam a atividade do canal (Ex:GABA-modulinas), e assim
modular a afinidade pelo ligante e padrões cinéticos como frequência de abertura,
condutância (mais ou menos íons atravessam) e tempo de abertura.
Receptor Sinalização Celular
Ativação:
Receptor nicotínico
Receptor NMDA
Receptor GABAA
Como um canal iônico expressa sua seletividade?
*Raio iônico
*Solvatação
Potássio
Cálcio
Sódio
Cloreto
Potássio não consegue
passar pelos demais
poros seletivos de íons
menores
Mas porque um íon
menor não passa no
canal de potássio?
B)Metabotrópico:
GPCR (G protein coupled receptor)
Estão classificados em grupos A,B,C,D e F. Os receptores A,B,C e F são

expressos em humanos e a última classe é especialmente expressa na fase
embrionária.São proteínas de sete domínios transmembranares alfa-helixe
hidrofóbicos, C-terminal citosólico e N-terminal extracelular. Estão acoplados a
proteína G, que leva esse nome pela afinidade a nucleotídeos de guanina
(representados pela letra “G”), transdutores biológicos que transformam um devido
sinal químico da ativação do receptor metabotrópico em outro, seja de ativação ou
inibição de atividade proteica.
Ativação do receptor metabotrópico

1)Molécula sinalizadora liga-se ao receptor
2)Mudança conformacional e aumento da afinidade pela proteína G
3)Proteína G inativa( ligada ao GDP) interage com a 2 ou 3 alça do receptor
4)Troca do GDP pelo GTP na subunidade α que se dissocia do dímero
beta/gama devido a um impedimento estérico do grupo fosfato do GTP.
4)A subunidade α age estimulando ou inibindo alvos (proteínas) na membrana
celular.
5) A subunidade α tem atividade GTPase intrínseca e gradativamente hidrolisa o
GTP em GDP (de alguma forma a interação com tais alvos acelera essa hidrólise) e
o tempo desta ação funciona como um relógio molecular para atuação desta
subunidade
6) A subunidade alfa se liga novamente ao dímero beta/gama. Ausência do
impedimento estérico PO43-
Proteína G inativa e estrutura
A subunidade Gα e Gβγ estão ancoradas na bicamada lipídica por

miristoilação/palmitoilação e prenilação,respectivamente.
Vários tipos de complexos ligante-RAPG podem ativar a mesma proteína G. Isso
ocorre por exemplo nos hepatócitos (Glucagon e adrenalina) e a quantidade de segundo
mensageiro AMPc é a soma dos estímulos de ambos hormônios.
Gα Gα Gβγ
*Apenas o dímero beta/gama da proteína Gi tem atividade reconhecida na

ativação de canais de potássio.
Membro da família Subunidade α Funções
Gs αs Ativa Ciclase de adenilil

Ativa canais de cálcio
Golf αolf Ativa Ciclase de adenilil
Gi αi Inibine ciclase de adenilil

Ativa canais de potássio
Go αo Ativa canais de potássio

inativa canais de cálcio
Gi(transducina) αi Ativa PDE de GMPc
Gq/11 αq/11 Ativa fosfolipase C- β (PLC β)

Via Gsα e Gi/oα-A.C-AMPc-PKA
Início
Papéis fisiológicos:
Glicogenólise; Lipólise; Relaxamento do músculo liso; Contração
do músculo cardíaco (cronotropismo e inotropismo positivos)1 ;
Excitatório neurônios do olfato e dor; Reabsorção de água (ADH);
Liberação de neurotransmissores SNC; Produção de HCL no
estômago;
1. Frequência e força de contração cardíaca,
respectivamente.
Sistema efetor ciclase de adenilil

Ação do dímero beta/gama Gi/o
Coração e
neurônio
Ação do dímero beta/gama Gi/o
Inibição da ciclase de adenilil

Estimulação da PLCβ2 (Utero)
Estimulação de canais de K ++(Coração e neurônios)
Inibição de canais de Ca 2+ (Neurônios)
Estimulação da fosfolipase A 2 (PLA 2 ) (Endotélio)
Estimulação da fosfatidilinositol 3 cinase (PI 3K)
Via A.C-AMPc-PKA
1)Ativação de GPCR acoplado a Gsα(para especificar a ação da

subunidade α da proteína Gs)
2)Estímulo a Ciclase de Adenilil
3)Conversão de ATP em AMPc
4)Quatro unidades deste segundo mensageiro ativa a PKA
5)A PKA fosforila diferentes alvos( de transcrição genética a
regulação de proteínas)
Ciclase de guanilil
AMPc
Monofosfato cíclico de adenosina
O AMP cíclico é sintetizado a partir do
ATP por uma enzima chamada adenilil
ciclase, e é rápida e continuamente
destruído pelas fosfodiesterases de
AMPc.
Ex.1 PKA transcrição gênica.

Ex.2 PKA degradação do glicogênio

no músculo esquelético. É interessante
ressaltar que o glucagon sinaliza essa
mesma via no hepatócito.
Revisão de Bioquímica
Fosforilação
Apenas espécies que apresentem o grupo hidroxila podem sofrer
fosforilação: Proteínas (em resíduos de aminoácidos com
substituintes com hidroxila), açúcares, lipídios, DNA,etc.
Receptor Revisão de Bioquímica Sinalização Celular
Fosforilação
Serina
Tirosina
Treonina
Receptores acoplados a Gs e Gi/o:
Muscarínicos
*
*
*M par=Gi/o => inativação de ciclase de guanilil.
M ímpar= Gq => PLC, induz entrada de cálcio.
Receptores acoplados a Gs Gi/o:

Receptores α-adrenérgicos e β-adrenérgicos
*
* *Todo β-adrenérgico está acoplado a Gs.
*Toda Gs ativada,em músculo liso, leva ao relaxamento.
Histamínicos
H1-Excitabilidade de
neurônios.
H2 - Secreção gástrica e
Relaxamento de músculo
liso.
H3 - Autoreceptores.
H4- Quimiotaxia de
mastócitos.
H1 (acoplado a Gq/11)
Os receptores H1 estão amplamente distribuídos no cérebro, onde são
encontrados em alta densidade em regiões ligadas ao controle neuroendócrino,
comportamental e nutricional. A ativação dos receptores H1 excita os neurônios na
maioria das regiões do cérebro, e o nocaute genético do receptor H1 resulta em
anormalidades comportamentais, compatíveis com o fato de o receptor
desempenhar um importante papel no controle cortical do ciclo de sono/vigília.
Isso é evidente nas ações sedativas bem conhecidas dos bloqueadores do
receptor H1 de primeira geração, que são usados no tratamento das alergias. O
desenvolvimento de antagonistas H1 com baixa penetração no SNC reduziu a
incidência de sedação no tratamento dos distúrbios relacionados com alergia,
embora em algumas condições o efeito sedativo dos anti-histamínicos de primeira
geração possa ser benéfico para induzir o sono.
H2 (acoplado a Gi)
Os receptores H2 ativam a AC e estão principalmente envolvidos na secreção
de ácido gástrico e no relaxamento do músculo liso. Os antagonistas do receptor
H2 constituemOsuma base para o tratamento de dispepsia e úlceras gastrintestinais.
receptores H1 estão
Os receptoresamplamente
H2 também são altamente
distribuídos no expressos no cérebro, onde regulam a
fisiologia e a cérebro,
plasticidade neuronal. Camundongos que carecem de receptores H2
apresentam onde são encontrados
defeitos cognitivos em alta
e comprometimento da PLP do hipocampo,
densidade em regiões ligadas ao
juntamente com anormalidades na nocicepção. As dificuldades no estudo de
sinalização do receptor H2 no SNC são atribuídas ao fato de que os ligantes do
receptor H2 geralmente exibem pouca penetração na BHE. Entretanto, foram
conduzidos vários ensaios clínicos que investigaram antagonistas do receptor H2
no tratamento da nocicepção supraespinal; esses estudos forneceram resultados
mistos.
H3 (acoplado a Gs)
Os receptores H3 também são encontrados no SNC e podem atuar como
autorreceptores nos neurônios histaminérgicos, de modo a inibir a síntese e a
liberação de histamina. Esses receptores atuam para inibir a AC e modular os canais
de Ca2+ do tipo N sensíveis à voltagem. Embora se saiba que os receptores H3
atuam como autorreceptores, eles não se limitam aos neurônios histaminérgicos, e
foi constatado que eles regulam a liberação de neurotransmissores serotonérgicos,
colinérgicos, noradrenérgicos e dopaminérgicos. Explorando a capacidade de
modular outros neurotransmissores, o receptor H3 tornou-se um alvo terapêutico
para o tratamento de determinadas condições, como obesidade, distúrbios do
movimento, esquizofrenia, TDAH e vigília. Foram desenvolvidos inúmeros
compostos que interagem com o receptor H3, os quais demonstraram ser
ferramentas farmacológicas úteis tanto in vitro quanto in vivo. Um composto, o
pitolisanto, um agonista inverso do receptor H3, ganhou o status de fármaco-órfão
para o tratamento da narcolepsia e atualmente está sendo objeto de ensaios clínicos
para a esquizofrenia e a doença de Parkinson.
H4 (acoplado a Gi/o)
Os receptores H4 são expressos em células de origem hematopoiética
(eosinófilos, células T, mastócitos, basófilos e células dendríticas) e estão envolvidos
no formato dos eosinófilos e na quimiotaxia dos mastócitos. Embora algumas
evidências tenham sugerido que os receptores H4 são expressos no SNC, isso
continua controverso e necessita de mais pesquisa. Recentemente, foram
demonstrados receptores H4 na micróglia, onde podem afetar indiretamente os
neurônios. De qualquer modo, a grande maioria das informações acerca desse
subtipo está relacionada com a alergia, a asma e as propriedades antipruriginosas
dos antagonistas H4•
*Leitura cap. 14 e 39 “As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e

Gilman”

Serotoninérgicos
Dopaminérgicos
D 1: D 1 e D S
Gs Gi/o
Golf
D 2: D 2 , D 3 e D 4
*Leitura cap.13 “As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e

Gilman”
*
*
*

Opióides

Opióides : Estrutura
Opióides : Cascata de sinalização
*Leitura cap.13 “As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman”

Via Gsα e Gi/oα-A.C-AMPc-PKA
Fim
Via Gq/11α-PLCβ1-DAG e Ca2+-PKC

e PLD
Início
Elementos:
PLCβ1
Segundo mensageiro (DAG, IP3 e cálcio)
Receptor de Rianodina (RyR)
PKC
PLCβ1
*O dímero Gi/oβγ também ativa outra isoforma da PLC, a PLCβ2

*Três isoformas da PLC e as suas respectivas vias de ativação

Substrato da PLC e produtos (apolar,DAG. solúvel, IP3)
IP3
PKC
+
Ca2
*Cálcio também é necessário para ativação da PKC.

*Ache 2 erros na imagem, vije como corrige o Golan, esquece que é um esquema
simplificado e didático.
Elementos:
PLCβ1
Segundo mensageiro (DAG, IP3 e cálcio)
Receptor de Rianodina (RyR)
PKC
RyR
RyR1
músculo esquelético
RyR2
músculo cardíaco
RyR3
Todos tecidos do
cérebro
RyR
Sítio de fosforilação
PKA e PKC
*Como a PKC estimula o receptor de rianodina?

Elementos:
Canais de cálcio (+)
Canais de potássio (-)
MAPK PLD “ para produção de DAG” (+)

PLA 2 “ para produção de DAG” (+)
} Feedback
positivo
Fundamentos de bioquimica
Lehninger 6ed
Receptor
(Créditos: Tia Bag, 2022)


PLD
*
PLD

PLD

PLD
A ativação da GTPase Rho leva à nucleação dos
filamentos de actina pelas forminas e aumenta a contração
via miosina II, promovendo a formação de feixes contráteis
de actina, como as fibras de estresse. A ativação da miosina
II mediada por Rho requer uma proteína-cinase dependente
de Rho denominada Rock. Essa cinase inibe a fosfatase
que remove os grupos fosfato de ativação da cadeia leve da
miosina II (MLC; do inglês, myosin light chain); ela também
pode fosforilar diretamente as MLCs em alguns tipos de
células. Rock também ativa outras proteínas- -cinase, como
a cinase LIM, que, por sua vez, contribui para a formação
dos feixes de filamentos de actina contrátil estáveis pela
inibição do fator de despolimerização de actina, cofilina.
Uma via de sinalização similar é importante para a formação
do anel contrátil necessário à citocinese.
PLD
Se trata de uma
GTPase monomérica que
tem sua ativação pela
G12/13.
Rok:Proteína cinase
dependente de Rho)
MLC: Cadeia leve de

miosina
MLCP: Fosfatase de MLC

Via Gq/11α-PLCβ1-DAG e Ca2+-PKC

e PLD
Fim
Via PLA
Início
Essa via depende mais

indiretamente da ação de uma
agonista. E como foi visto, a PKC não
necessariamente é ativada pelo
GPCR, mas também por RTK. Uma
vez ativada ela irá clivar
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina
liberando o ácido araquidônico,
substrato para enzimas COX e PGHs
ou LOX produzindo de mediadores
inflamatórios dentre outras moléculas.
O estudo dos eicosanóides já é um
resumo a parte.
*Não há COX nos eritrócitos

} Receptores
Via PLA
Fim
c)Catalítico/Guanilato Ciclase/Citocina:
São receptores com atividade quinase. Ausentes no sistema nervoso e estão
relacionados principalmente a multiplicação e diferenciação celular com a indução de
transcrição de proteínas, a forma mais comum é a tirosina-quinase (RTK). De
passagem única em alfa-hélice na membrana celular, não é possível haver mudança
de conformação para o interior da célula( uma hélice é insuficiente para transmitir a
mudança conformacional). Então a face exterior desses receptores são ricas em
aminoácidos de cisteína, que formam pontes de dissulfeto permitindo a dimerização
pela ligação da molécula sinalizadora. A dimerização com a interação exterior do
receptor permite no interior da célula o domínio catalítico de um monômero fosforile o
outro,e depois se auto-fosforile. No caso de receptores de citocinas(não-quinase), o
receptor não tem atividade catalítica intrínseca e ao ocorrer a ligação, recruta uma
quinase solúvel, a JAK-quinase.
RTK Citocina
RTK => Proteínas adaptadora e efetoras
*Essa combinação de proteínas adaptadoras e efetoras permite uma maior

especificidade no sinal.
Ras => Cascata MAP

Classe I Classe II Classe III

R-EGF R- Insulna R-FGF
Domínio SH2 e SH3

Existem muitos tipos de domínios de interação nas proteínas de sinalização. Os
domínios de homologia com Src 2 (SH2; do inglês, Src homology) e os domínios de
ligação à fosfotirosina (PTB; do inglês, phosphotyrosine-binding), por exemplo,
ligam-se a tirosinas fosforiladas em uma sequência peptídica específica nos
receptores ativados ou nas proteínas de sinalização intracelular. Os domínios de
homologia com Src 3 (SH3; do inglês, Src homology 3) se ligam a sequências curtas
ricas em prolina. Isso garante uma especificidade na transdução do sinal.Algumas
proteínas sinalizadoras são formadas, quase exclusivamente, por domínios SH2 e
SH3 e funcionam como adaptadoras no acoplamento de proteínas fosforiladas com
outras proteínas que não possuem seus próprios domínios SH2. Tanto enzimas tem
esses domínio e podem ser ativadas se ligando diretamente, como algumas
proteínas são formadas exclusivamente desses domínios.Essas proteínas
adaptadoras auxiliam o acoplamento de receptores ativados para a importante
proteína sinalizadora Ras, uma GTPase monomérica que, por sua vez, pode ativar
várias vias de sinalização e medeia a sinalização dos RTKs.
Proteínas
adaptadoras:
Grb2
Sos
IRS-1
Proteínas
efetoras:
PLC-γ
Ras
PI-3K(fatores
de crescimento
JANUS e STAT
(R-Citocinas)
Receptor de citocina
Receptor de insulina
*A via hipoglicemiante lenta (transcrição de genes) e rápida (regulação de

proteínas pré-existentes na célula) será vista na parte de efeitos.
Receptor de insulina
A PI-3K gera
sítios de
ancoragem para
proteínas da
cascata de
sinalização de
transcrição
gênica na via da
insulina.
Guanilato ciclase de membrana e solúvel
São receptores exclusivos do NO, um hormônio gasoso, e uma exceção às formas

de classificação com base na estrutura( peptídeos, esteróides, etc). A forma solúvel da
enzima detém um grupo heme capaz de se ligar ao óxido nítrico reversivelmente a
partir da coordenação com o centro de ferro. A forma transmembranar interage com
ligantes não lipossolúveis como o ANF e guanilina.A interação com os ligantes ativa a
ação guanilato ciclase, e o receptor converte GTP em GMPc, segundo mensageiro
para ativar a PKG de maneira muito similar ao que acontece com a PKA.
Dois tipos de guanilil-ciclase que participam da

transdução de sinal. (a) Um tipo é um homodímero
com um único segmento transmembrana em cada
monômero, o qual conecta o domínio extracelular
de interação com o ligante e o domínio intracelular
guanilil-ciclase. Os receptores deste tipo são
utilizados para detectar dois ligantes extracelulares:
o fator natriurético atrial (ANF; com receptores em
células dos ductos coletores renais e do músculo
liso vascular) e a guanilina (hormônio peptídico
produzido no intestino, com receptores em células
do epitélio intestinal). O receptor de guanilina
também é alvo de uma toxina bacteriana que causa
diarréia severa.
(b) O outro tipo é uma enzima solúvel que

contém heme e é ativada por óxido nítrico (NO)
intracelular; esta forma está presente em muitos
tecidos, incluindo o músculo liso do coração e dos
vasos sanguíneos.
ANF Guanilina
É fato mais que conhecido que não inervação

parassimpática nos vasos sanguíneos. Esse é um
mecanismo indireto, onde óxido nítrico é produzido,
se difunde pelas células do endotélio (tem
receptores M3) e ativa guanilato ciclase na
musculatura lisa do vaso, a PKG tem praticamente
os mesmos alvos que a PKA.

D)Receptor intracelular
São receptores para hormônios lipossolúveis e estão relacionados diretamente
com a transcrição gênica. Desativado atuam como supressores da expressão
gênica, a ligação do hormônio induz alterações na conformação do receptor proteico,
de modo que ele torna-se capaz de interagir com sequências reguladoras
específicas no DNA, chamadas de elementos de resposta a hormônio (HRE, de
hormone response elements) e, assim, alterar a expressão gênica.Podem demorar
horas ou dias para induzir resposta, alguns efeitos, como a ação vasodilatadora do
estrogênio, inferem que há mecanismos de ação rápida ainda não elucidados.
Todos os NRs são proteínas monoméricas que compartilham características
estruturais similares, compreendendo quatro módulos (Fig. 3.19; Bourguet et al.,
2000, para mais detalhes). O domínio N-terminal é o que apresenta maior
heterogeneidade, abrigando o ponto AF1 (função de ativação 1), que se liga, de
maneira liganteindependente, a outros fatores de transcrição específicos da célula e
D)Receptor intracelular
Todos os NRs são proteínas monoméricas que compartilham características
estruturais similares, compreendendo quatro módulos . O domínio N-terminal é o que
apresenta maior heterogeneidade, abrigando o ponto AF1 (função de ativação 1),
que se liga, de maneira ligante-independente, a outros fatores de transcrição
específicos da célula e modifica a ligação ou a capacidade regulatória do próprio
receptor. O splicing alternativo dos genes pode dar origem a diversas isoformas do
receptor, cada qual com regiões N-terminais ligeiramente distintas. O domínio central
do receptor é altamente conservado e consiste na estrutura responsável pelo
reconhecimento do DNA e de sua respectiva ligação. No âmbito molecular, contém
duas alças ricas em dedos de zinco, que são alças ricas em cisteína em sua cadeia
de aminoácidos e que são mantidas em uma conformação específica por íons zinco.
A função principal dessa porção da molécula é reconhecer e se ligar aos elementos
responsivos a hormônios (ERHs) localizados nos genes, que são regulados por essa
família de receptores, mas ela também desempenha papel relevante na regulação da
dimerização do receptor.
Núcleo
Núcleo
Vias de sinalização e efeito

Vias de sinalização e efeito Sinalização Celular
NfkB
Genes pró-inflamatório e
de sobrevivência
Alberts, 6ªEd, pág. 874

Apoptose
Goodman and Gilmore,

14ªEd, pág. 58
“Revisão” fisiologia dos músculos.

Músculo liso
ACh liga-se a M3.

Beta-adrenérgico
2 - Gs
Músculo Esquelético
Músculo Cardíaco
Visão simplificado
de contração e
relaxamento
Músculo Cardíaco
Músculo Cardíaco
O receptor de rianodina
RyR, é basicamente um
canal de cálcio aberto por
cálcio. O RS do músculo
cardíaco é desenvolvido
suficiente para que o RyR
interaja com o cálcio vindo
de canais abertos por
voltagem na
despolarização da
membrana.
Músculo Cardíaco
Músculo Cardíaco
Regulação Lenta
Insulina
Regulação Rápida
Insulina
Regulação da pressão arterial: O sistema

renina-angiotensina-aldosterona O sistema
renina-angiotensina-aldosterona trata-se de uma série de
reações concebidas para ajudar a regular a pressão
arterial. Quando a pressão arterial cai (no caso da pressão
sistólica, para 100 mm Hg ou menos), os rins liberam a
enzima renina na corrente sanguínea. A renina se divide o
angiotensinogênio, uma grande proteína que circula na
corrente sanguínea, em partes. Uma parte é a angiotensina
I. A angiotensina I, que se mantém relativamente inativa, é
dividida em partes pela enzima de conversão da
angiotensina (ECA). Uma parte é a angiotensina II, um
hormônio que é muito ativo. A angiotensina II faz com que
as paredes musculares das pequenas artérias (arteríolas)
se contraiam, aumentando a pressão arterial. A
angiotensina II também provoca a liberação do hormônio
aldosterona pelas glândulas adrenais e da vasopressina
(hormônio antidiurético) pela hipófise. A aldosterona e a
vasopressina fazem com que os rins retenham sódio (sal).
A aldosterona também faz com que os rins excretem
potássio. O aumento de sódio faz com que a água seja
retida, aumentando, assim, o volume de sangue e a
pressão arterial.
Regulação lenta
ADH, vasopressina
Regulação rápida
ADH, vasopressina
Angiotensina ( Túbulo
renal)
Transcrição de ENac
Canais de potássio
Na/K ATPase
H+ ATPase

Resumão Da POHA - Sinalização Molecular

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Sinalização Celular

Ligante, receptor e efeito

Biossíntese Ação Efeito

Biossíntese. Nessa etapa,a célula sinalizadora irá produzir o mediador que

Biossíntese Ação Efeito

Ação. É a interação da molécula sinalizadora com o seu alvo.

Biossíntese Ação Efeito

O efeito é a alteração a nível celular. Nesse momento, haverá uma

1.Biossíntese da molécula sinalizadora

1.Transdução significa transformar um sinal químico em outro, de forma que a

3. Caso o estímulo persista, a célula tem meios de dessensibilização, internalizando

2.A célula não recebe

*A imagem omite receptores intracelulares e guanilil ciclase particulada.

Esses mecanismos de propagação do sinal no meio intracelular são comuns aos

3. Caso o estímulo persista, a célula tem meios de dessensibilização, internalizando ou

*Receptores catalíticos mesmo internalizados ainda funcionam, devem ser

Principal forma de dessensibilização dos receptores metabotrópicos.

*Receptores ionotrópicos não tem segundo mensageiros !

O receptor é tão importante

O mesmo ligante endógeno (acetilcolina) desencadeia respostas

(Biologia Mol. da Cel. 6ª Ed. )

C- Ocorre entre uma célula D- A única ressalva era

Célula excitável Célula não excitável

A face citosólica da membrana celular é mais negativa que a extracelular.

Todos íons têm permeabilidade seletiva pela membrana (proteínas de

O potássio é o principal fator de geração do potencial de membrana e

Potencial mais negativo (ou menos positivo) : Hiperpolarização

Ligação Mecanismo Força de ligação

Van der Waals Polos transitórios, devido a +

Hidrogênio Hidrogênio positivamente ++

Iônica Troca de elétrons pela +++

Covalente Compartilhação de elétrons ++++

O interesse mais comum é que o fármaco interage de maneira fraca e

Para explicar o mecanismo de degradação do glicogênio, o professor de bioquímica

Ligante ou primeiro mensageiro

Os hormônios são as moléculas sinalizadoras mais comentadas. Têm um

Tipo Esteróides, Iodotironinas, Polipeptídicos, Proteínas

Solubilidade Lipofílicos Hidrofílicos (exceto

Transporte em proteínas Sim Não

Meia vida plasmática Longa 2 Curta

Receptor Intracelular Membrana plasmática

Mediador Complexo ligante-receptor cAMP,cGMP,Ca2+IP3,DAG,

1.Por que eicosanóides são considerados do grupo II?

Moléculas que interagem com receptores intracelulares.

São um grupo que abarca os derivados lipídicos do ácido graxo

1. Adrenalina não é um neurotransmissor, é um neuro-hormônio liberado

(Goodman and Gilmore 13 Ed )

Ex: GABA nos receptores

- Amplificação do sinal inicial

*Esses pontos já foram vistos na revisão

Inﬂuxo de cloreto ou saída de

Para que servem os

*Receptores ciclase de guanilato(de membrana e particulada) e de citocina serão

Sua estrutura varia no número de subunidades proteicas e cada uma com

Receptor Ligante endógeno Permeabilidade

Nicotínico(neuronal e ACh Na+ Ca2+ e K+

NMDA Glutamato Na+ Ca2+ e K+

GABAA GABA Cl-

5-HT3 Serotonina Na+ Ca2

P2X ATP Na+ Ca2

*Com exceção dos receptores permeáveis seletivamente a cloreto,chamamos os

Uma maneira de manter uma diversidade de resposta está na expressão de

Como um canal iônico expressa sua seletividade?