Isabela Fortuna Gasparello

Resistência Insulínica e Diabetes Mellitus Tipo 2 na Obesidade

Canina: uma Revisão Sistemática

Araçatuba
2013
 Campus de Araçatuba

Resistência Insulínica e Diabetes Mellitus Tipo 2 na Obesidade

Canina: uma Revisão Sistemática

Trabalho de Conclusão de Curso de

Graduação apresentado à Faculdade de
Medicina Veterinária da Universidade
Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”,
campus de Araçatuba, para obtenção do
grau de Médica Veterinária

Aluna: Isabela Fortuna Gasparello

Supervisor: Valeria Nobre Leal de Souza
Oliva

Araçatuba
2013
Sumário
RESUMO............................................................................................................ 1
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 2
2. MATERIAL E MÉTODOS ............................................................................ 4
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................... 5
4. CONCLUSÃO .............................................................................................. 9
5. REFERÊNCIAS ......................................................................................... 10
ANEXO 1 .......................................................................................................... 14
 1

Resistência Insulínica e Diabetes Mellitus Tipo 2 na Obesidade

Canina: uma Revisão Sistemática
Isabela Fortuna Gasparello; Valeria Nobre Leal de Souza Oliva

RESUMO

A obesidade leva a inúmeros efeitos deletérios ao homem, dentre os quais

estão a resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2. Em cães, apesar da alta
prevalência da doença, poucos são os estudos que discorrem sobre o assunto.
Diante disso, o objetivo dessa revisão sistemática foi avaliar se a obesidade em
cães provoca resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2 como é observado
no homem. Para tanto, foram analisados cinco bancos de dados utilizando os
seguintes boleadores: (Obesity OR Overweight) AND (Dog OR Canine) AND
(Insulin resistance OR Insulin sensitivity OR Diabetes) presentes no título ou no
resumo das pesquisas que, ainda, foram avaliadas pela qualidade
metodológica através da classificação do Oxford Centre for Evidence-Based
Medicine. Onze artigos, publicados entre 2006 e 2013, atenderam os critérios,
sendo oito ensaios clínicos randomizados e três estudos do tipo coorte. Todas
as pesquisas demonstraram que a resistência insulínica está associada à
obesidade canina, mas apenas três evidenciaram que a diabetes mellitus tipo 2
não ocorre nesse caso. Logo, cães obesos apresentam resistência insulínica.
Porém, há necessidade de novos estudos para constatar a ausência da
diabetes mellitus tipo 2.

Palavras-chave: cão, sobrepeso, insulina, diabetes insulino independente,

endocrinopatia.
 2

1. INTRODUÇÃO

O pâncreas endócrino é composto pelas ilhotas de Langerhans, que se

dispersam como “pequenas ilhas” em um “mar” de células acinares exócrinas
secretoras. Dentro das ilhotas quatro tipos distintos de células foram
identificados com base na sua morfologia e propriedades de coloração, entre
essas está à célula beta, responsável pela secreção de insulina (NELSON,
2009), hormônio imprescindível para o metabolismo energético. Isto é, depois
que a insulina se acopla aos seus receptores de membrana cerca de 80% das
células do organismo aumentam acentuadamente a captação de glicose. A
glicose transportada para dentro da célula é imediatamente fosforilada e
transforma-se num substrato para todas as funções metabólicas usuais dos
carboidratos (GUYTON E HALL, 2006).

Outras ações da insulina, além de promover a captação e metabolismo

da glicose nos músculos, incluem: estímulo ao armazenamento de glicose na
forma de glicogênio na musculatura; estímulo à captação, armazenamento e
uso de glicose pelo fígado, inibição da gliconeogênese hepática; promoção da
conversão do excesso de glicose em ácidos graxos. (GUYTON E HALL, 2006)

A diabetes mellitus tipo 2 é uma doença altamente prevalente no

homem, com um enorme impacto na saúde individual e pública (IONUT et al.,
2010). Uma quantidade substancial de dados indicam que a resistência
insulínica desempenha um papel importante no desenvolvimento da
intolerância à glicose e diabetes, sendo um achado consistente em humanos
com diabetes mellitus tipo 2 (LARSEN et al., 2002 ; VERKEST et al., 2012).
Normalmente, uma vez no interstício, a insulina pode se ligar aos seus
receptores e iniciar uma cascata de sinalização, levando a translocação e
absorção de glicose, mas em estados de resistência à insulina, incluindo na
diabetes do tipo 2, há uma redução na sinalização insulínica na musculatura
esquelética, com consequente diminuição na absorção de glicose (GUYTON E
HALL, 2006).

O tecido adiposo é um órgão endócrino altamente ativo, que

desempenha um papel fundamental na homeostasia energética e, por
 3

conseguinte, na incidência da obesidade (RESPONDEK et al., 2008). Essa é

definida como uma doença onde o excesso de gordura se acumula no corpo de
tal forma que a saúde pode ser adversamente afetada (KOPELMAN, 2000;
GERMAN et al., 2009), sendo de grande importância, no homem, pelo aumento
da mortalidade e predisposição a uma variedade de doenças, como a diabetes
mellitus tipo 2, hipertensão, doença coronária, certos tipos de neoplasias,
osteoartrite, doenças respiratórias, e reprodutivas (GERMAN et al, 2006; VAN
DE VELDE et al., 2013).

A obesidade em cães é um problema crescente (BOUTHEGOURD et al.,

2009), sendo de grande importância na medicina de animais de companhia
(RADIN et al., 2009), com incidência estimada em cerca de 20 a 40% da
população canina (BOUTHEGOURD et al., 2009) e, apesar de ainda ser
subestimada em medicina veterinária, está associada com uma variedade de
alterações endócrinas. O exemplo mais amplamente reconhecido e estudado é
a resistência à insulina e o aumento do risco de desenvolvimento de diabetes
tipo 2 (ZORAN, 2010). Isto é, cães podem desenvolver muitos fatores
predisponentes para diabetes tipo 2, incluindo acúmulo de gordura visceral e
obesidade induzindo resistência insulínica (VERKEST et al., 2012).

Apesar do exposto, não foi documentado o progresso à diabetes tipo 2

na espécie em detrimento da resistência insulínica causada pela obesidade
canina (VERKEST et al., 2012). Diante disso, o objetivo dessa revisão
sistemática é avaliar se a obesidade em cães provoca a resistência insulínica e
diabetes mellitus tipo 2.
 4

2. MATERIAL E MÉTODOS

Trata-se de uma revisão sistemática em que se objetivou responder a

seguinte questão: “A obesidade leva à resistência insulínica e diabetes mellitus
tipo 2 em cães?”. O levantamento bibliográfico foi realizado durante abril e maio
de 2013 abrangendo as bases de dados eletrônicas PUBMED, Periódico
CAPES, Scielo, Web of Science e Bireme, sendo empregas as seguintes
palavras-chave: (Obesity OR Overweight) AND (Dog OR Canine) AND (Insulin
resistance OR Insulin sensitivity OR Diabetes) presentes no título ou no resumo
de pesquisas publicadas. A busca limitou-se a artigos escritos em inglês,
português ou espanhol.

Foram identificados 338 artigos ao todo, sendo avaliados pelo autor,

conforme os seguintes critérios de inclusão: (1) população (canina), (2)
intervenção (obesidade), (3) desfecho (resistência à insulina e/ ou diabetes
mellitus tipo 2). Os estudos que cumpriram os fundamentos anteriores foram
ainda examinados quanto à qualidade metodológica pela classificação do
Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (Anexo 1), em nível de evidência
de 1 a 5 (1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 4, 5) e grau de recomendação de A a
D, os quais refletem a consistência da evidência em ordem decrescente de
poder, assim os que obtiveram qualidade metodológica inferior à B foram
excluídos. Sendo selecionados 11 artigos em língua inglesa, publicados entre
2006 e 2013.
 5

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

A escolha do tema foi baseada na extensa literatura sobre a correlação

entre obesidade, resistência insulínica e diabetes mellitus em humanos,
angariada com escasso tempo na graduação em medicina veterinária para
discorrer sobre o assunto em cães.
Para tanto, foram analisados 11 artigos, dos quais oito eram ensaios
clínicos randomizados e três estudos do tipo coorte. Esses foram alocados na
tabela 1 de acordo com a referência, tipo de estudo, número de animais
utilizados no ensaio, desfecho, grau de recomendação e nível de evidência
seguindo a classificação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

Tabela 1. Resumos dos estudos sobre a correlação entre obesidade e

resistência insulínica em cães.
Grau de Desfecho
Tipo de Recomendação/
Referência N Resistência
Estudo Nível de DM tipo 2
Insulínica
Evidência*

Verkest et al.(2012) EC A /1 B 18 Sim Não

Verkest et al.(2011) EC A /1 B 22 Sim Não

Kolka et al.(2010) ECR B /2 B 6 Sim -

Ionut et al.(2010) ECR A /1 B 12 Sim Induzido

German et al.(2009) EC A /1 B 26 Sim -

Chiu et al. (2009) ECR A /1 B 21 Sim -

Respondek et al. (2008) ECR B /2 B 8 Sim -

Serisier et al. (2008) ECR A /1 B 25 Sim -

Gayet et al. (2007) ECR B/ 2 B 30 Sim -

Kim et al. (2006) ECR A/ 1 B 6 Sim Não

Ellmerer et al. (2006) ECR A/ 1 B 13 Sim -

EC: Estudo Coorte ECR: Estudo Clinico Randomizado - não descrito * Anexo 1

Como demonstrado na tabela 1, todos os estudos correlacionaram a

obesidade canina à resistência insulínica, independentemente do grau de
 6

recomendação e divergências quanto ao desenho dos mesmos. Já a diabetes

mellitus tipo 2 foi citada em apenas quatro artigos, sendo em um deles (IONUT
et al., 2009) induzida através da administração de estreptozotocina, fármaco
comumente utilizada para provocar a doença em animais como modelo para a
medicina humana. Nos outros três não houve desenvolvimento da diabetes
mellitus tipo 2 decorrente da obesidade.
Kolka e colaboradores (2010), induziram a obesidade em cães com uma
dieta hipercalórica durante 9 a 12 semanas e, sob anestesia, administraram
cinco doses de insulina no músculo vasto medial desses animais e no grupo
controle composto por animais com escore corporal dentro dos padrões
normais de referência, sendo relatado que a insulina injetada permaneceu nos
vasos linfáticos do interstício, sem adentrar a musculatura, consequentemente,
impedindo a captação de glicose pela musculatura dos animais obesos,
denotando o grau de resistência insulínica. Estudo parecido foi realizado por
Chiu (2009) um ano antes, apresentando o mesmo resultado.
Em grande parte dos estudos, observou-se, o estado de
hiperinsulinemia nos cães obesos, sendo considerado o seu aumento
plasmático essencial para manutenção da homeostasia da glicose, a despeito
da resistência insulínica crônica (KIM et al., 2008). Isto já havia sido constado
em 1981, em estudo conduzido por Bergman e colaboradores, onde referiram
relação específica entre a ação e secreção insulínica, sugerindo que quando há
mudança na sensibilidade à insulina, por exemplo, devido à obesidade ou
exercício, haverá mudança compensatória na secreção de insulina.
Verkest e colaboradores (2011) atentaram que, após a administração de
glicose, as concentrações séricas de insulina em cães obesos é o dobro de
cães normais, sendo até quatro vezes maiores após a administração de
glucagon. Ainda, finalizaram referindo que cães obesos têm concentrações
séricas de insulina três a quatro vezes maiores que cães normais. O mesmo foi
constatado por Ionut e colaboradores (2009), os quais descreveram que com a
deposição de gordura por si só, a resistência insulina é compensada por um
aumento na secreção de insulina de tal modo que a glicose se mantenha na
faixa normal de tolerância. Para Respondek (2008), a hiperinsulinemia pode ser
provocada devido ao aumento na secreção da insulina pelas células beta
 7

pancreáticas ou pela baixa extração hepática da mesma, sendo a última

demonstrada por Kim (2006).
Ao mesmo tempo, German e colaboradores (2009), estudaram 26 cães
com sobrepeso, que entraram em um programa de perda de peso, envolvendo
dieta e exercício, observando que em animais obesos, a resistência insulínica
se correlata com o decréscimo da adiposidade, e a perda de peso aumenta a
sensibilidade à insulina. Logo, a resistência insulínica é diretamente
proporcional ao ganho de tecido adiposo.
Cães obesos tem maior concentração sérica de triglicerídeos em jejum e
no período pós prandial (VERKEST et al., 2012). Isso significa que são
expostos a condições que, em animais de laboratório e no homem,
prejudicariam a função das células beta pela glicolipotoxicidade. (POITOUT E
ROBERTSON, 2008). Porém, para Verkest e colaboradores (2012) a falta de
documentação de casos de diabetes mellitus tipo 2 nos cães do seu estudo e
na literatura sugerem que as células beta pancreáticas caninas não são
susceptíveis a glicolipotoxicidade, e que as concentrações de glicose e
triglicerídeos sozinhas não são suficientes para causar falha nas células beta.
Logo, os cães obesos do estudo eram resistentes à insulina, mas ao contrário
dos felinos e do homem, a maioria compensava adequadamente à baixa
sensibilidade à insulina, aumentando a secreção da mesma. Portanto, em
contraste a outras espécies, não houveram achados convincentes em cães
para desenvolver falha das células beta levando a diabetes mellitus tipo 2
associada à resistência insulínica induzida pela obesidade (VERKEST, 2011).
Isto é, não foi observada em cães por Verkest (2011; 2012) e Kim (2006).
Um dos pontos atentados por Verkest e colaboradores (2011) foi que
cães induzidos à obesidade poderiam não ser modelos adequados, pois as
dietas com alta concentração de gordura usadas na indução resultariam em
hipertrigliceridemia, o que poderia prejudicar a secreção de insulina. Isto é, pela
obesidade ser induzida relativamente rápida, haveria menos tempo para as
células beta compensarem a resistência insulínica crônica que ocorre
naturalmente na obesidade. Apesar disso, dos 11 artigos revisados sete
estudaram animais obesos induzidos por dieta, e obtiveram resultados
 8

similares com os outros estudos, averiguando a presença de resistência

insulínica.
 9

4. CONCLUSÃO

Por meio desta revisão sistemática foi possível concluir que a obesidade
leva a resistência insulínica em cães, mas a mesma é compensada por um
estado de hiperinsulinemia. Já as pesquisas sobre diabetes mellitus tipo 2
induzida pela obesidade em cães são escassas e apesar de todos os artigos
dessa revisão , que apontavam para o tema, concluírem que não há
desenvolvimento da mesma, são necessários novos estudos que se
aprofundem à questão.
 10

5. REFERÊNCIAS

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 13

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221-239, 2009. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20219485>. Acesso em 20 de maio de

2013.
 14

ANEXO 1
Quadro 1. Níveis de Evidência Científica por tipo de estudo segundo o Oxford
Centre for Evidence-based Medicine.
Grau de Nível de Tratamento/
Diagnóstico
Recomendação Evidência Prevenção – Etiologia
Revisão Sistemática (com
Revisão sistemática (com
homogeneidade) de Estudos
homogeneidade) de Ensaios
1A Diagnósticos nível 1 Critério de
Clínicos Controlados e
Diagnóstico de estudos nível 1B,
Randomizados
em diferentes centros clínicos
A
Ensaio Clínico Controlado e Coorte validada, com bom padrão
1B Randomizado com Intervalo de de referência Critério Diagnóstico
Confiança Estreito testado em um único centro clínico
Resultados Terapêuticos do tipo Sensibilidade e Especificidade
1C
“tudo ou nada” próximas de 100%
Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com
2A homogeneidade) de Estudos de homogeneidade) de estudos
Coorte diagnósticos de nível > 2
Coorte Exploratório com bom
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio padrão de Referência Critério
2B Clínico Randomizado de Menor Diagnóstico derivado ou validado
Qualidade) em amostras segmentadas ou
banco de dados
Observação de Resultados
B
2C Terapêuticos
Estudo Ecológico
Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com
3A homogeneidade) de Estudos Caso- homogeneidade) de estudos
Controle diagnósticos de nível < 3B
Estudo Caso-Controle Seleção não consecutiva de
casos, ou padrão de referência
3B
aplicado de forma pouco
consistente
Relato de Casos (Incluindo Coorte Estudo caso-controle; ou padrão
C 4 ou Caso-Controle de menor de referência pobre ou não
qualidade) independente
Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas
D 5
(estudo fisiológico ou estudo com animais)
Traduzido e modificado de: Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Levels of evidence and grades of
recommendations. Disponível em: www.cebm.net/index.aspx?o=4590. Acesso em: 04 de abril de 2013.