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REVIEW
Editado por:
Carlos Rodrigo Hermosilla,
Universidade de Giessen, Alemanha
Revisados pela:
Ioannis Mitroulis,
Universidade Demócrito da Trácia,
Grécia
Anderson Guimarães-Costa,
Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Brasil
*Correspondência:
Hans-Uwe Simon
hus@pki.unibe.ch
Seção de especialidade:
Este artigo foi submetido a
Imunidade Inata Molecular, uma
seção da revista
Fronteiras da Imunologia
Recebido: 30 de novembro de 2021
Aceito: 20 de janeiro de 2022
Publicado: 09 de fevereiro de 2022
Citação:
Stojkov D, Gigon L, Peng S,
Lukowski R, Ruth P, Karaulov A,
Rizvanov A, Barlev NA, Yousefi S e Simon HU
(2022) Papéis fisiológicos e fisiopatológicos
das vias metabólicas para formação de NET e
outras funções de neutrófilos.
Frente. imunol. 13:826515.
doi: 10.3389/fimmu.2022.826515
Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
publicado: 09 de fevereiro de 2022
doi: 10.3389/fimmu.2022.826515
Fisiológico e Fisiopatológico
Papéis das vias metabólicas para
formação de NET e outros
Funções dos Neutrófilos
2
Darko Stojkov 1,2, Lea Gigon1 , Shuang Peng1 , Robert Lukowski , Peter Ruth2 ,
3 4
Alexander Karaulov , Albert Rizvanov , Nickolai A. Barlev 5,6, Shida Yousefi1
e Hans-Uwe Simon1,3,4,7*
1 Instituto de Farmacologia, Universidade de Berna, Berna, Suíça, 2 Departamento de Farmacologia, Toxicologia e Farmácia Clínica, Instituto de
3
Farmácia, Universidade de Tübingen, Tübingen, Alemanha, Alergologia, Universidade Sechenov, Departamento de Imunologia Clínica e
Moscou, Rússia, 4 Instituto de Medicina Fundamental e Biologia, Universidade Federal de Kazan, Kazan, Rússia, 5º Instituto de Citologia,
Academia Russa de Ciências, São Petersburgo, Rússia, 6º Regulamento do Laboratório de Sinalização Celular, Instituto de Física e Tecnologia de
Moscou, Dolgoprudny, Rússia, 7º Instituto de Bioquímica, Brandemburgo Faculdade de Medicina, Neuruppin, Alemanha
Os neutrófilos são as células mais numerosas na população de leucócitos e essenciais para
a imunidade inata. Para limitar suas funções efetoras, os neutrófilos são capazes de modular
a glicólise e outras vias metabólicas celulares. Essas vias metabólicas são essenciais não
apenas para o uso de energia, mas também para ações efetoras especializadas, como a
produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), quimiotaxia, fagocitose, degranulação e
formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). Foi demonstrado que
neutrófilos viáveis ativados podem produzir NETs, que consistem em um andaime de DNA
capaz de se ligar a proteínas de grânulos e microorganismos. A formação de NETs requer
a disponibilidade de quantidades aumentadas de trifosfato de adenosina (ATP), pois é um
processo celular ativo e, portanto, dependente de energia. Neste artigo, discutimos as vias
glicolíticas e outras vias metabólicas em associação com as funções dos neutrófilos,
enfocando seu papel na construção de NETs no espaço extracelular. Uma melhor
compreensão dos requisitos das vias metabólicas para as funções dos neutrófilos pode
levar à descoberta de alvos moleculares adequados para desenvolver novas drogas anti-infecciosas e/o
Palavras-chave: neutrófilo, metabolismo, armadilhas extracelulares de neutrófilos, interruptor metabólico, glicólise
INTRODUÇÃO
Os neutrófilos são os glóbulos brancos mais abundantes no sangue periférico humano, com uma
renovação diária estimada de 1010 a 1011 células (1, 2). Eles exibem um núcleo característico com 3
a 5 lóbulos segmentados que são conectados a uma fina faixa de material nuclear (3). Os neutrófilos
são gerados na medula óssea em um processo regulado de granulopoiese. São células terminalmente
diferenciadas com meia-vida curta em condições fisiológicas (4-6). Portanto, eles precisam ser
constantemente repostos a partir de células precursoras da medula óssea (3). O papel fundamental dos neutrófilos
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é responder e diminuir patógenos extracelulares e participar do início
da resposta imune adaptativa (2, 5). Além disso, os neutrófilos
desempenham diversas funções celulares, incluindo explosão
oxidativa, fagocitose, degranulação, produção de diferentes citocinas
e quimiocinas e formação de armadilha extracelular de neutrófilos
(NET) ( 2, 7). Muitas funções dos neutrófilos dependem da energia e
da reorganização do citoesqueleto (8, 9).
Os neutrófilos são equipados com um sistema enzimático
especializado, chamado nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato
(NADPH) oxidase (muitas vezes referido como NOX2), que é capaz
de produzir espécies reativas de oxigênio (ROS) em maior quantidade
em comparação com as ROS geradas pelas mitocôndrias. A NADPH
oxidase reduz o oxigênio molecular a superóxido, que serve como
precursor para a formação do peróxido de hidrogênio, contribuindo
para a morte bacteriana a fim de amortecer a resposta inflamatória
(10). Durante sua atividade antimicrobiana, os neutrófilos liberam
proteínas granulares (3). Três tipos principais de grânulos podem ser
distinguidos nos neutrófilos. Durante o estágio de promielócito, os
grânulos azurófilos são formados. Esses grânulos primários são
grandes e densos e contêm mieloperoxidase (MPO) (11).
A lactoferrina é encontrada em grânulos específicos ou secundários,
que se desenvolvem durante a fase mielócito-metamielócito (12). No
estágio de banda do desenvolvimento dos neutrófilos, são formados
os grânulos terciários que contêm gelatinase (13). Os neutrófilos
liberam muitas citocinas, incluindo interleucina (IL)-6, IL-1 e fator de
necrose tumoral alfa (TNF-a), que auxiliam no processo inflamatório
atraindo glóbulos brancos adicionais para o local da inflamação (14,
15 ) .
Quando ativados, os neutrófilos migram por quimiotaxia em direção
aos sítios inflamatórios (16) para combater os microrganismos
invasores. Os mecanismos precisos das respostas inflamatórias
antimicrobianas dos neutrófilos ainda estão sob intensas investigações.
Os neutrófilos são capazes de matar microrganismos tanto
intracelularmente por fagocitose quanto extracelularmente, formando
NETs contendo DNA liberado e proteínas granuladas (17-19). Nós e
outros relatamos que a estrutura semelhante a uma teia liberada é
composta de DNA mitocondrial (mtDNA) e proteínas granulares (8, 9,
19–26). Os NETs asseguram a eliminação de patógenos ao prevenir
sua disseminação e aumentar a concentração local de fatores
antimicrobianos e tóxicos (27).
Eosinófilos, basófilos, mastócitos e monócitos/macrófagos também
podem formar armadilhas de DNA extracelular (28-35).
Desde a descoberta de NETs, vários estímulos microbianos e não
infecciosos foram identificados para ativar neutrófilos para induzir a
formação de NET (24, 36-39).
A produção de ROS parece ser essencial para a formação de NET
(19, 40-42). O aumento de ERO intracelular ativa a glutationilação de
actina e tubulina, fortemente regulada pela glutaredoxina 1 (Grx1),
uma enzima necessária para a deglutationação de actina e
microtúbulos. Portanto, um movimento ativo do citoesqueleto é vital
para a formação de NETs (8). Além disso, a reorganização dos
arranjos de microtúbulos e, consequentemente, a formação de NET,
demonstraram depender do ATP glicolítico (9). Para executar as
funções efetoras, os neutrófilos contam com vias metabólicas simples,
como a glicólise (43). Apesar do
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As vias metabólicas regulam a formação de NET
Como a glicólise continua sendo a principal via metabólica no citosol
dos neutrófilos, estudos mais recentes identificaram rotas metabólicas
adicionais nessas células (3). Por exemplo, os neutrófilos utilizam a
via das pentoses-fosfato (PPP) para produzir NADPH e ribose. Em
certas condições, principalmente devido à disponibilidade limitada de
glicose, os neutrófilos também são capazes de se adaptar ao
metabolismo dos ácidos graxos e à glutaminólise. Pelo contrário,
quando a glicose é abundante, eles podem armazenar pequenas
quantidades de glicogênio (44). Nesta revisão, discutimos as vias
metabólicas utilizadas pelos neutrófilos e exploramos as mudanças
metabólicas durante a formação de NET.
FUNÇÕES DE NEUTRÓFILOS E
VIAS METABÓLICAS ASSOCIADAS
Na última década, houve um grande interesse em investigar o impacto
da atividade metabólica nas vias reguladoras das células imunes,
incluindo os neutrófilos (45-48). Em comparação com outras células
imunes, como macrófagos e linfócitos, os neutrófilos têm números
modestos de mitocôndrias e obtêm sua energia principalmente da
glicólise (49, 50). Embora as análises iniciais usando microscopia
eletrônica sugerissem algumas mitocôndrias funcionais apenas em
neutrófilos maduros (51, 52), sondas mitocondriais desenvolvidas
recentemente e novos métodos para quantificar a taxa de consumo
de oxigênio (OCR) e a taxa de acidificação extracelular (ECAR)
resultaram em novos insights sobre o papel funcional das mitocôndrias
nos neutrófilos (3, 9). Está agora bem estabelecido que os neutrófilos
expressam componentes do complexo de fosforilação oxidativa
(OXPHOS) (50) e exibem uma rede mitocondrial ativa (53). Eles
exibem mitocôndrias funcionais (54) e alterações no potencial
mitocondrial (DYm) foram detectadas em neutrófilos maduros ativados
(50, 53). Também foi relatado que a proteína de atrofia óptica 1
(OPA1), conhecida por ser responsável por controlar a fusão
mitocondrial e manter as junções das cristas mitocondriais apertadas
para permitir a respiração oxidativa eficiente (55-57), também é
necessária para a produção de ATP através da glicólise em neutrófilos
(9). Além disso, mitocôndrias funcionais e produção de ATP glicolítico
foram necessárias para formar uma rede de microtúbulos intacta e
NETs funcionais, ambos contribuindo para a defesa antimicrobiana
mediada por neutrófilos em um modelo in vivo de infecção pulmonar
por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (9) .
As atividades metabólicas nos neutrófilos ainda não são
completamente compreendidas, e várias vias metabólicas, incluindo a
glicólise, via ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) (também conhecido
como ciclo de Krebs), via das pentoses fosfato (PPP) via OXPHOS,
glicogenólise, glutaminólise e ácido graxo b -oxidação (FAO) são
consideradas utilizadas pelos neutrófilos para atender aos requisitos
energéticos, biossintéticos e funcionais dos neutrófilos (3, 43, 58-62)
(Figura 1).
Embora a glicólise seja uma via metabólica dominante para os
neutrófilos, sob depleção de glicose, os neutrófilos dependem
principalmente da degradação do glicogênio armazenado (glicogenólise)
(63, 64), e certas funções dos neutrófilos, como a fagocitose, requerem
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FIGURA 1 | Visão geral das principais vias metabólicas em neutrófilos. No citosol de neutrófilos, a glicólise é uma rota metabólica primária que transforma glicose em piruvato por
meio de várias enzimas e reações. O piruvato é convertido em lactato e liberado para fora das células durante a glicólise anaeróbica na ausência de oxigênio. O piruvato
contribui para o ciclo do TCA após a conversão em acetil-coenzima A (acetil Co A) na presença de oxigênio, o que resulta na redução dos intermediários energéticos NADH e
diidroflavina-adenina dinucleotídeo (FADH2) para gerar ATP através da cadeia de transporte de elétrons (ETC) . Os neutrófilos também usam a via das pentoses-fosfato (PPP)
para gerar NADPH e riboses, que são então usadas para construir nucleotídeos, empregando a glicose-6-fosfato, um intermediário da via glicolítica, como ponto de entrada
durante as fases oxidativa e não oxidativa para fabricar NADPH e riboses. O NADPH modula a sinalização redox e é necessário para a produção de ROS dependente
de NADPH oxidase em neutrófilos. As reservas de glicogênio se concentram nos neutrófilos quando os níveis de glicose aumentam, fornecendo suprimento intermediário
glicolítico baseado em glicose sob demanda. Através da síntese de ácidos graxos (FAS), o citrato intermediário do ciclo do TCA pode ser convertido em ácidos graxos
livres, que podem então ser transportados do ambiente extracelular através da via FAO para produzir acetil-CoA, que alimenta o ciclo do TCA e produz significativamente mais
energia na forma de ATP. A glutamina ajuda o ciclo do TCA produzindo a-cetoglutarato através da glutaminólise. Os neutrófilos também usam o transporte de glicerol-3-
fosfato para criar NAD+ a partir de NADH, o que ajuda no potencial de membrana mitocondrial. O HIF-1a aumenta a atividade e a expressão de GLUT1 e GLUT3, resultando em
aumento da captação de glicose, elevação das atividades enzimáticas da hexoquinase 2 (HK2) e fosfofrutoquinase B3 (PFKFB3) e aumento da produção de ATP.

glicogênio armazenado (65). O shunt PPP ou hexose monofosfato
(HMP), que usa o intermediário glicolítico glicose-6-fosfato (G6P)
para criar ribose-5-fosfato (R5P) e NADPH no citosol, é necessário
para a formação de ROS pela NADPH oxidase em neutrófilos (58).
Além disso, em caso de disponibilidade limitada de glicose, os
neutrófilos ativam um metabolismo compensatório de ácidos graxos
(66). A FAO mitocondrial transforma ácidos graxos em acil-CoAs, que
então entra no ciclo do TCA como acetil-CoA, e a energia na forma
de ATP é gerada através da cadeia de transporte de elétrons (3, 47,
67).
A glutamina é outro substrato metabólico usado pelos neutrófilos,
especialmente quando os níveis de glicose estão baixos (3, 68-70).
A glutamato desidrogenase produz a-cetoglutarato, que alimenta o
ciclo do TCA (70).
Os neutrófilos são freqüentemente encontrados em microambientes
com baixos níveis de oxigênio. Para sobreviver sob condições de
hipóxia, os neutrófilos retêm o fator induzível por hipóxia-1a (HIF-1a)
e a via de detecção de oxigênio da hidroxilase inibidora do fator HIF
(FIH) para diminuir a apoptose dos neutrófilos ( 71, 72). Foi descrito
que a hipóxia inibe a apoptose pela indução de várias enzimas
glicolíticas, incluindo GAPDH, permitindo a produção contínua de
ATP, que é crítico para a sobrevivência e função dos neutrófilos (73).
Sob condições hipóxicas, os neutrófilos de camundongos knockout
para HIF-1a são mais propensos à apoptose (71).
Além disso, o HIF-1a e o alvo mamífero da rapamicina (mTOR)
também foram identificados como importantes reguladores da glicólise
em neutrófilos (74, 75). O HIF-1a regula positivamente as enzimas
hexoquinase 2 (HK2) e fosfofrutoquinase B3

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(PFKFB3) para aumentar a atividade e a expressão do transportador de
glicose (GLUT) 1 e GLUT3 nos neutrófilos, resultando em aumento da
absorção de glicose, metabolismo da glicose e geração de ATP (74, 76,
77). O HIF-1a também foi implicado na formação de NET (78, 79). O
aumento da formação de NET foi associado à estabilização do HIF-1a.
Assim, a formação reduzida de NET e a morte de bactérias extracelulares
mediada por NET foram descritas em caso de knockdown farmacológico
ou genético de HIF-1a (80). Além disso, o HIF-2a, que possui atividades
sobrepostas ao HIF-1a, também é expresso por neutrófilos, e sua
expressão foi regulada positivamente em circunstâncias inflamatórias
(81).
Tomados em conjunto, a flexibilidade metabólica sob uma variedade
de condições de estresse ajuda a atender às demandas de energia
desviando eficientemente os metabólitos intermediários criados pelas
vias metabólicas operacionais (82). Na Figura 1, descrevemos as
principais vias metabólicas, que fornecem a energia necessária para
diversas funções dos neutrófilos. Além disso, resumimos as publicações
recentes relatando defeito na formação de NET em condições patológicas
onde as atividades metabólicas dos neutrófilos estão comprometidas
(Tabela 1).
Glicólise A
glicólise é uma via metabólica chave que converte glicose em piruvato
para gerar pequenas quantidades de ATP e NADPH (3, 49, 50, 133,
134). A glicólise é a principal via metabólica na maioria das células
imunes, incluindo neutrófilos, que dependem da glicólise como fonte de
ATP (43). Esta via metabólica fundamental não requer oxigênio e
representa uma sequência de dez reações catalisadas por enzimas (43,
65). Durante a glicólise, os neutrófilos captam glicose extracelular através
de transportadores de glicose (GLUTs) e expressam vários GLUTs, como
GLUT1, GLUT3 e GLUT4 (135). Após a ativação, observa-se um
aumento da expressão de superfície de GLUTs seguido por um aumento
na captação de glicose. Uma vez dentro da célula, a glicose é
imediatamente convertida em glicose-6-fosfato pelas enzimas
hexoquinase (136). Cada molécula de G6P é convertida em duas
moléculas de piruvato e duas moléculas de ATP, bem como NADH. Na
presença de oxigênio (condições aeróbicas), o piruvato pode ser usado
para produzir acetil-Co A, que pode então ser oxidado através do ciclo
do TCA para produzir energia (ATP a ETC) (3, 47, 67, 134). Muitos
estudos demonstraram o papel essencial da glicose nos neutrófilos, em
que a depleção de glicose encerrou completamente a maioria das
funções efetoras dos neutrófilos (43, 49, 58, 63) (Figura 1)
Via Pentose-Fosfato (PPP)
Uma via metabólica dependente de glicose alternativa em neutrófilos é a
PPP, também conhecida como shunt de monofosfato de hexose, que foi
observada tanto em neutrófilos em repouso quanto em neutrófilos
ativados, bem como durante a formação de NET (58) .
O PPP está envolvido na produção de ROS dependente de NADPH
oxidase (NOX) e, consequentemente, contribui para a formação de NET (58).
A produção de superóxido via PPP é um catalisador essencial no
processo de morte de bactérias por neutrófilos (137). Defeitos na via
PPP ou inibição da enzima chave PPP, glicose-6-fosfato desidrogenase
(G6PD), sob altas concentrações de glicose levaram à redução da
produção de ROS (138).
O PPP contém uma fase oxidativa e uma não oxidativa (Figura 2).
Durante a fase oxidativa, G6PD, 6-fosfogluconolactonase e 6-
fosfogluconato desidrogenase (PGD) convertem G6P em CO2, ribulose-5-
fosfato e NADPH, para manter o equilíbrio redox durante o estresse
celular. Várias enzimas estão envolvidas no processo não oxidativo

TABELA 1 | Alterações metabólicas em doenças associadas a NET.

doenças Mudança metabólica formação NET Resultado Referências

Diabetes mellitus PPP diminuído Aumentado ÿ • Aumento de doenças oculares diabéticas (66, 83–88)
•
Glicólise aumentada Cicatrização de feridas diabéticas prejudicada
•
Inflamação e dano tecidual
PPC aumentado Aumentado ÿ • Aumento de incidentes tromboembólicos
Obesidade (89, 90)

Glicólise aumentada • Alto risco de ocorrências cardiovasculares

Câncer Glicólise aumentada Aumentado ÿ • Promove câncer de mama e metástase hepática (26, 91–95)
•
Aumento da FAO Aumento do crescimento do tumor

LES Diminuição da glicólise Aumento ÿ • Alto grau de inflamação e destruição tecidual, dano endotelial • Autoimunidade e assinaturas (3, 24, 96–102)
de IFN tipo I
RA Aumentado ÿ •
Glicólise aumentada Danos na cartilagem (102–106)
• Ativação imunológica
G6PDD PPP diminuído Diminuiu ÿ •
Atividade microbicida e metabólica prejudicada (58, 107–109)
•
Suscetibilidade à infecção
Sepse Glicólise aumentada Aumentado ÿ • Maior gravidade da sepse e danos aos órgãos (63, 110–119)
•
PPC aumentado Disfunção da barreira intestinal por promover inflamação e apoptose epitelial

Aumento da FAO
CF Glicólise aumentada Aumentado ÿ • Inflamação aumentada (120–124)
• Depuração defeituosa de infecções

• Diminuição da apoptose de neutrófilos •

COVID 19 Glicólise aumentada Aumentado ÿ Aumento da inflamação (124–129)
•
Maior dano e mortalidade de órgãos • Inflamação
Aterosclerose Aumento da FAO Aumentado ÿ aumentada e dano de células endoteliais (130–132)

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FIGURA 2 | Via das pentoses fosfato (PPP). Existem duas fases no PPP: oxidativa e não oxidativa. G6P-desidrogenase (G6PD), 6-fosfogluconolactonase e
6-fosfogluconato desidrogenase (PGD) convertem G6P em CO2, ribulose-5-fosfato e NADPH durante a fase oxidativa para manter o equilíbrio redox sob condições estressantes.
Na fase não oxidativa, enzimas como ribose-5-fosfato isomerase, ribulose-5-fosfato 3-epimerase, uma transcetolase e uma transaldolase convertem a ribulose-5-fosfato em
ácidos nucléicos, precursores de fosfato de açúcar ou precursores glicolíticos, como como frutose-6-fosfato (F6P) e gliceraldeído-3-fosfato (G3P). PPP e glicólise
compartilham um pool de G3P e F6P, resultando na produção de lactato ou piruvato.

fase, incluindo ribose-5-fosfato isomerase, ribulose-5-fosfato 3-
epimerase, uma transcetolase (TKT) e uma transaldolase (TAL), que
convertem ribulose-5-fosfato em ácidos nucleicos, precursores de
fosfato de açúcar ou precursores glicolíticos como frutose-6-fosfato
(F6P) e gliceraldeído 3-fosfato (G3P). PPP e glicólise compartilham
um pool de G3P e F6P, o que resulta na produção de lactato ou
piruvato, respectivamente.
Metabolismo do glicogênio O
glicogênio, um polissacarídeo multiramificado armazenado no citosol
dos neutrófilos, é o armazenamento central da glicose, e a
glicogenólise, uma quebra do glicogênio em glicose-1-fosfato, é um
sinal de disponibilidade limitada de glicose e ATP (63, 139 ) . Os
neutrófilos parecem ser o único tipo de célula mieloide capaz de
gliconeogênese e glicogênese, o que revela sua capacidade de criar
ATP sob condições de baixo teor de glicose e baixo teor de oxigênio
(140). A glicose-1-fosfato é convertida em glicose 6-fosfato, que
muitas vezes é hidrolisada em glicose usando glicose 6-fosfatases
(G6Pase) via gliconeogênese (141). Na ausência de glicose, os
neutrófilos dependem da glicogenólise para quebrar o glicogênio
armazenado como fonte de glicose (64). Neutrófilos
isolados de locais inflamatórios acumulam mais glicogênio do que os
neutrófilos da circulação periférica (64, 139). Como resultado, durante
a inflamação, a glicólise parece ser uma rota metabólica importante e
crítica para os neutrófilos. O conteúdo de glicogênio aumenta à medida
que os neutrófilos amadurecem (142). Uma vez que glicose suficiente
esteja disponível e os níveis intracelulares normais de glicose sejam
restabelecidos, a síntese de glicogênio é retomada (49, 143).
A interação da glicose entre o retículo endoplasmático (RE) e o
citoplasma regula o nível de glicogênio dos neutrófilos (Figura 3).
A ciclagem da glicose no RE desempenha um papel essencial na
apoptose dos neutrófilos e outras funções dos neutrófilos (141). Além
disso, foi relatado que a deficiência da glicose-6-fosfatase-b do RE
(G6Pase-b, também conhecida como G6PC3) é a base da síndrome
de neutropenia congênita deficiente em G6PC3. Os neutrófilos desses
pacientes exibiram aumento do estresse de RE e apoptose. G6PC3
converte G6P em glicose e fosfato, que entra no RE por meio do
transportador de G6P (G6PT). A deficiência de G6PC3 nesses
pacientes leva a concentrações citoplasmáticas reduzidas de glicose,
G6P, lactato e ATP, levando ao aumento da apoptose e neutropenia
típica (144). O aumento da atividade enzimática da glicogênio
fosforilase leva ao acúmulo adicional de

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FIGURA 3 | Metabolismo do glicogênio. A degradação do glicogênio resulta em glicose-1 fosfato, que é então convertida em glicose-6-fosfato (G6P) pela
fosfoglucomutase. O G6P pode entrar na via da glicólise e ser usado como fonte de energia. Usando a glicose-6-fosfatase (G6Pase), o G6P pode ser hidrolisado em glicose
via gliconeogênese e subsequentemente liberado no sangue. A glicose-6-fosfato também pode ser absorvida pelo PPP e convertida em NADPH ou ribose em vários tecidos.

G6P intracelular que pode ser utilizado em diferentes vias metabólicas
em neutrófilos (145). Os neutrófilos são suscetíveis a flutuações dos
níveis de glicose intracelular e extracelular ou absorção prejudicada de
glicose e respondem de acordo (146).
A deficiência de glicose-6-fosfato translocase (G6PT/ SLC37A4) leva à
doença de armazenamento de glicogênio tipo Ib (GSD-1b)
(147). Os neutrófilos deficientes em GSD-1b acumulam análogos de
glicose inibidores da glicólise no citoplasma que afetam a glicosilação
de proteínas (148), geração de ATP, síntese de NADPH.
Subseqüentemente, os neutrófilos de pacientes com doença de
armazenamento de glicogênio exibem quimiotaxia prejudicada, explosão
oxidativa e atividade bactericida (147, 149, 150) e apoptose aumentada (151).a disponibilidade de glicose é restrita sob configurações fisiopatológicas,
Curiosamente, um estudo recente descobriu que o tratamento de
pacientes com GSD-1b com um inibidor do cotransportador de glicose
e sódio 2 (SGLT2), um medicamento antidiabético, inibe a reabsorção
renal de glicose, facilitando a excreção do análogo inibitório da glicose,
resolvendo a neutropenia e as disfunções dos neutrófilos ( 152 ). Esses
estudos indicam a importância da glicose no metabolismo energético e
dos neutrófilos dependentes de NADPH oxidase
respostas funcionais, sugerindo a necessidade essencial de entender
melhor o fluxo de glicose em neutrófilos (Figura 3).
Metabolismo da Glutamina A
glutamina é um dos aminoácidos mais abundantes no corpo e pode ser
usada como substrato na biossíntese de proteínas, antioxidantes,
NADPH e outras vias metabólicas envolvidas na integridade e funções
celulares (153) . Em uma série de reações bioquímicas, o metabolismo
da glutamina resulta na produção de glutamato, aspartato, lactato e
amônia (134). A glutamina é necessária para a síntese de precursores
de nucleotídeos, como RNA e DNA, em condições fisiológicas. Quando
muitas células, incluindo neutrófilos, podem mudar para o metabolismo
de glutaminólise para atender às suas necessidades de energia (70,
154-156). Uma vez que entra na célula, a glutamina precisa ser oxidada
para ser transformada em glutamato (Figura 4). O glutamato então
entra na mitocôndria e é oxidado e metabolizado em a-cetoglutarato, o
que permite que o NAD+ seja oxigenado e convertido em NADH. O
ciclo TCA

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Stojkov et ai. As vias metabólicas regulam a formação de NET

FIGURA 4 | Metabolismo da glutamina. O metabolismo da glutamina resulta na produção de glutamato, aspartato, lactato e amônia. Sob condições fisiológicas, a
glutamina é necessária para a síntese de precursores de nucleotídeos, como RNA e DNA. A família de proteínas transportadoras de aminoácidos neutros acoplados ao sódio
(SNAT) é um dos vários transportadores do tipo transportador (SLCs) responsáveis por trazer a glutamina para dentro da célula. Uma vez dentro da célula, a glutamina é
oxidada e transformada em glutamato. Além disso, o glutamato entra na mitocôndria e é oxidado e metabolizado em a-cetoglutarato, o que permite que o NAD+ seja oxigenado
e convertido em NADH. O ciclo do TCA pode aceitar a-cetoglutarato e criar malato, que é subsequentemente transformado em piruvato pela malato desidrogenase, que
oxigena o NADP+ .

pode aceitar a-cetoglutarato e criar malato, que é subsequentemente
transformado em piruvato pela malato desidrogenase, que oxigena o NADP+
. NADPH via metabolismo da glutamina (159, 160).
O piruvato é subsequentemente convertido em lactato no citosol ou
usado pela mitocôndria para OXPHOS. O NAD+ pode ser restaurado
através da geração de lactato em condições de inflamação e baixo oxigênio.
Como um NAD+ citosólico entra na mitocôndria ainda não é conhecido,
especialmente porque as mitocôndrias de mamíferos não geram NAD+ e
são consideradas impermeáveis aos nucleotídeos de piridina (134, 157).
No entanto, foi recentemente demonstrado que o NAD+ ou NADH citosólico
pode ser entregue diretamente nas mitocôndrias de mamíferos (134, 157).
Os neutrófilos também podem consumir glutamina em uma taxa mais rápida
que a glicose (68). Além disso, a glutaminólise, como o PPP, desempenha
um papel fundamental na formação de NADPH e na expressão do complexo
NOX (158). Estudos in vitro indicaram que a glutamina aumenta a morte
bacteriana por neutrófilos de pacientes pós-operatórios. A adição de 2 mM
de glutamina extracelular a
os neutrófilos atenuaram a supressão da geração de superóxido induzida
pela adrenalina, resultando no aumento da atividade de produção de
Ácidos Graxos Os
ácidos graxos são substratos energéticos para tecidos e células, incluindo
leucócitos, e estão envolvidos na manutenção da glicose e da homeostase
do combustível (161). O metabolismo dos ácidos graxos tem um papel
importante na atividade funcional dos neutrófilos (162).
O comprimento da cadeia dos ácidos graxos pode variar de 3 a 30 átomos
de carbono e, dependendo do número de átomos de carbono, os ácidos
graxos são caracterizados como ácidos graxos de cadeia curta, média e longa.
Os aminoácidos de cadeia curta contêm menos de seis átomos de carbono.
Aqueles com seis a dez átomos de carbono são ácidos graxos de cadeia
média e ácidos graxos de cadeia longa exibem mais de doze átomos de
carbono. Os ácidos graxos podem ser monoinsaturados com uma ligação
carbono-carbono ou poliinsaturados com duas ou mais ligações duplas.
Além disso, os ácidos graxos sem ligações duplas na molécula são

Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org 7 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515

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Stojkov et ai. As vias metabólicas regulam a formação de NET

conhecidos como ácidos graxos saturados (144, 163). O metabolismo dos
ácidos graxos é aumentado quando as células são expostas a condições
limitadas de glicose. A utilização e a oxidação dos ácidos graxos ocorrem
nos neutrófilos e são importantes para sua ativação (164).
Além disso, durante a diferenciação e maturação dos neutrófilos, os
ácidos graxos entram na via da FAO para produzir ATP através do
OXPHOS (165). Também foi demonstrado que os ácidos graxos
prejudicam a captação e o metabolismo da glicose (166).
Os ácidos graxos são oxidados para produzir acetil-Co A, que é então
convertido em citrato via citrato sintase. A ativação da piruvato
desidrogenase quinase (PDK), que inativa a piruvato desidrogenase
(PDH), é promovida por altas razões acetil-Co A/Co A e NADH/NAD. O
ATP e o citrato bloqueiam a fosfofrutoquinase (PFK), resultando no
acúmulo de G6P e inibição da hexoquinase e, portanto, a glicólise é
prejudicada. A matriz mitocondrial também produz acetil-Co A, que pode
ser oxidado no ciclo do TCA (69) (Figura 5).
as acilcarnitinas localizadas na membrana mitocondrial externa, são
geradas pela carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT-1) que catalisa uma
ligação éster da carnitina com ácidos graxos de cadeia longa.
Carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) transloca acilcarnitinas através
da membrana mitocondrial interna (167).
As acilcarnitinas renovam a acil-Co A dentro da mitocôndria através da
carnitina palmitoiltransferase-2 (CPT-2), que está localizada na membrana
mitocondrial interna (168). A carnitina retorna ao citoplasma para outro
ciclo, enquanto a acil-Co A entra na via de b-oxidação, criando acetil-Co
A (sob circunstâncias aeróbicas e baixos níveis de ATP) (167). A utilização
dos ácidos graxos pelos neutrófilos e, consequentemente, o resultado da
interação depende de diversos aspectos, incluindo a presença e ausência
de inflamação e a concentração dos ácidos graxos. Sob condições in
vivo, os ácidos graxos também interagem com outras células, como
macrófagos e células endoteliais (162).

Além disso, a carnitina, um composto de amônio quaternário, desempenha

MUDANÇAS DE METABÓLITOS DURANTE A FORMAÇÃO DE
uma tarefa importante na produção de energia devido ao seu papel na
FAO, transportando ácidos graxos de cadeia longa para as mitocôndrias NETs Para formar

para serem oxidados para produção de energia. A carnitina também NETs, os neutrófilos liberam dsDNA como um andaime decorado com
participa da remoção de produtos do metabolismo das células. Adicionalmente,proteínas de grânulos tóxicos (8, 9, 17, 19, 169).

FIGURA 5 | Metabolismo de ácidos graxos. Os ácidos graxos são oxidados para formar acetil-Co A, que é então convertido em citrato pela atividade da citrato sintase. Acetil-Co A
também pode ser produzido pela matriz mitocondrial e posteriormente oxidado no ciclo do TCA. Por meio do FAS, o citrato intermediário do ciclo do TCA pode ser convertido
em ácidos graxos livres (FFA), que podem então ser transportados do ambiente extracelular pela via da FAO para produzir acetil-Co A, alimentando o ciclo do TCA para produzir
significativamente mais energia no forma de ATP.

Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org 8 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515

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Stojkov et ai.
Atualmente, vários grupos estudaram os requisitos metabólicos da
formação de NET (9, 43, 58). A formação de NET requer a produção
de ATP glicolítico para reorganizar o citoesqueleto para a liberação
catapulta de grânulos citoplasmáticos juntamente com o DNA
mitocondrial (8, 9, 17, 62, 169). Tem sido relatado que a produção
de ATP glicolítico ajuda na montagem da rede de microtúbulos para
formar NETs (9, 169). Usando abordagens genéticas e farmacológicas,
foi demonstrado que a falta de Opa1 reduz a atividade mitocondrial
ETC I em neutrófilos de camundongos. Como resultado, a produção
de ATP via glicólise foi reduzida devido ao nível reduzido de
disponibilidade de NAD+. Além disso, demonstramos que
camundongos sem Opa1 em populações de neutrófilos (Opa1ND )
exibiram uma menor capacidade de defesa antibacteriana,
fornecendo evidência direta para o papel das mitocôndrias na
formação de NET (9).
Foi sugerido que a formação de NET depende da glicose, mas
não da glutamina (43). Foi relatado que a captação de glicose
aumentou após acetato de miristato de forbol (PMA) para induzir
NETs (43). Além disso, a formação de NET depende do aumento da
produção intracelular de ROS (19, 40, 170, 171). Os pacientes que
apresentam doença granulomatosa crônica (DGC) sofrem de uma
maior suscetibilidade a infecções bacterianas e fúngicas. O distúrbio
genético é caracterizado por defeitos da NADPH oxidase que resulta
em produção prejudicada de ROS (19, 172).
A falta de produção suficiente de ROS leva subsequentemente a
defeitos na reorganização do citoesqueleto, degranulação, liberação
de DNA e, finalmente, na formação reduzida de NETs (8).
No entanto, sob certas circunstâncias, na ausência de atividade de
NADPH oxidase, as mitocôndrias podem fornecer ROS mitocondriais
suficientes (mitoROS) como um mecanismo compensatório para
gerar NETs (24). No entanto, o aumento na produção de ROS ocorre
muito mais rapidamente e parece não ser dependente de energia (43).
Além disso, 2-desoxi-d-glicose (2-DG), um inibidor da glicólise, pode
bloquear a formação de NET (9, 43) inibindo a glicólise e o PPP.
O NADPH usado pelo NOX se origina do PPP, o que demonstra
a importância de um metabolismo de glicose fortemente regulado
nas funções dos neutrófilos. Foi demonstrado que a hiperglicemia
aumenta a produção de NETs (88, 134), o que pode explicar a maior
incidência de NETs espontâneos observada em pacientes com
diabetes tipo 2 (88). Por exemplo, em alta concentração de glicose,
os neutrófilos foram ativados espontaneamente, mas tiveram menos
capacidade de responder à estimulação do antígeno bacteriano,
como o lipopolissacarídeo (LPS) (134). Por outro lado, a hiperglicemia
também demonstrou reduzir funções-chave dos neutrófilos, como
fagocitose, produção de ROS e morte bacteriana (134, 173), talvez
devido a NETs instáveis que, além disso, contêm quantidades
reduzidas de peptídeos antimicrobianos em comparação com NETs
liberada na presença de concentrações fisiológicas de glicose (174,
175).
A retirada da glicose do meio leva à erradicação completa dos
NETs (43, 58, 64). Quando a glicose é reposta, a formação de NETs
é resgatada (58). Após a ativação dos neutrófilos, a expressão de
GLUT1 é aumentada na superfície celular dos neutrófilos, a fim de
captar a glicose para a glicólise (43).
Além disso, aumentos na taxa de acidificação extracelular e
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As vias metabólicas regulam a formação de NET
A atividade da lactato desidrogenase (LDH) também foi relatada
(176), apoiando a noção de que a glicólise é importante no processo
de formação de NET. Da mesma forma, a 6-aminonicotinamida [6-
AN, um inibidor da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH)] pode
interromper o metabolismo da PPP, o que leva à formação de NET (58).
Subsequentemente, ocorre uma virada metabólica em direção ao
PPP durante a formação de NET (3, 58), acompanhada por aumento
da atividade de G6PD, que desvia o intermediário glicolítico G6P.
Em neutrófilos desencadeados por PMA e fibrilas amiloides, o
inibidor de G6PD 6-aminonicotinamida (6-AN) bloqueou a geração
de ROS e a liberação de dsDNA, sugerindo que G6P é um
combustível para a ativação de NOX2 ( 58). No entanto, a inibição
de ROS e NETs foi incompleta, indicando que pode haver fontes
adicionais de energia, como uma via glicolítica ativa (3, 43, 176).
Além disso, TKT, uma enzima dependente de pirofosfato de
tiamina (vitamina B1) que conecta a via das pentoses fosfato e a via
glicolítica, mostrou-se importante para a atividade da NADPH oxidase
e consequentemente para a formação de NET. A supressão
farmacológica de TKT ou um déficit genético na transaldolase 1,
enzimas PPP não oxidativas que auxiliam na conversão dos produtos
da reação oxPPP de volta em glicose 6-fosfato, reduzem a explosão
oxidativa e a formação de NET (177) .
Embora os neutrófilos sejam regularmente encontrados sob
condições inflamatórias hipóxicas em tecidos com lactato enriquecido,
o papel do lactato na atividade dos neutrófilos recebeu até agora
apenas pouca atenção. Dada a atual mudança de paradigma no
papel do lactato no metabolismo, foi recentemente relatado que o
lactato desempenha um papel único na formação de NET. Além
disso, neutrófilos humanos tratados exogenamente com lactato
exibem formação de NET, embora a formação de NET tenha sido
drasticamente reduzida quando a atividade de LDH foi inibida (3, 9,
43, 176). Além disso, o ácido lático produzido por bactérias também
pode induzir a formação de NET por neutrófilos bovinos (178), e a
inibição de seu transportador, o monocarboxilato ou enzima LDH,
bloqueia a formação de NET induzida por lactato (64, 178). A LDH
tem a propriedade de converter piruvato e lactato, sugerindo que os
neutrófilos que exploram o lactato durante a formação de NET e a
glicólise contornam o PPP para atuar como uma importante via
metabólica durante a formação de NET. Portanto, a modulação do
nível de lactato em condições inflamatórias, como diabetes e sepse,
poderia controlar a ativação de neutrófilos e a formação de NET.
Além disso, a lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL) após
a ativação da via TLR causa a formação de NET em PMNs humanos
(131) (Figura 6).
Evidências de um importante papel do metabolismo mitocondrial
foram recentemente obtidas quando o fator ativador de plaquetas
(PAF) desencadeou hiperpolarização mitocondrial e liberação
extracelular de ATP via pannexina-1, resultando na formação de
NET. Curiosamente, o bloqueio do receptor purinérgico P2X1 impediu
a hiperpolarização mitocondrial e a formação de NET.
Assim, o ATP e o canal de ATP panexina 1 (Panx1) contribuem para
a formação de NET e podem representar alvos terapêuticos (179).
Concluiu-se ainda que a liberação de NET induzida por PAF é
dependente da glicólise, síntese de ATP mitocondrial e sinalização
purinérgica (180). Estudos recentes revelaram a importância da
glutamina na formação de NET. Por exemplo, falta
9 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515
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Stojkov et ai. As vias metabólicas regulam a formação de NET

FIGURA 6 | O ácido lático bacteriano gerado durante a infecção pode induzir a formação de NET. O ácido lático produzido por bactérias pode causar a formação de NET em neutrófilos
bovinos, e a inibição do transportador de lactato, a enzima monocarboxilato ou lactato desidrogenase (LDH), evita isso. Como o LDH pode converter piruvato e lactato, é possível
que os neutrófilos usem o lactato durante a formação de NET e a glicólise para contornar o PPP. Além disso, a formação de NET em neutrófilos humanos é causada por lipoproteína
de baixa densidade oxidada (oxLDL) de maneira dependente de ROS após a ativação de TLR. Além disso, os ácidos graxos não esterificados (NEFAs), como o ácido oleico (OA) e
o ácido linoleico (LA), iniciam a FAO, permitindo o aumento da produção de ATP e, consequentemente, a formação de NET.

de glutamina ou inibição do complexo V para interromper a função
ATPase mitocondrial inibiu parcialmente a formação de NET, indicando
que um metabolismo dependente de mitocôndria dirigido por glutamina
também é utilizado para neutrófilos para formar NETs (3, 64). A
translocação mitocondrial em direção à superfície celular após a
ativação (8, 9) e sua hiperpolarização para liberar ROS mitocondrial
(180), bem como o DNA mitocondrial oxidado (24) apontam para um
papel direto das mitocôndrias na formação de NET (169, 181, 182) .
NETs poderiam potencialmente ser formadas independentemente
da NOX NADPH oxidase, dependendo da disponibilidade de
quantidades suficientes de ROS mitocondriais (24, 33, 134). Alguns
patógenos aumentam a produção mitocondrial de ROS (183) que pode
resultar em dependência reduzida do metabolismo da glicose.
O nível de oxigênio e o pH também parecem ter um papel importante
na formação de NET independente de NOX, pois foi demonstrado que,
em condições ácidas, a glicólise e a produção de ROS são reduzidas
e, portanto, menos NETs são detectados, indicando que as condições
no local de inflamação também pode
influenciar a extensão da formação de NET (184, 185). O papel do
metabolismo dos ácidos graxos na formação de NET é menos
estudado, embora tenha sido relatado que os ácidos graxos não
esterificados (NEFAs), como o ácido oleico (OA) e o ácido linoleico
(LA), frequentemente associados a doenças infecciosas , estão
associados a uma maior incidência de infecções e os NEFAs induzem
a formação de NETs por meio da liberação extracelular de ATP via
Panexina 1 e subsequente ativação de receptores purinérgicos. O
bloqueio específico de P2X1, um canal catiônico não seletivo, eliminou
a formação de NET após exposição a NEFAs (186) (Figura 6). Além
disso, outros ácidos graxos, como o Furanoid F-Acid F6, também
podem ativar os neutrófilos para induzir ROS via NADPH oxidase
(NOX) e atividade mitocondrial, resultando em rápida formação de NET.
Além disso, Furanoid F-Acid F6 também exigiu proteína quinase B
(AKT) para induzir a formação de NET (187). Ácidos graxos comuns
de cadeia longa, como ácido palmítico (PA), ácido palmitoleico (PO),
ácido esteárico (SA) e ácido oleico causaram a formação de NET via
NOX, ERK (quinase regulada por sinal extracelular) e JNK (c-Jun vias
dependentes da quinase N terminal. Outros relatórios sugeridos

Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org 10 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515

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que os lipídios clorados, aldeído 2-clorograxo e ácido 2-clorograxo (2-ClFA),
que é o subproduto da liberação de MPO no fagossomo durante a ativação dos
neutrófilos, podem converter peróxido de hidrogênio e cloreto em ácido
hipocloroso (HOCl), levando à formação de NET (188). Este estudo também
demonstrou que neutrófilos humanos expostos a níveis fisiológicos de 2-ClFAs
induzem NETs funcionais, embora na ausência de degranulação, e reduzem
unidades formadoras de colônias de Escherichia coli. NETs formados por 2-
ClFA eram dependentes de cálcio e proteína arginina deiminase 4 (PAD4)
(188). A formação de NET também pode ser induzida por lipoproteína oxidada
em correlação com a produção de ROS (131), que é suportada pelos neutrófilos
c-kit+ infiltrados no tumor que utilizam FAO mitocondrial (91). O papel importante
de diversas vias metabólicas na formação de NET foi intensamente estudado
e resumido na Tabela 1.
VIAS METABÓLICAS NA REDE
DOENÇAS RELACIONADAS
Diabetes O
diabetes é um distúrbio metabólico sistêmico caracterizado pelo aumento dos
níveis de glicose (3). Vários estudos descreveram funções neutrofílicas
prejudicadas em pacientes diabéticos e modelos animais, incluindo adesão de
neutrófilos, quimiotaxia, fagocitose, produção de ROS, atividade microbicida,
potencial mitocondrial e níveis de ATP (66, 189, 190 ) .
A hiperglicemia resulta em diminuição das atividades enzimáticas de G6PD e
glutaminase (66). Consequentemente, a suposta utilização compensatória da
FAO é observada nos neutrófilos durante a hiperglicemia devido ao metabolismo
defeituoso da glicose e da glutamina (66). Altos níveis de glicose encontrados
em pacientes diabéticos são relatados para aumentar a formação de NET in
vitro e in vivo em associação com o aumento da atividade da NADPH oxidase
(84, 86, 88), demonstrando o papel dos NETs na patogênese do diabetes e
suas complicações como a retinopatia diabética ( DR) (83, 87). Verificou-se
que o desenvolvimento de NETs induzidos por alta glicose está associado à
maquinaria da NADPH oxidase. Além disso, a hiperglicemia a longo prazo
permite que os neutrófilos periféricos atravessem a barreira hemato-retiniana
(BRB) para formar NETs no corpo vítreo e na retina. O monitoramento de
produtos circulantes NET no soro de pacientes diabéticos pode ser usado para
avaliar a gravidade da RD, a fim de minimizar a progressão da doença e
oferecer terapia imediata (88). Além disso, melhora na fagocitose de neutrófilos
e na produção de ROS após o tratamento com insulina, uma terapia comum
para redução da glicose no sangue (66). Além disso, o GLUT4 é translocado
para a superfície celular após ativação com PMA de maneira sensível à insulina
e pode desempenhar um papel na redistribuição da glicose durante a
hipoglicemia. Em contraste, GLUT1 e GLUT3 são expressos na superfície
independente da ativação de neutrófilos e níveis de insulina (135) (Tabela 1).
Obesidade A
obesidade está associada a um risco de maior mortalidade devido à inflamação
crônica de baixo grau (90). Além disso, atividade aumentada de neutrófilos,
aumento de radicais superóxido e formação de NET são observados em
associação com obesidade (89, 191).
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As vias metabólicas regulam a formação de NET
A perda de peso de pacientes obesos resulta em diminuição da formação de
NET (192). Enquanto os neutrófilos normais utilizam a glicólise e o PPP em
condições fisiológicas e inflamatórias, os neutrófilos de camundongos obesos
exibem liberação de NET diminuída, talvez devido à “exaustão” (90). Além
disso, a capacidade de formar NETs em condição in vivo foi reduzida em
camundongos obesos. Consequentemente, a formação reduzida de NET e a
superativação suprimida de neutrófilos devido à obesidade podem promover
infecções e aumentar a gravidade da sepse (90).
Além disso, a expressão de superfície de GLUT1 foi reduzida em neutrófilos
ativados por LPS de camundongos com dieta rica em gordura, enquanto a
expressão de GLUT1 não foi afetada em neutrófilos em repouso desses
camundongos (90) (Tabela 1).
Fibrose Cística A Fibrose
Cística (FC) é uma síndrome genética caracterizada por mutações no gene
regulador da condutância transmembrana da FC (193). Altos níveis de glicose
livre e aminoácidos são encontrados no lúmen das vias aéreas de pacientes
com FC (122). Os neutrófilos CF exibem apoptose suprimida em comparação
com os neutrófilos normais (193). Além disso, observa-se um aumento da
capacidade de formação de NET nos neutrófilos da FC (123), um fenômeno
que tem sido associado ao comprometimento da função pulmonar obstrutiva
(120). Os neutrófilos das vias aéreas com FC, mas não os neutrófilos do
sangue, de pacientes com FC exibem expressão aumentada de GLUT1,
transportador de aminoácidos neutros 2 (ASCT2) e transportador de fosfato
inorgânico 1 e 2 (PiT1, PiT2) em comparação com neutrófilos normais,
sugerindo que os processos de adaptação metabólica ocorrem em neutrófilos
após seu recrutamento do sangue para o lúmen das vias aéreas da FC (122).
A produção de ROS é diminuída nos neutrófilos da FC nas vias aéreas, em
contraste com os neutrófilos do sangue (121).
Além disso, os níveis de GLUT1 e PiT2 nos neutrófilos sanguíneos diminuem
com o tratamento oral com corticosteroides (122) (Tabela 1).
Câncer Os
neutrófilos associados a tumores (TANs) podem exibir propriedades pró e
antitumorais (3). No adenocarcinoma pulmonar de camundongos, os TANs
exibem expressão aumentada de GLUT1 e metabolismo da glicose.
Esses achados foram associados a uma desaceleração do turnover de
neutrófilos em tumores, aumento do crescimento tumoral e diminuição da
eficácia da radioterapia (94). Neutrófilos imaturos de baixa densidade (iLDNs)
dependem da produção de ATP dependente de mitocôndrias através do
catabolismo de glutamato e prolina. Foi demonstrado que eles podem exibir
uma função pró-metastática sob condições de privação de nutrientes (92). Além
disso, os neutrófilos são capazes de adaptar um fenótipo oxidativo através da
sinalização c-KIT em resposta ao tumor. A produção subseqüente de ROS pela
NADPH oxidase permite a supressão mediada por ROS de células T mesmo
em ambiente limitado por glicose e favorece o crescimento do tumor (91). Além
disso, os neutrófilos são atraídos pelo crescimento do tumor para se infiltrar e
formar NETs que modulam o perfil metabólico dos tumores levando ao aumento
da sua sobrevida (93). NETs formados a partir de TANs e suas proteínas
associadas elastase e matrixmetalloproteinase-9 também facilitam o
restabelecimento da capacidade proliferativa de células dormentes de câncer
de pulmão através da remodelação da matriz extracelular ( 95).
11 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515
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Além disso, relata-se que os NETs aprisionam células tumorais circulantes,
levando ao aumento da formação de metástases (194). A infiltração de
neutrófilos no câncer humano de tireóide (TC) foi recentemente relatada
como correlacionada com o crescimento tumoral. Além disso, os meios
condicionados (CM) derivados de TC atraíram neutrófilos, aumentaram
sua sobrevivência, causaram alterações morfológicas nos neutrófilos e
desencadearam e alteraram as características cinéticas dos neutrófilos.
Curiosamente, os neutrófilos anaplásicos (ATC) iniciados com CM
produziram NETs contendo DNA mitocondrial de maneira dependente de
ROS mitocondrial e independente da morte celular (26, 195) (Tabela 1).
Lúpus Eritematoso Sistêmico O lúpus eritematoso
sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por alto grau de
inflamação imunológica e autodestruição, bem como depuração defeituosa
dos TNEs (97, 101).
Neutrófilos de pacientes com LES exibem agregação desregulada,
fagocitose, explosão oxidativa e formação aumentada de NET (3).
A expressão deficiente de GLUT3 e GLUT6 em neutrófilos do LES resulta
em aumento da produção intracelular de lactato basal e diminuição da
produção de ATP. A diminuição da expressão de GLUT3 e GLUT6 resulta
em uma diminuição da capacidade de captação de glicose, resultando em
diminuição da atividade glicolítica (100). Além disso, os níveis intracelulares
de glutationa (GSH) e a atividade da g-glutamil transpeptidase são
reduzidos em neutrófilos de pacientes com LES ativo, levando à redução
da capacidade redox (100). Os NETs são induzidos por complexos imunes
de ribonucleoproteínas (RNP-ICs) encontrados no LES por meio do
aumento da produção de ROS mitocondrial (24). Granulócitos de baixa
densidade (LDGs), um subconjunto distinto de neutrófilos pró-inflamatórios,
também foram descritos em pacientes com LES (24) e estão associados
ao aumento da atividade da doença (196). Os LDGs exibem aumento de
ROS mitocondrial (24) associado ao aumento da formação de NET (99).
Além disso, a formação de NET por LDGs é responsável pelo dano
endotelial (96, 98). Os sintomas lúpicos são resgatados através do
tratamento com 2-DG, metformina e rapamicina em modelos de
camundongos, confirmando um papel potencial das alterações metabólicas
no LES (197) (Tabela 1). Ainda não está claro por que a formação de NET
é aumentada em neutrófilos do LES, apesar da expressão reduzida de
transportadores de glicose nessas células.
Talvez outros fatores, como o aumento da atividade de ROS mitocondrial,
possam compensar a redução da atividade glicolítica.
Artrite Reumatoide A artrite
reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada por sinovite e
destruição articular por meio de extensa ativação do sistema imunológico
(3). Os neutrófilos infiltrados no líquido sinovial articular (SF) liberam
proteases citotóxicas (198) e apresentam alta produção de ROS (198) e
expressão aumentada de citocinas (103, 199). As condições de hipóxia
nas articulações dos pacientes com AR aumentam a sobrevida dos
neutrófilos SF (103). A função prejudicada das células beta e a resistência
à insulina em pacientes com AR levam a um risco maior de diabetes (200).
Curiosamente, a formação aumentada e acelerada de NET é observada
em pacientes com AR (104). Na AR, os NETs estão envolvidos na
degradação da cartilagem, bem como na ativação de sinoviócitos e
macrófagos semelhantes a fibroblastos, resultando
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As vias metabólicas regulam a formação de NET
em última análise, em danos nas articulações (106). No meio articular da
AR, devido à baixa disponibilidade de oxigênio, o HIF-1a é regulado
positivamente nos neutrófilos, levando ao aumento da atividade glicolítica
pela regulação positiva da expressão de G3PDH e triosefosfato isomerse-1
para fornecer suprimento de energia ATP (102) (Tabela 1 ) .
Aterosclerose Placas
contendo LDL e colesterol, bem como hiperlipidemia e inflamação, são as
características da aterosclerose (3). As funções dos neutrófilos moduladas
por alterações metabólicas são relatadas como desempenhando um papel
na patogênese da aterosclerose (201, 202). Consequentemente, a
hiperlipidemia e a hipercolesterolemia desencadeiam a aterosclerose por
meio da indução de neutrofilia (201). A formação de NET é induzida por
LDL oxidado e cristais de colesterol (131). Além disso, a diminuição dos
níveis de CXCL1, resultando na inibição da biossíntese de NAMPT e
NAD+ , leva à diminuição da infiltração de neutrófilos nas placas
ateroscleróticas (203). NETs também foram observados em lesões
ateroscleróticas em camundongos, juntamente com uma elevação nos
marcadores pró-inflamatórios IL-1 e IL-6 (204). Além disso, neutrófilos
luminicamente aderentes liberando DNA em camundongos deficientes em
apolipoproteína (Apoe-/-) alimentados com uma dieta rica em gordura por
4 a 6 semanas foram identificados usando uma técnica intravital de
microscopia de dois fótons, mas nenhuma adesão de neutrófilos e,
portanto, nenhuma liberação de NET foi observado em camundongos
recebendo dieta alimentar (130, 132, 182) (Tabela 1).
COVID-19 O
COVID-19 é uma condição pró-inflamatória com uma incidência
desproporcionalmente alta de desenvolvimento de síndrome do desconforto
respiratório agudo (SDRA), insuficiência renal aguda, arritmia e choque
(205, 206). Vários indicadores associados a NET, como DNA livre de
células (cfDNA), complexos MPO/NE-DNA e histona citrulinada H3 (CitH3)
estão consideravelmente elevados na circulação e/ou aspirados traqueais
de pacientes com COVID-19 (127 , 129, 207–215). O tratamento in vitro
de neutrófilos isolados de controles saudáveis com soro/plasma de
pacientes com COVID-19 levou à formação de armadilhas de DNA
extracelular, confirmando a presença de substâncias indutoras de NET na
circulação de pacientes com COVID-19 (127, 129 , 215–218 ).
Além disso, os neutrófilos obtidos de pacientes com COVID-19 também
exibiram aumento da formação espontânea de NET in vitro (127, 207, 209,
210).
Várias vias metabólicas foram relatadas como desreguladas em
neutrófilos de pacientes com COVID-19, como o metabolismo do triptofano,
ciclo do TCA, mobilização de ácidos graxos poliinsaturados e biossíntese
de eicosanóides. Além dessas alterações metabólicas, também foi relatado
que a própria infecção viral por COVID-19 pode causar reprogramação
metabólica em neutrófilos e PBMC (219, 220). Estudos recentes
confirmaram níveis elevados de citocinas inflamatórias, como IL-1b e IL 6,
bem como respostas insuficientes de IL-10 em indivíduos com COVID-19
grave. Além disso, o receptor solúvel do fator de necrose tumoral 1
(sTNFR1), um receptor substituto para o TNF-a circulante, e a piruvato
quinase M2 (PKM2) também aumentaram significativamente em pacientes
com COVID-19. A PKM2, enzima que catalisa a etapa final da glicólise, é
um coativador do HIF-1a (221), que
12 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515
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induz a expressão de enzimas proglicolíticas, como LDH, PDKs
(piruvato desidrogenase quinases) e GLUT1.
Além disso, níveis citosólicos aumentados de lactato e succinato foram
detectados em neutrófilos COVID-19 em comparação com neutrófilos
de controle saudáveis.
Curiosamente, o acúmulo de succinato citosólico resultou na
diminuição da quebra de HIF-1a (222) e, portanto, aumentou os níveis
citosólicos de HIF-1a em neutrófilos COVID-19 (124).
O aumento da proporção citosólica de lactato:piruvato foi revelado
como uma alteração metabólica fundamental, sugerindo uma mudança
para a glicólise nos neutrófilos do COVID-19 (124). A glicólise e a
produção de lactato são processos cruciais no desenvolvimento das
respostas antimicrobianas dos neutrófilos (43, 176). O aumento da
atividade glicolítica dos neutrófilos do COVID-19 pode fornecer uma
explicação mecanicista para o aumento da formação espontânea de
NET por neutrófilos isolados de pacientes com COVID-19 grave (209,
210). No entanto, também foram relatados resultados contrastantes
que sugerem um fluxo glicolítico prejudicado e metabolismo oxidativo
em neutrófilos isolados de pacientes com COVID-19 com sintomas de
SDRA (223). Atualmente, as razões para esses achados diferentes
permanecem obscuras.
Sepse A
sepse é uma síndrome inflamatória sistêmica caracterizada por
comprometimento da migração e das funções dos neutrófilos (3). A
expressão reduzida do receptor de quimiocina CXCR2, do receptor
quinase GPCR e a polimerização de actina prejudicada causam
quimiotaxia de neutrófilos defeituosa na sepse (224, 225). Além disso,
a atividade mitocondrial prejudicada, o grande complexo V (síntese de
ATP) e o complexo ETC III e IV foram associados à disfunção da
quimiotaxia de neutrófilos conduzida por LPS em condições sépticas
(113). Foi relatado que o aumento da autofagia em associação com a
formação aumentada de NET melhora a sobrevida de pacientes com
sepse (116). A indução da autofagia durante a sepse leva ao
rejuvenescimento funcional da população de neutrófilos e à alteração
do metabolismo dos neutrófilos por meio da produção de produtos
intermediários (116). Por outro lado, os níveis aumentados de NET
estão associados ao aumento da gravidade da sepse e subsequente
dano aos órgãos (111, 117). Os NETs são acompanhados de disfunção
da barreira intestinal, ativação do estresse do RE e produção de ROS
em pacientes com sepse, levando ao aumento da proteína de ligação
de ácidos graxos intestinais séricos (I-FABP) e D-lactato que se
correlaciona positivamente com a formação de NET, indicando que
ácidos graxos e lipídios o metabolismo pode ser necessário para a
maturação dos neutrófilos durante a sepse (Figura 5) (63, 119).
Além disso, a síntese lipídica peroxissômica regulou a inflamação
sustentando a composição e a viabilidade dos fosfolipídios da
membrana dos neutrófilos (110). A expressão aumentada de G6PD e
fosfogluconato desidrogenase também sugere uma via de PPP
induzida (Figura 2) (114, 118). Além disso, o ATP plasmático é
necessário para a ativação dos neutrófilos durante a sepse (226),
enquanto o ATP sistêmico reduz a ativação dos neutrófilos e a
quimiotaxia através da interrupção dos mecanismos endógenos de
sinalização purinérgica (115). Consequentemente, o bloqueio da
sinalização endógena de ATP pela suramina, um antagonista do
receptor P2, aumenta o crescimento bacteriano e a mortalidade,
enquanto a apirase, uma ATP difosfatase, melhora a sobrevida na sepse
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As vias metabólicas regulam a formação de NET
através da eliminação bacteriana melhorada e remoção de ATP
sistêmico (115) (Tabela 1).
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) A
deficiência de G6PD é um
distúrbio enzimático hereditário caracterizado por uma diminuição na
produção de NADPH, resultando em depleção de glutationa e anemia
hemolítica (3, 227, 228).
A G6PD é necessária para a mudança do metabolismo celular da
glicólise para PPP (229). Além disso, a atividade de G6PD é aumentada
após a estimulação de PMA em neutrófilos e muda o metabolismo
para a via PPP, resultando em aumento da formação de NET. Por
outro lado, na ausência de atividade de G6PD, o metabolismo de PPP
e a formação de NET são diminuídos (58). Neutrófilos exibindo
deficiência de G6PD, semelhante à CGD leve, mostraram atividade
microbicida e metabólica prejudicada (107). Normalmente, a atividade
bactericida e a função dos neutrófilos não são prejudicadas em
neutrófilos com deficiência leve de G6PD (108, 109).
No entanto, em pacientes com deficiência enzimática grave, foi
observada redução da atividade de G6PD, aumento da suscetibilidade
a infecções devido à redução da geração de NADPH e subsequente
formação de NET prejudicada (109). Curiosamente, a rápida renovação
dos neutrófilos e os níveis flutuantes diurnos da atividade de G6PD
são suficientes para induzir uma explosão respiratória efetiva (230).
Além disso, sugere-se que a biossíntese de nucleotídeos de
nicotinamida seja suficiente para compensar a deficiência de G6PD,
resultando em taxas comparáveis de formação de NET em pacientes
com G6PD e controles saudáveis (231) (Tabela 1).
CONCLUSÕES Os
neutrófilos são capazes de se adaptar ao ambiente tecidual em
condições patológicas, modificando sua atividade metabólica utilizando
diversas vias metabólicas. Um aumento da atividade mitocondrial e
sua contribuição dentro de uma rede de vias metabólicas de neutrófilos
demonstraram ser críticos para funções antibacterianas mediadas por
neutrófilos. Alterações patológicas dessas vias contribuem para a
doença, resultando em imunodeficiência ou respostas inflamatórias
aceleradas.
O mecanismo molecular de formação de NET depende fortemente de
um metabolismo celular intacto em neutrófilos.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR Conceituação:
DS, SY e H-US. Metodologia: DS, LG e SP. Investigação: DS, LG e
SP. Visualização: DS, LG, SP e SY. Aquisição de financiamento: SY e
H-US. Administração de projetos: DS, SY e H-US. Supervisão: SY e H-
US.
Redação – rascunho original: DS, SY e H-US. Redação – revisão e
edição: DS, RL, PR, AK, AR, NB, SY e H-US. Todos os autores
contribuíram com o artigo e aprovaram a versão submetida.
FINANCIAMENTO
Swiss National Science Foundation, concessão nº 31003A_173215
(SY); Swiss National Science Foundation, conceder No.
310030_184816 (H-US); Programa do Governo Russo
13 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515
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“Recrutamento dos principais cientistas nas instituições russas de ensino
superior”, concessão nº 075-15-2021-600
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19 Fevereiro 2022 | Volume 13 | Artigo 826515
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Conflito de Interesses: Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência
de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um
potencial conflito de interesses.
Nota do editor: todas as reivindicações expressas neste artigo são exclusivamente dos
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Yousefi e Simon. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da
Creative Commons Attribution License (CC BY). O uso, distribuição ou reprodução em
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Contínuo
GLOSSÁRIO
LDH lactose desidrogenase
Los Angeles ácido
LDGs linoleico granulócitos de
iLDNs baixa densidade
2-ClFA aldeído 2-clorogorduroso e ácido 2-clorogorduroso
de LDL lipoproteína de baixa densidade
2-DG 2-desoxi-d-glicose 6-
MPO neutrófilos de
6-AN aminonicotinamida 6-
mtDNA baixa densidade
PGD fosfogluconato desidrogenase acetil-
ÿYm imaturos mieloperoxidase
acetil-CoA coenzima A adenosina
mitoROS DNA mitocondrial
ATP trifosfato aminoácidos
NETs potencial mitocondrial ERO
ASCT2 transportador 2 peptídeos
NADPH mitocondrial neutrófilos armadilhas extracelulares
ATC antimicrobianos anaplásicos
NAD+ nicotinamida adenina dinucleotídeo
AMPs de câncer de tireoide
NADP+ fosfato nicotinamida adenina dinucleotídeo
Apoe-/- deficiente em apolipoproteína
NAMPT nicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato
Panx1 Canal de ATP panexina 1
NÃO nicotinamida
JNK c-Jun N-terminal quinase
NEFAs fosforribosil transferase
CPT-1 carnitina palmitoiltransferase-1
OA óxido
CACT carnitina-acilcarnitina translocase
OPA1 nítrico não
CPT-2 carnitina palmitoiltransferase-2
OCR esterificado ácidos ácido
cfDNA DNA livre de células
OXPHOS oleico atrofia óptica 1 taxa
CGD doença granulomatosa crônica
PA de consumo
CitH3 histona citrulinada H3
PO de oxigênio
CM doença de coronavírus
PPP fosforilação oxidativa ácido
COVID 19 de mídia condicionada-2019
PBMCs palmítico ácido palmitoleico via pentose-
CF fibrose cística
PMA fosfato sangue periférico células
RD retinopatia diabética
PiT1, PiT2 mononucleares forbol-12
FADH2 diidroflavina-adenina dinucleotídeo
PFK miristato 13-acetato
ETC cadeia de transporte de
FAP fosfato transportador 1 &
emergência
elétrons retículo
PAD4 2 fosfofrutoquinase fator
ECAR endoplasmático taxa de acidificação extracelular
PDK ativador de plaquetas proteína
ERK quinase regulada por sinal extracelular
PDH arginina deiminase 4
FAO oxidação de ácidos
PKM2 piruvato desidrogenase
FAS graxos síntese de
ROS quinase piruvato
F6P ácidos graxos frutose-6-
ARDS desidrogenase piruvato quinase
G6P fosfato glicose-6-fosfato
R5P M2 espécies reativas
G6Pase-b glicose-6-fosfatases- b
RNP-ICs de oxigênio síndrome do desconforto
EXCESSO transportador de
RA respiratório ribose-5-
G6PT glicose glicose-6-fosfato transportador
SGLT2 fosfato ribonucleoproteína complexos
G6PD glicose-6-fosfato desidrogenase
SNAT imunes artrite reumatoide sódio glicose cotransportador
Grx1 glutaredoxina
SLCs 2 transportador de aminoácidos
GSD-1b 1 doença de armazenamento de
sTNFR1 neutro acoplado a sódio transportadores do
G3P glicogênio tipo Ib gliceraldeído
TNF-a tipo transportador de solutos
HMP -3-fosfato hexose monofosfato
SA solúvel
HK2 shunt hexoquinase 2
SF receptor do
HOCl ácido hipocloroso
LES fator de necrose tumoral 1 fator
HIF-1a hipóxia-fator induzível-1a
TCA de necrose tumoral alfa
IL interleucina
TKT ácido esteárico
LPS lipopolissacarídeo
TANs líquido sinovial lúpus sistêmico
(Contínuo) CT ciclo do ácido tricarboxílico eritematoso transcetolase neutrófilos assoc

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