SUMÁRIO

1. Sinalização celular...................................................... 3
2. Tipos de sinalização................................................... 3
3. Velocidade da sinalização celular......................... 7
4. Natureza dos sinais celulares................................ 8
5. Vias de sinalização intracelular............................. 9
6. Interruptores moleculares......................................14
7. Receptores..................................................................15
8. Receptores associados a canais iônicos.........16
9. Receptores associados a proteína G................17
10. Via do AMP cíclico (CAMP)................................19
11. Via de fosfolipídeo de inositol...........................22
12. Receptores associados a enzimas..................25
13. A via de RAS............................................................26
14. Via JAK/STAT...........................................................28
15. Como regular a ação dos receptores.............30
Referências bibliográficas .........................................32
SINALIZAÇÃO CELULAR
1. SINALIZAÇÃO CELULAR
Nos organismos multicelulares, a tro-
ca de informações por meio de molé-
culas, que são sinais ou mensageiros
químicos, começa na vida embrionária
e constitui, durante toda a vida, o prin-
cipal meio de comunicação entre as
células. Frequentemente, essa comu-
nicação envolve a conversão dos si-
nais de informação de uma forma para
outra – transdução de sinal. Em uma
comunicação característica entre cé-
lulas, a célula sinalizadora produz um
tipo particular de molécula-sinal que é
detectada pela célula-alvo. A ligação
das maior parte das moléculas sinali-
zadoras aos seus receptores inicia uma
série de reações intracelulares que re-
gulam praticamente todos os aspectos
do comportamento celular, incluindo
metabolismo, movimento, proliferação,
sobrevivência e diferenciação.
A maioria das células animais envia
e recebe sinais, podendo atuar tanto
como células sinalizadoras como re-
ceptoras. As células-alvo possuem
proteínas receptoras que reconhecem
e respondem especificamente à molé-
cula-sinal. A transdução de sinal come-
ça quando a proteína receptora na cé-
lula-alvo recebe um sinal extracelular e
o converte nos sinais intracelulares que
alteram o comportamento celular. As
moléculas-sinal podem ser proteínas,
peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos,
esteroides, derivados de ácidos graxos
e até mesmo gases dissolvidos.
3
2. TIPOS DE SINALIZAÇÃO
A sinalização celular pode resultar tanto
da interação direta de uma célula com a
célula vizinha ou da ação de moléculas
sinalizadoras secretadas. As múltiplas
variedades de sinalização por molé-
culas secretadas são divididas em três
categorias, baseadas na distância em
que os sinais são transmitidos.
• Sinalização Endócrina: As mo-
léculas sinalizadoras (hormônios)
são secretadas por células endó-
crinas especializadas e transpor-
tadas através da circulação (cor-
rente sanguínea para os animais e
seiva para plantas) para atuarem
sobre células – alvo localizadas em
órgãos distantes. Consiste no tipo
mais popular de comunicação nos
organismos pluricelulares.
• Sinalização Parácrina: As molé-
culas-sinal se difundem localmen-
te pelo líquido extracelular, perma-
necendo nas vizinhanças da célula
que as secretou. Assim, elas atu-
am como mediadores locais sobre
as células próximas. Em alguns ca-
sos, as células respondem ao me-
diadores que elas mesmo produ-
zem, consistindo em uma forma de
comunicação parácrina chamada
de sinalização autócrina.
• Sinalização Sináptica ou Neuro-
nal: Esse tipo de comunicação ocor-
re apenas entre células excitáveis,
a partir de moléculas chamadas de
neurotransmissores. A secreção
SINALIZAÇÃO CELULAR 4

delas ocorre nas sinapses, locais es-
pecializados em que as células ner-
vosas (ou neurônios), por meio de
seus numerosos prolongamentos,
estabelecem contato umas com as
outras, permitindo o envio de mensa-
gem a longas distâncias. Nesse pro-
cesso a informação é transmitida por
vias específicas por meio da conver-
são de sinais elétricos em uma forma
química, os neurotransmissores.
Por fim, a comunicação célula – célula
pode ocorrer por interação direta, de
forma mais íntima e de curto alcance,
que não requer a liberação de uma mo-
lécula secretada, isto é, a sinalização
dependente de contato. Nesse esti-
lo, as células fazem contato direto por
meio de moléculas-sinal localizadas na
membrana plasmática das células si-
nalizadoras e proteínas receptoras in-
seridas na membrana das células-alvo.

SE LIGA! A sinalização parácrina é uti-

lizada, por exemplo, para o controle de
uma inflamação nos locais de infecção ou
controle da proliferação celular na cicatri-
zação de um ferimento. Já a sinalização
autócrina é estabelecida pelas células
cancerígenas como forma de promover
sua própria sobrevivência ou proliferação.

Figura 1. As células animais sinalizam de várias maneiras uma para outra. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos
da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 5

TIPOS DE SINALIZAÇÃO

Tipo mais popular

Moléculas sinalizadoras  Hormônios
ENDÓCRINA Transportadas através da circulação
Células – alvos em locais distantes

Moléculas – sinal se difundem no líquido extracelular

Células – alvos vizinhas
PARÁCRINA
Autócrina: as células respondem aos mediadores
que elas mesmas produziram

Apenas entre células excitáveis

SINÁPTICA OU Moléculas – sinal  Neurotransmissores

NEURONAL Ocorre nas sinapses

Conversão de sinais elétricos em uma forma química

Moléculas sinal localizadas na membrana

DEPENDENTE DE plasmática das células sinalizadoras
CONTATO Receptor na membrana das células - alvo

Uma célula típica de um organismo químicos que ativam ou inibem as ati-

multicelular está exposta a centenas
de moléculas – sinal diferentes em
seu ambiente. Cada célula deve res-
ponder seletivamente a essa mistura
de sinais, desprezando alguns e rea-
gindo com outros, de acordo com sua
função especializada.
A maioria das células do corpo dos
animais contém um conjunto especí-
fico e geneticamente programado de
receptores para os numerosos sinais
vidades celulares. As respostas das
células diante dos diversos sinais de-
pendem basicamente do elenco de
receptores que cada célula apresenta.
A variedade de receptores torna a cé-
lula sensível simultaneamente a mui-
tos sinais extracelulares e permite
que um número relativamente pe-
queno de moléculas – sinal, utilizadas
em diferentes combinações, exerça
um controle complexo e refinado
SINALIZAÇÃO CELULAR
sobre o comportamento celular. Tais
combinações de sinais podem evocar
respostas que são diferentes da soma
do efeitos que cada sinal pode evocar
independentemente. Isso é assim
porque os sistemas de propagação
intracelular ativados pelos diferentes
Molécula de sinalização extracelular
Citosol
Enzima Proteína de
regulação da
metabólica
transcrição
Expressão
Metabolismo gênica
alterado
alterada
Figura 2. Via de sinalização intracelular simples, ativada por uma molécula de sinalização extracelular. Adaptado de:
ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
O sinal de um receptor de superfície
celular é normalmente propagado para
o interior da célula – alvo por meio de
um conjunto de moléculas sinalizado-
ras intracelulares que atuam em sequ-
ência e basicamente alteram a ativida-
de de proteínas efetoras que afetam
6
sinais interagem, de modo que a pre-
sença de um sinal modifica a resposta
do outro. Uma combinação de sinais
permite a sobrevivência da célula, ou-
tra combinação leva à diferenciação
especializada, e outra promove a divi-
são celular.
Proteína receptora
Membrana plasmática
da célula alvo
Proteínas de sinalização intracelular
Proteínas efetoras
Proteína de
citoesqueleto
Forma celular
ou movimen-
tos alterados
o comportamento da célula. Esse sis-
tema de propagação intracelular e as
proteínas efetoras sobre as quais ele
atua variam de um tipo celular espe-
cializado para outro, de modo que cé-
lulas diferentes respondem de modo
diferente ao mesmo tipo de sinal.
SINALIZAÇÃO CELULAR 7

B SOBREVIVE

C
A

B
CRESCE E DIVIDE-SE

D E
A

B
DIFERENCIA-SE

F G

Célula apoptótica
MORRE

Figura 3. A célula animal depende de múltiplos sinais extracelulares. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamen-
tos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.

SE LIGA! A maioria das células animais
está programada para cometer suicídio
na ausência de sinal.
SE LIGA! A diferença entre a maqui-
naria intracelular atrelada aos tipos de
receptores que cada célula apresenta
pode ser elucidada pelo caso da acetil-
colina. Os receptores para esse neuro-
transmissor são diferentes no músculo
esquelético e no músculo cardíaco, bem
como seus efeitos, pois no esquelético
há o estímulo para contração, enquan-
to no miocárdio diminui o ritmo e a força
das contrações. Além disso, na glându-
la salivar esse sinal estimula a secreção
de componentes da saliva, mesmo que
seus receptores sejam os mesmos da
célula cardíaca.
3. VELOCIDADE DA
SINALIZAÇÃO CELULAR
A velocidade de qualquer resposta si-
nalizadora depende da natureza das
moléculas de sinalização intracelu-
lar que executam a resposta da célu-
la – alvo. Quando a resposta envolve
somente mudanças em proteínas já
existentes na célula, ela pode ocorrer
muito rapidamente: por exemplo, uma
mudança alostérica em um canal iônico
controlado por neurotransmissor pode
alterar o potencial elétrico da membra-
na plasmática em milissegundos e as
respostas que dependem da fosfori-
lação de proteínas podem ocorrer em
segundos. Contudo, quando a resposta
envolve mudanças na expressão gêni-
ca e na síntese proteica, normalmente
demora muitos minutos ou horas.
SINALIZAÇÃO CELULAR 8

Molécula de sinalização extracelular

Via sinalizadora intracelular Proteína de superfície celular

Núcleo
Função DNA
proteica
RÁPIDA alterada LENTA
RNA
(< segundos a (minutos a
minutos) horas)

Síntese proteica alterada

Maquinaria citoplasmática alterada

Comportamento celular alterado

Figura 4. Respostas lentas e rápidas a um sinal extracelular. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular
da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017

SAIBA MAIS!
É importante também abordar a velocidade com qual a célula responde ao processo de saída
da molécula – sinal. Na maioria dos casos de tecidos adultos a resposta desaparece quando o
sinal cessa. O efeito é transitório porque o sinal exerce seu efeito pela alteração de um grupo de
moléculas de vida curta (instáveis), que sofrem reposição contínua. Assim, quando o sinal extra-
celular é removido, a degradação das moléculas velhas rapidamente elimina todos os vestígios
de sua ação. O resultado é que a velocidade com a qual a célula responde à remoção do sinal
depende da velocidade de degradação ou de reposição das moléculas afetadas por ele.

4. NATUREZA DOS SINAIS atravessar a membrana plasmática

CELULARES da célula – alvo. Elas contam com re-
ceptores na superfície da célula – alvo
Em geral, as moléculas – sinal extra-
para transmitir sua mensagem pela
celulares pertencem a duas classes.
membrana. A segunda e menor clas-
A primeira e maior consiste em mo-
se de sinais consiste em moléculas
léculas que são grandes demais ou
que são suficientemente pequenas
demasiadamente hidrofílicas para
SINALIZAÇÃO CELULAR 9

ou hidrofóbicas para atravessar a Receptores de superfície celular

membrana plasmática. Uma vez den-
tro da célula, essas moléculas ativam Proteína receptora
Membrana plasmática
de superfície celular
enzimas intracelulares ou se ligam a
proteínas receptoras intracelulares
que regulam a expressão gênica.
Molécula de sinalização
Célula alvo
hidrofílica
SE LIGA! Os hormônios esteroides e
os hormônios da tireoide são exemplos
clássicos de moléculas – sinal que atuam
por meio de receptores intracelulares em
razão de suas características hidrofóbi-
cas. No interior da célula, seus recep- Receptores intracelulares
tores são membros de uma família de
proteínas conhecida como superfamília Pequena molécula de
de receptores nucleares, que são fato- sinalização hidrofóbica
res de transcrição que contêm domínios
relacionados com ligação ao ligante, li- Núcleo
gação ao DNA e ativação de transcrição. Proteína carreadora
A ligação ao ligante regula suas funções
como ativador ou repressor direto da ex-
pressão gênica. A diferença entre esses Proteína receptora Célula alvo
intracelular
tipos de molécula – sinal está no meca-
nismo de ação dos receptores. No caso Figura 5. Ligação de moléculas de sinalização extra-
dos esteroides, os receptores são inca- celular aos receptores de superfície e intracelulares.
pazes de ligar – se ao DNA na ausência Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular
do hormônio. Quando o esteroide che- da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
ga, induz uma mudança conformacional
no receptor que o leva a se ligar a se-
quências reguladoras do DNA e ativa a
transcrição de genes – alvos. Já no caso 5. VIAS DE SINALIZAÇÃO
dos hormônios tireoidianos, o receptor
se liga ao DNA tanto na presença como INTRACELULAR
na ausência do hormônio, mas a ligação
à molécula – sinal altera a atividade do
A função de um sistema de sinalização
receptor ativando sua ação reguladora intracelular é a de detectar e quantifi-
da transcrição. car um estímulo específico em uma re-
gião da célula e gerar uma resposta no
tempo certo e na medida certa em ou-
tra região. O sistema realiza esta tarefa
pelo envio de informação na forma de
“sinais” moleculares do receptor para
o alvo, com frequência por meio de
uma série de intermediários que não
SINALIZAÇÃO CELULAR 10

apenas passam o sinal adiante, mas o • Distribuir o sinal para mais de uma
processam de várias maneiras. Cada via intracelular ou proteína efetora,
sistema de sinalização desenvolveu podendo criar ramificações no dia-
comportamentos especializados que grama do fluxo de informações e
produzem uma resposta apropriada evocar uma resposta complexa.
para a função celular controlada por
esse sistema.
Muitas etapas em uma via de sinaliza-
Os componentes dessas vias de si- ção intracelular estão sujeitas à mo-
nalização intracelular executam uma dulação por outros fatores, incluindo
ou várias funções cruciais: fatores extra e intracelulares. Assim,
• Transmitir o sinal adiante e auxi- os efeitos do sinal podem ser adap-
liar na sua propagação por toda a tados às condições predominantes
célula dentro ou fora da célula.
• Amplificar o sinal recebido, tornan-
do – o mais forte, de modo que pou-
cas moléculas – sinal extracelulares
são suficientes para evocar uma
resposta intracelular intensa
• Integrar sinais oriundos
de diferentes vias
SINALIZAÇÃO CELULAR 11

Molécula de sinalização extracelular

Proteína receptora

Membrana plasmática
Transdução inicial

Citosol

Transmissão

Transdução e
amplificação

Pequenas moléculas de
mensageiros intracelulares Integração

Distribuição

Metabolismo Forma celular Expressão

alterado ou movimen- gênica
tos alterados alterada

Figura 6. Proteínas de sinalização intracelular transmitem, amplificam, integram e distribuem o sinal que chega.
Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.

Alguns sistemas de sinalização são respostas abruptas são de dois tipos.

capazes de gerar uma resposta mo-
deradamente gradual a uma variação
amplas nas concentrações do sinal
extracelular. Outros sistemas geram
respostas significativas somente
quando a concentração do sinal au-
mentar acima de um valor limiar. Essas
Uma delas é uma resposta sigmoi-
de, na qual baixas concentrações do
estímulo não têm muito efeito, quan-
do então, em níveis intermediários
do estímulo, há um aumento abrup-
to e contínuo da resposta. Tais siste-
mas fornecem um filtro para reduzir
SINALIZAÇÃO CELULAR
respostas inapropriadas a baixas
concentrações basais de uma molé-
cula – sinal, mas respondem com alta
sensibilidade quando o estímulo está
dentro de uma pequena variação das
concentrações do sinal. Um segun-
do tipo de resposta abrupta consiste
na resposta descontínua ou “tudo ou
nada”, na qual a resposta é inteira-
mente ativada (e com frequência de
forma irreversível) quando o sinal al-
cança certa concentração limitar.
Figura 7. O processamento do sinal pode produzir
respostas graduais ou do tipo “tudo ou nada”. Fonte:
ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6.
ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
A maioria dos sistemas de sinalização
intracelular incorporam ciclos de retroa-
limentação, nas quais o produto final de
um processo atua na regulação desse
processo. Na retroalimentação positiva,
o produto estimula sua própria produ-
ção; na retroalimentação negativa, o
produto inibe sua própria produção.
12
A retroalimentação positiva em uma
via de sinalização pode transformar
o comportamento da célula – alvo.
Se apresentar intensidade modera-
da, seu efeito será simplesmente o
aumento abrupto da resposta ao si-
nal, gerando uma resposta sigmoi-
de, mas se for suficientemente forte
pode produzir uma resposta “tudo ou
nada”. Uma vez que o sistema de res-
posta está no seu nível mais alto de
ativação, essa condição geralmente
é autossustentada e pode persistir
mesmo depois que a intensidade do
sinal tenha diminuído abaixo do seu
valor crítico.
Por meio da retroalimentação posi-
tiva, um sinal extracelular transitório
pode induzir mudanças de longa du-
ração nas células e em suas células
– filhas, as quais podem persistir por
toda a vida do organismo.
SE LIGA! A retroalimentação positiva
pode desencadear uma memória celu-
lar de modo que uma célula pode sofrer
uma mudança permanente de caracte-
rísticas sem nenhuma alteração na se-
quência de seu DNA. Um exemplo são
as células musculares, haja vista que
os sinais que desencadeiam sua dife-
renciação ativam a transcrição de uma
série de genes que codificam proteínas
reguladoras de transcrição específicas
de músculo. Essas proteínas estimulam
a transcrição dos seus próprios genes,
bem como de genes que codificam vá-
rias outras proteínas de células muscu-
lar. Assim, a decisão de se tornar uma
célula muscular passa a ser permanente.
SINALIZAÇÃO CELULAR 13

Por outro lado, a retroalimentação ne- persistem enquanto o estímulo es-

gativa neutraliza o efeito de um estí-
mulo e dessa forma abrevia e limita
o nível da resposta, tornando o siste-
ma menos sensível a perturbações.
No entanto, assim como no caso da
retroalimentação positiva, podem ser
obtidas respostas qualitativamente
diferentes quando a retroalimentação
atua de forma mais vigorosa. Uma
retroalimentação negativa com um
retardo suficientemente longo pode
produzir respostas oscilantes, que
tiver presente ou podem mesmo ser
geradas de forma espontânea, sem a
necessidade de um sinal externo. Po-
rém, se o retardo for curto, o sistema
se comporta como um detector de
mudança. Ele dá uma resposta forte
ao estímulo, mas ela decai rapida-
mente mesmo com a persistência do
estímulo; se o estímulo for aumenta-
do de forma súbita, o sistema respon-
de novamente de forma intensa, mas
sua resposta decai com rapidez.

Figura 8. Alguns efeitos da retroalimentação simples. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6.
ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
SINALIZAÇÃO CELULAR
6. INTERRUPTORES
MOLECULARES
Muitas das proteínas de sinalização
intracelulares essenciais se compor-
tam como interruptores moleculares:
a recepção de um sinal faz com que
comutem de um estado inativo para
um ativo. Essas proteínas uma vez
ativadas podem ativar outras proteí-
nas na via de sinalização que então
permanecem no estado ativo até que
algum outro processo as desligue.
SE LIGA! Para que uma via de sinaliza-
ção se recupere após transmitir um sinal
e fique apta a transmitir outro, cada pro-
teína ativada deve retornar ao seu esta-
do original ausente de estímulos. Por-
tanto, para cada etapa de ativação ao
longo da via, deve haver um mecanismo
de inativação. Os dois são igualmente
importantes para a comunicação celular.
As proteínas que atuam como co-
mutadores moleculares pertencem
a duas classes. A primeira e maior
consiste em proteínas que são ativa-
das ou inativadas por fosforilação. No
caso dessas moléculas, o comutador
é acionado em uma direção por uma
14
proteína – cinase que adiciona um
grupo fosfato à proteína e na outra
direção por uma proteína – fosfata-
se, que remove o fosfato. O equilíbrio
entre as cinases e as fosfatases é es-
sencial para as proteínas reguladas
por esse mecanismo.
SE LIGA! Muitas das proteínas comuta-
doras controladas por fosforilação estão
organizadas em cascatas de fosforila-
ção: uma proteína – cinase ativada por
fosforilação fosforila a cinase seguinte
e assim por diante, transmitindo o sinal
para adiante e nesse processo ocorrem
a amplificação, a propagação e a modu-
lação do sinal.
A outra classe importante de proteí-
nas comutadoras envolvidas em vias
de sinalização consiste nas prote-
ínas de ligação a GTP. Essas comu-
tam entre o estado ativo e o inativo
na dependência de terem, respec-
tivamente, GTP ou GDP ligados a
elas. Quando ativadas pela ligação ao
GTP, essas proteínas apresentam ati-
vidade intrínseca de hidrólise de GTP
(GTPases) e fazem autoinativação ao
hidrolisarem seu GTP a GDP.
SINALIZAÇÃO CELULAR 15

SINALIZAÇÃO POR SINALIZAÇÃO POR PROTEÍNAS

FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO A GTP

Figura 9. Muitas proteínas sinalizadoras intracelulares funcionam como interruptores moleculares. Fonte: ALBERTS,
Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.

7. RECEPTORES receptor. Além disso, algumas molé-

culas sinalizadoras se ligam a recep-
As proteínas receptoras de superfície
tores de mais de uma classe.
celular são divididas em três grandes
famílias que diferem nos mecanismos
de transdução utilizados:
• Receptores associados a canais
iônicos
• Receptores associados a proteí-
nas G
• Receptores associados a enzimas

O número de tipos diferentes de re-

ceptores nessas três classes é ain-
da maior do que o número de sinais
extracelulares que agem sobre eles,
porque, para muitas moléculas sina-
lizadoras existem mais de um tipo de
SINALIZAÇÃO CELULAR 16

SAIBA MAIS!
O grande número de receptores de superfície diferentes que o corpo necessita para os pro-
pósitos de sinalização são também alvos para muitas substâncias estranhas que interferem
na nossa fisiologia e em nossas sensações, desde a heroína e a nicotina, até tranquilizantes e
pimentas. Essas substâncias mimetizam o ligante natural de um determinado receptor, ocu-
pando os sítios de ligação do ligante natural, ou se ligam a outro sítio do receptor, causando
bloqueio ou superestimulação. Muitas drogas e venenos atuam dessa forma e uma grande
parte da indústria farmacêutica se dedica à procura de substâncias que exerçam um efeito
definido pela ligação a um tipo específico de receptor.

8. RECEPTORES ASSOCIADOS em sua conformação que leva à aber-

A CANAIS IÔNICOS tura ou fechamento de um canal para
o fluxo de íons específicos pela mem-
Funcionam da maneira mais simples
brana. Conduzido por seus gradien-
e direta, sendo responsáveis pela
tes eletroquímicos, os íons entram
transmissão rápida de sinais pelas
ou saem da célula no tempo de um
sinapses no sistema nervoso. Eles
milissegundo, criando uma mudança
transformam o sinal químico na for-
no potencial da membrana. Essa mu-
ma de um pulso de neurotransmis-
dança pode desencadear um impulso
sores liberado no exterior da célula
nervoso, ou tornar mais fácil ou mais
– alvo em um sinal elétrico, na forma
difícil que outros neurotransmissores
de uma mudança de voltagem pela
o façam. Esses receptores são uma
membrana plasmática dessa célula.
especialidade do sistema nervoso e
Após a ligação do neurotransmissor,
de outras células eletricamente exci-
o receptor apresenta uma alteração
táveis, como as células musculares.

Receptores associados a canais iônicos

Íons

Molécula sinal

Membrana
plasmática
Citosol

Figura 10. Receptores associados a canais iônicos. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia
Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 17

9. RECEPTORES As proteínas G são compostas por

ASSOCIADOS A três subunidades, denominadas α,
PROTEÍNA G ẞ e γ e por isso são caracterizadas
como heterotriméricas. No repouso,
Os receptores acoplados às proteínas
a subunidade α está ligada ao GDP e
G (proteínas de ligação ao nucleotí-
ao complexo ẞγ . A ligação da molé-
deo guanina) são caracterizadas por
cula – sinal induz uma mudança con-
sete α-hélices paralelas atravessando
formacional no receptor, de maneira
a membrana. A ligação de ligantes ao
que o domínio citosólico do receptor
domínio extracelular desses recepto-
interage com a proteína G e estimula
res induz uma mudança de conforma-
a liberação do GDP ligado à subuni-
ção que permite ao domínio citosólico
dade α e sua troca para GTP. Assim,
ligar – se a uma proteína G associa-
tanto a subunidade α ativada ligada
da com a face interna da membrana
ao GTP, quanto o complexo ẞγ inte-
plasmática. Essa interação ativa a
ragem, separadamente, com seus al-
proteína G, que, por sua vez, dissocia
vos para obter uma resposta intrace-
– se do receptor e transporta o sinal
lular. A atividade da subunidade α é
para um alvo intracelular, que pode
finalizada pela hidrólise do GTP, inati-
ser tanto uma enzima como um canal
vando a subunidade (agora ligada ao
de íons.
GDP), que se associa novamente ao
complexo ẞγ, tornando a proteína G
pronta para reiniciar o ciclo.
HORA DA REVISÃO! Relembrando os
conceitos de estrutura secundária de
uma proteína, sabemos que uma α-hé-
lice constitui uma cadeia polipeptídica
retorcida em torno de um eixo imaginá-
rio longitudinal que passa pelo centro da
hélice, com os grupos R voltados para
a face externa da hélice. Essa estrutura
otimiza o uso das ligações de hidrogê-
nio que se dispõem paralelamente ao
longo do eixo da hélice. Cada hidrogê-
nio do grupamento amino de um resíduo
de aminoácido está ligado através de
uma ligação de hidrogênio ao oxigênio
do grupamento carboxila de uma liga-
ção peptídica localizada quatro resíduos
adiante na mesma cadeia.
SINALIZAÇÃO CELULAR 18

Figuras 11 e 12. Receptores associados a proteína G. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular.
3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.

Quando a ativação da proteína G a produção de pequenas moléculas

medeia a regulação de um canal iô-
nico, há ativação de uma proteína Gi
e o componente ativo na sinalização
é o complexo, que se liga à face in-
tracelular do canal, abrindo – o para a
entrada ou saída de moléculas. Já na
interação com enzimas, há consequ-
ências mais complexas, provocando
sinalizadoras intracelulares adicionais
(segundos mensageiros). São produ-
zidas em grande quantidade quando
as enzimas são ativadas, e se difun-
dem rapidamente disseminando o si-
nal por toda a célula.
As duas enzimas – alvo mais fre-
quentes da proteína G são a adenilato
SINALIZAÇÃO CELULAR 19

– ciclase, enzima responsável pela

síntese do AMP cíclico, uma molécula
sinalizadora intracelular pequena, e a
fosfolipase C, responsável pela sínte-
se das pequenas moléculas sinaliza-
doras intracelulares trifosfato de ino-
sitol e diacilglicerol.

10. VIA DO AMP CÍCLICO

(CAMP)
A subunidade alfa da proteína G (Gs)
estimulada ativa a adenilil (ou adeni-
lato) – ciclase, causando um aumen-
to súbito e dramático na síntese do
cAMP a partir de ATP por uma reação
de ciclização que remove dois grupos
fosfato do substrato e reúne as ex-
tremidades “livres” do grupo fosfato
remanescente ao açúcar da molécula
de ATP. Uma segunda enzima, deno-
minada cAMP fosfodiesterase con-
verte rapidamente o cAMP em AMP
para ajudar a eliminar o sinal. O AMP
cíclico é uma molécula hidrossolúvel
que pode propagar o sinal por toda a
célula a partir de interações com pro-
teínas localizados no citosol, no nú-
cleo ou em outras organelas. Figura 13. O AMP cíclico é sintetizado pela adenila-
to – ciclase e degradado pela fosfodiesterase do AMP
cíclico. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da
Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 20

O AMP cíclico exerce vários efeitos forma de polímero). Isso é feito pela
o interagir com proteínas da célula, ativação da PKA que leva à ativação
principalmente pela ativação da en- de uma enzima que promove a de-
zima proteína – cinase dependente gradação do glicogênio e à inibição
de AMP cíclico (PKA). Normalmente, de uma que aciona a síntese dele.
ela é mantida inativa na forma de um Assim, o aumento do AMP cíclico au-
complexo com outra proteína. A liga- menta ao máximo a quantidade de
ção do cAMP estimula uma mudan- glicose disponível como combustível
ça conformacional que libera a cinase para acelerar a atividade muscular.
ativa. A PKA ativada cata-
lisa a fosforilação de ami-
noácidos de alguns grupos
proteicos, sobretudo seri-
na e treoninas específicas
em determinadas proteí-
nas intracelulares, alteran-
do, assim, suas atividades.
Muitas respostas celulares
diferentes são mediadas
pelo AMP cíclico. Dentre
os principais exemplos de
resposta, podemos citar a
ação do hormônio adrena-
lina, liberado em situações
de estresse pela glându-
la adrenal e que se liga a
receptores associados à
proteína G presentes em
muitos tipos de células.
As consequências variam
de uma célula para outra.
No músculo esquelético,
por exemplo, a adrenalina
desencadeia um aumento
na concentração intracelu-
lar de cAMP, o que causa
a degradação do glicogê- Figura 14. A adrenalina estimula a degradação do glicogênio nas células da
musculatura esquelética. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Bio-
nio (estoque de glicose na logia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 21

No caso do músculo esquelético, ve- gênica que demoram minutos ou ho-

mos um efeito rápido da ativação da ras para acontecer. Nessas respostas
cascata do cAMP. Porém, esse se- lentas, a PKA fosforila reguladores de
gundo mensageiro também pode transcrição que ativam a transcrição
envolver mudanças na expressão de genes selecionados.

Figura 15. Um aumento no AMP cíclico intracelular pode ativar a transcrição gênica. Fonte: ALBERTS, Bruce et al.
Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 22

11. VIA DE FOSFOLIPÍDEO intracelular. O IP3, um açúcar fosfo-

DE INOSITOL
O fosfatidilinositol 4,5 – bifosfato
(PIP2) é um componente menor da
membrana plasmática, localizado
em direção à camada interna da bi-
camada fosfolipídica. Uma variedade
de moléculas – sinal estimula a hidró-
lise de PIP2 pela fosfolipase C, uma
reação que produz dois segundos
mensageiros distintos, diacilglicerol
e inositol 1,4,5 – trifosfato (IP3). Dia-
cilglicerol e IP3 estimulam vias dis-
tintas da cascata de sinalização, de
modo que a hidrólise de PIP2 dispa-
ra uma cascata dupla de sinalização
rilado hidrofílico, difunde – se para o
citosol e o lipídeo diacilglicerol perma-
nece na membrana plasmática.
O IP3 liberado no citosol chega rapi-
damente ao retículo endoplasmático,
onde se liga aos canais de Ca2+ na
membrana da organela, abrindo – os.
Assim, o Ca2+ armazenado dentro
do retículo é liberado para o citosol
por meio desses canais abertos, cau-
sando um aumento acentuado na
concentração citoplasmática do íon li-
vre, a qual, normalmente é muito bai-
xa. Por sua vez, o Ca2+ sinaliza para
outras proteínas.

SAIBA MAIS!
As alterações nas concentrações citosólicas de Ca2+ livre podem ser desencadeadas por
diversos tipos de estímulos, não somente por meio de receptores associados à proteína G.
Por exemplo, quando um espermatozoide fertiliza um óvulo, os canais de Ca2+ se abrem e o
aumento consequente na concentração desse íon desencadeia o início do desenvolvimento
embrionário. Já nas células musculares, o aumento do Ca2+ citosólico provocado por um es-
tímulo nervoso inicia a contração. Em muitas células secretoras, o Ca2+ desencadeia a secre-
ção. O Ca2+ desempenha todas essas funções a partir de ligações com proteínas sensíveis a
ele, influenciando suas atividades.

Já o diacilglicerol auxilia no recruta- ativa. A PKC, uma vez ativada, fosfo-

mento e na ativação de uma proteína
– cinase, que se transloca do citosol
para a membrana plasmática. Essa
enzima é denominada proteína – ci-
nase c (PKc) porque ela também pre-
cisa ligar – se ao Ca2+ para se tornar
rila um conjunto de proteínas intra-
celulares que variam dependendo do
tipo celular. A PKC tem o mecanismo
de ação da PKA, embora a maioria
das proteínas que ela fosforila sejam
diferentes.
SINALIZAÇÃO CELULAR 23

Figura 16. A fosfolipase C ativa duas vias de sinalização. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia
Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.

Muitos dos efeitos de Ca2+ são me-
diados pela proteína de ligação ao íon
cálcio calmodulina que é ativada pela
ligação ao Ca2+, quando sua con-
centração citosólica aumenta para
cerca de 0,5μM. O complexo Ca2+/
calmodulina liga – se então a uma va-
riedade de proteínas – alvo, incluindo
proteocinases. A ligação da calmodu-
lina ao íon induz uma mudança con-
formacional na proteína que a torna
capaz de se enrolar em uma ampla
gama de proteínas – alvo na célula,
alterando suas atividades. Uma clas-
se particularmente importante de
alvos da calmodulina é a das proteí-
nas – cinases dependentes de Ca2+/
calmodulina (CaM – cinases). Quando
são ativadas, essas proteínas influen-
ciam outros processos na célula pela
fosforilação de proteínas específicas.
SINALIZAÇÃO CELULAR 24

Subunidade α
Formado por sete α – Três subunidades: α
troca GDP por GTP
hélices paralelas (ligada ao GDP), β e y
e se separa

Subunidades
Proteínas G Ativação β e γ formam um
complexo

Interagem com
Hidrólise do GTP
canais iônicos ou
da subunidade α
com enzimas
Inativação
Ativação da
Associação da enzima proteína –
subunidade α ao cinase dependente
RECEPTORES complexo βγ de cAMP (PKA)
ASSOCIADOS A
PROTEÍNAS G
Estímulo a Síntese de cAMP a Liberado no citosol
Via do AMP cíclico
adenilato – ciclase partir de ATP
IP3
Abre os canais de
Ca2+ no retículo
Produção de endoplasmático
Via do Fosfolipídeo
Hidrólise da PIP2 diacilglicerol e
de Inositol (PIP2)
pela fosfolipase C IP3 (segundos
mensageiros) Permanece na
membrana
plasmática
Diacilglicerol
Ativa a proteína –
cinase c (PKc)
(depende de Ca2+)
SINALIZAÇÃO CELULAR
12. RECEPTORES
ASSOCIADOS A ENZIMAS
São proteínas transmembranas em
que o domínio citoplasmático do re-
ceptor atua como uma enzima – ou
forma um complexo com outra prote-
ína com atividade enzimática. Foram
descobertos em função do seu papel
em resposta aos “fatores de cresci-
mento”, proteínas – sinal que regulam
crescimento, proliferação, diferencia-
ção e sobrevivência das células nos
tecidos animais. A maioria desses fa-
tores funciona como mediador local
e pode agir em concentrações muito
baixas. As respostas a elas são ge-
ralmente lentas (em um período de
horas) e requerem muitas etapas de
transdução intracelular que no final
produzem mudanças na expressão
gênica. Contudo, esses receptores
podem mediar reconfigurações rápi-
das e diretas do citoesqueleto, con-
trolando a maneira pela qual a célula
altera sua forma e se move.
A família mais numerosa de recep-
tores ligados a enzimas são os re-
ceptores tirosina – cinase, que fun-
cionam fosforilando resíduos de
tirosina de seus substratos proteicos.
25
As proteínas que formam esses re-
ceptores têm somente um segmen-
to transmembrana, o qual se acredi-
ta que atravesse a bicamada lipídica
com uma única α – hélice.
A primeira etapa na sinalização des-
ses receptores é a dimerização in-
duzida pelo ligante, isto é, dois re-
ceptores se reúnem na membrana,
formando um dímero. A dimerização
leva à autofosforilação do receptor à
medida que as cadeias polipeptídicas
dimerizadas fosforilam umas às ou-
tras, nos resíduos de tirosinas de suas
caudas citosólicas. Esse processo é
importante para aumentar a atividade
do receptor e para criar sítios de liga-
ção específicos no domínio citosólico
dele.
Com a ligação das proteínas sinaliza-
doras nas tirosinas fosforiladas, elas
se tornam ativadas, atuando na pro-
pagação do sinal ou como adaptado-
ras entre o receptor e outras proteí-
nas sinalizadoras – formação de um
complexo de sinalização ativo. Essas
proteínas possuem um domínio de
interação especializado (-SH2) que
reconhece e se liga às tirosinas fosfo-
riladas específicas.
SINALIZAÇÃO CELULAR 26

Proteína de
Membrana
sinalização
plasmática
Espaço extracelular

Domínio Citosol
da
tirosina Proteínas de
cinase sinalização
intracelular
RTKs inativos Transautofosfo-
rilação ativa os Transautofosforilação
domínio cinase gera sítios de ligação
para proteínas de Tirosinas fosforiladas
sinalização Proteínas de
sinalização
ativadas
transmitem o
sinal adiante

Figura 17. Ativação dos receptores tirosina – cinase por dimerização. Fonte: https://docplayer.com.br/10216990-Si-
nalizacao-celular-por-que-sinalizar.html

Enquanto persistem, esses comple- 13. A VIA DE RAS

xos proteicos transmitem o sinal ao
Um componente chave da sinaliza-
longo de várias rotas simultanea-
ção intracelular dos receptores tiro-
mente e dessa forma ativam e coor-
sina – cinase é a Ras, uma pequena
denam numerosas mudanças bioquí-
proteína ligada à face citoplasmática
micas necessárias para desencadear
da membrana por uma cauda lipídi-
uma resposta complexa como a pro-
ca. Praticamente todos os receptores
liferação celular. Porém, essa respos-
desse tipo ativam Ras. Ela pertence a
ta pode ser interrompida a partir da
uma grande família de proteínas liga-
ação de proteínas-tirosina-fosfatases
das ao GTP, formadas por um única
tanto no receptor quanto em outras
cadeia polipeptídica, frequentemente
proteínas sinalizadoras. Em alguns
denominadas GTPases monoméri-
casos, os receptores tirosina-cinase
cas. A Ras se assemelha à subunida-
(e o receptores associados a proteína
de α da proteína G e também funciona
G) são endocitados e destruídos por
como interruptor molecular. A intera-
digestão nos lisossomos.
ção com uma proteína sinalizadora
ativada faz com que a Ras troque seu
GDP por um GTP, tornando - se ativa.
SINALIZAÇÃO CELULAR 27

Após algum tempo, a própria Ras hi-
drolisa o GTP a GDP, tornando-se
inativa.
Em seu estado ativado, a Ras pro-
move a ativação de uma cascata de
fosforilação, na qual uma série de
serina/treonina – cinases fosforilam
e ativam uma à outra em sequência.
Esse sistema de transmissão inclui
um módulo de três proteínas – cina-
ses chamado de módulo de sinaliza-
ção da MAP – cinase, em homena-
gem à última cinase da cadeia que
fosforila várias proteínas efetoras, in-
cluindo determinados reguladores de
transcrição.

Figura 18. Ras ativa um módulo de sinalização da MAP - cinase. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Bio-
logia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
SINALIZAÇÃO CELULAR 28

SAIBA MAIS!
Antes de ser descoberta em células normais, a proteína Ras foi encontrada em células cance-
rosas humanas; a mutação inativa a atividade GTPásica da Ras, de forma que a proteína não
pode se autoinativar, o que causa a proliferação celular descontrolada e o desenvolvimento
do câncer. Cerca de 30% dos cânceres humanos têm seus genes Ras com essas mutações
ativadoras e muitos cânceres que não produzem proteínas Ras mutantes têm mutações em
genes cujos produtos estão na mesma via de sinalização da Ras.

14. VIA JAK/STAT de citocinas leva ao recrutamento de

proteínas STAT, que se ligam através
Nem todos os receptores associados
de seus domínios -SH2 às fosfotirosi-
a enzimas desencadeiam cascatas de
nas nos domínios citoplasmáticos do
sinalização complexas para levar uma
receptor. Com isso, as STAT são fos-
mensagem para o núcleo. Alguns re-
foriladas por membros da família JAK
ceptores utilizam uma rota mais di-
de proteína – tirosina cinases não-re-
reta para controlar a expressão gê-
ceptores, que estão associadas com
nica, a via JAK/STAT. Os elementos
receptores de citocina. A fosforilação
– chave nessa via são as proteínas
da tirosina promove a dimerização
STAT (transdutoras de sinal e ativa-
de proteínas STAT, que translocam
doras de transcrição), uma família de
para o núcleo, onde elas estimulam a
fatores de transcrição com domínios
transcrição de seus genes – alvo.
– SH2. A estimulação de receptores

Receptores de
Citocina
citocina

Citosol

JAK Domínio SH2

Proteína reguladora
do gene STAT

STAT ativada
migra em
direção ao
núcleo
Proteínas
reguladoras de gene
ativam genes-alvo

Transcrição

Figura 19. Via de sinalização JAK – STAT ativada por citocinas. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da
Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
SINALIZAÇÃO CELULAR 29

Atuam como uma

Atuam como
enzima ou forma um
mediador local
complexo com uma
enzimas

Atuam em baixas
Ativados por “fatores
concentrações
de crescimento”

Família mais
Geralmente, as numerosa
respostas são lentas
Formam – se várias
Atuam fosforilando rotas de sinalização
resíduos de tirosina simultaneamente

RECEPTORES Moléculas
Somente um
ASSOCIADOS segmento transmem- intracelulares se ligam
A ENZIMAS brana como α – hélice às fosfotirosinas

Processo de
Dimerização Autofosforilação
Receptores sinalização
tirosina – cinase
Transcrição dos
Ras → pequena proteína GTPases genes – alvo.
ligada à membrana monoméricas
Via de Ras
Promove a ativação de uma Translocação
Funciona como para o núcleo
cascata de fosforilação (módulo
interruptor molecular
de sinalização MAP – cinase)

Dimerização das
Rota direta
proteínas STAT
para o núcleo
Via JAK/STAT
Proteínas tirosina –
Citocinas estimulam Recrutamento das
cinases não receptores
os receptores proteínas STAT
fosforilam as STAT
SINALIZAÇÃO CELULAR
15. COMO REGULAR A
AÇÃO DOS RECEPTORES
As células e os organismos são capa-
zes de detectar a mesma porcenta-
gem de variações de um sinal em uma
escala muito ampla de intensidade do
estímulo em resposta a muitos tipos
de estímulos. As células – alvo conse-
guem isso por meio de um processo
reversível de adaptação, ou dessen-
sibilização, pelo qual uma exposição
prolongada a um estímulo reduz a
resposta celular. O mecanismo bási-
co é de uma retroalimentação negati-
va que opera com retardo curto: uma
resposta intensa altera a maquinaria
de sinalização envolvida, de forma
que esta se torna menos responsiva
à mesma concentração do sinal.
A adaptação a uma molécula de si-
nalização pode ocorrer de várias
maneiras.
30
• Sequestro do receptor: a ligação de
uma molécula de sinalização aos
receptores de superfície pode in-
duzir a sua endocitose e o seques-
tro temporário no endossomos;
• Retrorregulação do receptor: o
sequestro do receptor pode levar
à destruição dos receptores nos
lisossomos;
• Inativação do receptor: os recep-
tores podem ser inativados na su-
perfície da célula, por exemplo, ao
serem fosforilados em curto inter-
valo de tempo após sua ativação;
• Inativação de proteínas
sinalizadoras
• Produção de proteínas inibidoras
SINALIZAÇÃO CELULAR 31

SINALIZAÇÃO CELULAR

Tipos de Natureza dos Vias de

Velocidade sinalização Receptores
sinalização sinais celulares intracelular

Endócrina Respostas Respostas Moléculas Moléculas Funções Ciclos de Associados a

rápidas lentas grandes e/ou pequenas e/ou retroalimentação canais iônicos
hidrofílicas hidrofóbicas
Alterações Mudanças Transmitir Retroalimentação Retroalimentação Transmissão de
Parácrina proteicas São capazes o sinal positiva negativa
na expressão Presença de sinais através das
gênica receptores na de atravessar sinapses
superfície da a membrana
Sináptica plasmática s/ Amplificar O produto O produto inibe
célula o sinal estimula sua sua própria Ação de
Síntese proteica receptores
própria produção produção neurotrans-
Dependente missores
Ligam – se Integrar sinais Torna o
de contato a receptores Pode induzir
mudanças sistema menos
intracelulares sensível Sinal químico
permanentes ao estímulo. convertido em
Distribuir o sinal sinal elétrico

Receptores Formas de
regulação da
atividade dos
Associados a Associados a receptores
proteínas G enzimas
Sequestro do
Via do AMP Via de receptor
Proteína G – Pode regular Fosfolipídeo Atuam em Geralmente, Destaque:
heterotrimérica canais iônicos Cíclico de Inositol resposta a fatores respostas lentas receptores
(subunidades ou enzimas de crescimento tirosina – cinases Retrorregulação
α,β e γ) Produção de do receptor
Síntese de dia-cilglicerol e
cAMP a partir Atuam
IP3 fosforilando Via de Ras Via JAK/STAT
de ATP Inativação do
resíduos de receptor
tirosina
Ras→ GTPase Via direta Inativação
monomérica para o núcleo de proteínas
sinalizadoras
Módulo de
sinalização Produção
MAP – cinase de proteínas
inibidoras
SINALIZAÇÃO CELULAR 32

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E.. A Célula: uma abordagem molecular. Uma
Abordagem Molecular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.
ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
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