Biologia Celular e Molecular

Biologia Celular e Histologia

Sinalização Celular

Dezembro de 2019
Tópicos em estudo

 Tipos de comunicação celular

 Moléculas sinalizadoras

 Detecção de sinais extracelulares: receptores membranares e

intracelulares

 Transdução de sinal por activação de receptores intracelulares: hormonas

esteróides e óxido nítrico

 Transdução de sinal por activação de receptores membranares: segundos

mensageiros
 Comunicação celular
Num organismo multicelular, as células comunicam entre si: a actividade de umas
células pode influenciar a actividade das outras

Essencial para o funcionamento do organismo – permite a regulação da função de

tecidos e órgãos de uma forma integrada

A capacidade do organismo como um todo, ou das suas células individualmente

“sentirem” e responderem ao ambiente que as rodeia é crucial para a sua
sobrevivência
Cada célula responde a combinações específicas de
sinais extracelulares

Uma célula típica de um organismo multicelular é

exposta a centenas de sinais diferentes, que
podem actuar em milhões de combinações

A célula tem de responder selectivamente a

estes conjuntos de sinais (receptores)

Os receptores respondem especificamente à molécula

sinal, ativando sinais intracelulares que levam à
alteração no comportamento da célula- Transdução do
sinal

Grande parte das células depende de combinações específicas de sinais para sobreviver e
a privação desses sinais activa na célula um programa de “suicídio” – morte celular
programada
 Tipos de comunicação celular

O modo de comunicação depende da distância entre a célula sinalizadora e a

célula alvo

 Sinalização por contacto celular

 Sinalização parácrina/autócrina

 Transmissão sináptica

 Sinalização endócrina
 Sinalização por contacto celular
 Reconhecimento de moléculas existentes na superfície das células
Influenciam apenas as células
que entram em contacto com as
moléculas

Ex: células do sistema imunitário

Comunicação directa através de estruturas especializadas presentes na

membrana celular – “gap junctions”

 Permitem a troca de pequenas moléculas sinalizadoras

intracelulares (mediadores intracelulares tais como Ca2+ e cAMP),
mas não de macromoléculas (proteínas ou ácidos nucleicos).

 Permitem a comunicação directa entre células adjacentes,

tornando possível que células do mesmo tipo coordenem o seu
comportamento (ex: células do músculo cardíaco).

A sinalização por contacto celular é importante durante

o desenvolvimento e respostas imunitárias
 Sinalização parácrina / autócrina
 Sinalização parácrina: a molécula sinalizadora (mediador local) é libertada e vai
actuar no meio próximo da célula secretora (inflamação).
Os mediadores locais são depois rapidamente captados pelas células alvo vizinhas,
destruídos por enzimas extracelulares ou imobilizados na matriz extracelular.

 Sinalização autócrina: as moléculas sinalizadoras (ex.: hormonas de crescimento )

libertadas pela célula secretora ligam-se a receptores nessa mesma célula. Ocorre entre
células do mesmo tipo que estão próximas umas das outras (ex.: tecido humano) com o
objectivo de garantir uma acção conjunta do tecido. É comum em células que se
encontram em fase de desenvolvimento ou diferenciação.

As células tumorais utilizam este

tipo de sinalização, estimulando a
sua própria sobrevivência e
proliferação em locais onde as
células normais do mesmo tipo
não o conseguem.
 Transmissão sináptica
Neste tipo de sinalização, a comunicação entre células ocorre em locais específicos
entre duas células chamados sinapses, onde são libertadas as moléculas
sinalizadoras, chamadas “neurotransmissores”. Este tipo de comunicação ocorre
em células nervosas.

O potencial de acção propaga-se ao longo da células e pode percorrer longas

distâncias no organismo, uma vez que os neurónios são células
extraordinariamente longas.
 Sinalização endócrina
Neste tipo de sinalização, o mediador químico é libertado por determinadas células
para a corrente sanguínea, que o transporta até às células alvo localizadas a uma
distância relativamente longa. Neste caso, a molécula sinalizadora chama-se
“hormona” e as células que as produzem células endócrinas.

A via de transporte deste mediadores é relativamente

lenta e não-específica  todos os tecidos entram em
contacto com a molécula sinalizadora

A especificidade é conseguida pela capacidade da

célula alvo detectar um determinado tipo de sinal
Sinalização endócrina vs transmissão sináptica
- Transmitem informação a longas distâncias;
- Processo relativamente lento (difusão e fluxo
sanguíneo)
-As hormonas são diluídas na corrente
sanguínea e no fluido intersticial  actuam em
concentrações muito baixas (<10 -8 M)
- Transmitem informação a longas distâncias;
- Processo muito mais rápido (impulsos
eléctricos: 100 m/s; difusão do neurotransmissor
(NT) na fenda sináptica: <1ms);
- Os NTs podem atingir elevadas concentrações
locais
- Os receptores de NTs têm uma afinidade
relativamente baixa para os seus ligandos  o
NT pode dissociar-se rapidamente do seu
receptor para terminar a resposta na célula alvo
- O NT é rapidamente removido da fenda
sináptica: acção de enzimas específicas que o
degradam ou de proteínas transportadoras
membranares que o captam para o terminal
nervoso ou células da glia
Exemplo…
 A velocidade de resposta a um sinal extracelular depende de:

 Mecanismo de libertação do sinal

 Natureza da resposta na célula alvo

- Se a resposta envolver apenas alterações em proteínas já existentes na célula

 s ou até ms (ex. estimulação do músculo esquelético pela acetilcolina)

- Se a resposta envolver alterações na expressão génica e a síntese de novas

proteínas  horas (independentemente do mecanismo
de libertação do sinal)
(ex. divisão celular)
 A forma como uma célula reage a um sinal extracelular depende de:

 Conjunto de receptores que a célula possui

Determina o conjunto particular de sinais a que a célula responde

 Maquinaria intracelular (moléculas sinalizadoras intracelulares

e proteínas efetoras)
Através da qual a célula integra e interpreta os sinais que recebe

Acetilcolina
Acetilcolina
Células diferentes
Células diferentes
Receptores diferentes
Receptores semelhantes
Efeitos diferentes
Efeitos diferentes

Células diferentes podem responder de modos distintos a uma mesma molécula

sinalizadora
 Sinais extracelulares: moléculas sinalizadoras

A maior parte dos sinais extracelulares são moléculas hidrofílicas que ligam
receptores na membrana da célula alvo;
No entanto, algumas moléculas sinalizadoras são suficientemente pequenas e/ou
hidrofóbicas e atravessam a membrana plasmática da célula alvo
 Aminoácidos
 Pequenos peptídeos
 Proteínas
 Nucleótidos
 Esteróides
 Retinóides
 Derivados de ácidos gordos
 Gases dissolvidos (NO e CO)

Exemplos: Hormonas, citocinas, factores de crescimento, ATP, etc.

 Moléculas sinalizadoras hidrofílicas
vs
moléculas sinalizadoras hidrofóbicas
Diferem em:

 Modo de sinalização

 Tempo que permanecem na circulação sanguínea ou noutros fluidos

• As hormonas hidrofílicas são removidas e/ou degradadas poucos
minutos após entrarem no sangue; os mediadores locais e
neurotransmissores são removidos do espaço extracelular em s ou ms.

• As hormonas esteróides persistem na circulação sanguínea durante

horas e as hormonas da tiróide durante dias.

Em geral, as moléculas sinalizadoras hidrofílicas medeiam respostas de curta

duração, enquanto que as hidrofóbicas medeiam respostas mais duradouras
 Detecção de sinais extracelulares
Independentemente da natureza do sinal, a célula alvo reconhece-o através de uma proteína específica
(receptor)
A molécula sinalizadora liga-se especificamente ao receptor, activando-o  resposta na célula alvo

Receptores membranares Receptores intracelulares

Exs: Polipeptídeos e catecolaminas (adrenalina)

(moléculas hidrofílicas)
Prostaglandinas (moléculas lipofílicas)

Exs: Hormonas esteróides, tiroxina e retinóides

(moléculas lipofílicas)
 Receptores intracelulares
As moléculas sinalizadoras que activam este tipo de receptores são lipossolúveis
e/ou suficientemente pequenas para atravessarem a membrana plasmática:

Hormonas esteróides (moléculas derivadas do colesterol: cortisol, testosterona, progesterona, etc.),

hormonas da tiróide (T3 e T4), retinóides e vitamina D;

Quando estas moléculas ligam e activam os seus receptores (dentro da célula), estes
ligam a sequências específicas de DNA reguladoras da transcrição de genes
 O óxido nítrico: um caso especial

Nos mamíferos, o óxido nítrico (NO) regula a contracção do músculo liso.

O NO liga directamente uma enzima citosólica (guanilciclase), regulando a sua actividade.

Nitroglicerina: usada no tratamento de pacientes com angina de peito (doença resultante do

inadequado fluxo sanguíneo ao músculo cardíaco)

NO

Relaxamento do músculo
Aumenta o fluxo sanguíneo
liso dos vasos sanguíneos
 Detecção de sinais extracelulares

Receptores membranares Receptores intracelulares

Exs: Polipeptídeos e catecolaminas (adrenalina)

(moléculas hidrofílicas)
Prostaglandinas (moléculas lipofílicas)

Exs: Hormonas esteróides, tiroxina e retinóides

(moléculas lipofílicas)
 Receptores membranares

 Proteínas transmembranares existentes na superfície da célula alvo;

 Quando ligam a molécula sinalizadora (ligando) são activados e activam uma

cascata de sinais intracelulares que altera o comportamento da célula;

 Actuam como transdutores de sinais.

 Receptores acoplados a canais iónicos

 Receptores acoplados a proteínas G
 Receptores acoplados a enzimas
 Segundos mensageiros e proteínas sinalizadoras intracelulares
Os sinais recebidos na superfície celular, por receptores acoplados a proteínas G ou enzimas,
são transmitidos para o interior da célula através de segundos mensageiros e proteínas
sinalizadoras intracelulares.

A cadeia de eventos sinalizadores intracelulares daí resultantes altera a actividade de

proteínas alvo, que são responsáveis por modificar o comportamento da célula.

Estruturas de quatro segundos mensageiros comuns

(O Ca2+ e vários fosfolípidos de inositol associados à membrana (fosfoinositóis) actuam também como segundos mensageiros)

 Hidrossolúveis e difundem no citosol (ex: cAMP e Ca2+)

 Lipossolúveis e difundem no plano da membrana (ex: DAG)
 Proteínas sinalizadoras intracelulares
Transmitem o sinal dentro da célula por activação da proteína sinalizadora seguinte na cadeia ou
por geração de segundos mensageiros. Muitas funcionam como interruptores moleculares
Sinal

Proteína Proteína O “desligar” é tão importante como o “ligar”

(estado inactivo) (estado activo)

Proteínas activadas ou inactivadas por fosforilação: Proteínas que ligam GTP (com actividade de GTPase):

Cinases: fosforilam resíduos de serina, treonina ou tirosina

Algumas proteínas são activadas por fosforilação,
outras são inactivadas.
Proteínas G trimérias (acopladas a receptores) e
proteínas G monoméricas
 Receptores membranares acoplados a canais
iónicos
(ionotrópicos)

Convertem sinais químicos em sinais elétricos

A proteína que constitui o

receptor forma um canal iónico

Ex: receptor de acetilcolina

na junção neuromuscular;

Transmissão de sinais pelas

sinapses
Ligando Alteração conformacional do receptor

Alteração do fluxo de iões através do canal iónico

Alteração da permeabilidade iónica da membrana e do potencial eléctrico

Alteração da excitabilidade da célula alvo

Receptores membranares acoplados a proteínas G

Ligando Activação de uma proteína G

(proteína trimérica que liga GTP)

Activação de uma proteína alvo

(canal iónico ou enzima que catalisa a síntese de 2 os mensageiros)

Alteração da concentração de mediadores intracelulares

ou da permeabilidade da membrana celular

Resposta celular
 Receptor acoplado a proteínas G

Ex: rodopsina,
receptores do olfacto

 Medeiam respostas a uma grande variedade de moléculas sinalizadoras (hormonas,

NTs, mediadores locais, proteínas e pequenos peptídeos, derivados de aminoácidos e ácidos gordos)

 7 a-hélices transmembranares

 “Loop” C3 (em alguns casos o “loop” C2 também): interacção com a proteína G

 Activação da proteína G após ligação do ligando ao receptor

Repouso

Ga e Gb g : ambos podem regular a actividade de proteínas alvo ( enzimas ou canais

iónicos) na membrana plasmática
Activação da proteína alvo membranar pela proteína G

Ga : possui actividade de GTPase

O tempo que a Ga e o complexo Gbg permanecem

separados e activos é normalmente curto,
dependendo velocidade de hidrólise do GTP.

A actividade de GTPase da G a é estimulada por

ligação à proteína alvo ou a proteínas moduladoras
da actividade das proteínas G.
https://www.youtube.com/watch?v=-dbRterutHY