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ANÁLISE
publicado: 24 de maio de
2022 doi: 10.3389/fped.2022.875877

Glucose-6-Fosfato
Deficiência de desidrogenase e
hiperbilirrubinemia neonatal:
insights sobre fisiopatologia,
diagnóstico e variantes genéticas
na heterogeneidade da doença
Heng Yang Lee1, Azlin Itnin2, Raja Zahratul Azma2, Ainoon Othman3,
Armindo Salvador4,5,6e Fook Choe Cheah1*

1 Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Center, Cheras, Malásia,
2 Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Center, Cheras, Malásia,
3 Departamento de Ciências Médicas II, Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universiti Sains Islam Malaysia, Nilai, Malásia,
CNC—Centro de Neurociências em Biologia Celular, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal,5Centro de Química de Coimbra—Instituto de
4

Ciências Moleculares (CQC-IMS), Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal,6Instituto de Investigação Interdisciplinar, Universidade de
Coimbra, Coimbra, Portugal
Editado por:
Arjan Te Pas,
Universidade de Leiden, Holanda A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma condição prevalente em todo o
Revisados pela: mundo e é causada por mutações de perda de função no gene G6PD. Indivíduos com deficiência
Hans Van Rostenberghe,
são mais suscetíveis ao estresse oxidativo que leva à clássica anemia hemolítica aguda (favismo).
Universiti Sains Malaysia (USM),
Malásia No entanto, a deficiência de G6PD em recém-nascidos apresenta um risco aumentado de
Joseph Louis Lasky, hiperbilirrubinemia, que pode aumentar rapidamente para resultar em disfunção neurológica
Cure 4 The Kids, Estados Unidos
induzida por bilirrubina (BIND). Frequentemente sem sinais evidentes de hemólise, a deficiência de
* Correspondência:
G6PD no período neonatal parece ser diferente na fisiopatologia do favismo. Esta revisão discute e
Fook Choe Cheah
cheahfc@ppukm.ukm.edu.my compara as vias mecanísticas envolvidas nessas duas apresentações clínicas desse distúrbio
enzimático. Em contraste com a ruptura da membrana dos glóbulos vermelhos e a formação de
Seção de especialidade:
corpos de Heinz no favismo, A deficiência de G6PD que causa icterícia talvez seja atribuída à
Este artigo foi submetido a
Neonatologia, interrupção do equilíbrio oxidante-antioxidante, à reciclagem prejudicada da peroxirredoxina 2,
uma seção do jornal
afetando assim a depuração da bilirrubina. A triagem para a deficiência de G6PD e o
Fronteiras em Pediatria
monitoramento rigoroso dos bebês afetados são aspectos importantes no atendimento neonatal
Recebido:14 de fevereiro de 2022
Aceitaram:02 de maio de 2022 para prevenir o kernicterus, um dano neurológico permanente e devastador. A OMS recomenda a
Publicados:24 de maio de 2022 triagem para atividade de G6PD de todas as crianças em países com alta prevalência dessa
Citação: deficiência. O teste de mancha fluorescente tradicional como uma ferramenta de triagem, embora
Lee HY, Ithnin A, Azma RZ,
de baixo custo, perde uma proporção significativa de casos com deficiência moderada ou
Othman A, Salvador A e Cheah FC
(2022) Glucose-6-Fosfato parcialmente deficiente, mulheres heterozigotas. Alguns testes laboratoriais e métodos
Deficiência de desidrogenase e
diagnósticos mais novos e emergentes serão discutidos, enquanto os desenvolvimentos em
hiperbilirrubinemia neonatal:
Insights sobre fisiopatologia, genômica e proteômica contribuem para aumentar os estudos que perfilam espacialmente as
diagnóstico e variantes genéticas mutações genéticas dentro da estrutura da proteína que podem prever seus efeitos funcionais e
em Heterogeneidade da Doença.
estruturais. Nesta revisão, várias variantes conhecidas de G6PD são destacadas com base na
Frente. Pediatr. 10:875877. doi:
10.3389/fped.2022.875877 localização da mutação e substituição de aminoácidos. Estes podem fornecer insights

Fronteiras em Pediatria | www.frontiersin.org 1 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877

Lee e outros.
sobre por que algumas variantes podem causar um maior grau de gravidade fenotípica em comparação
com outras. Mais estudos são necessários para elucidar a predisposição de algumas variantes para certas
manifestações clínicas, particularmente a hiperbilirrubinemia neonatal, e como algumas variantes
aumentam em gravidade quando co-herdadas com outras doenças genéticas relacionadas ao sangue ou
à bilirrubina.
Palavras-chave: triagem molecular, bilirrubina, favismo, anemia hemolítica, icterícia neonatal, peroxirredoxina 2, corpúsculos de
Heinz, G6PD
INTRODUÇÃO
Etiologia
O gene da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) tem
aproximadamente 18 kb de comprimento e contém 13 exons e 12
introns. Este gene é mapeado no cromossomo X na banda Xq28 e
codifica a enzima G6PD. A deficiência de G6PD é causada por
mutações de perda de função no gene G6PD e segue um padrão
de herança recessiva ligada ao X. Essas variantes polimórficas
geralmente têm atividade enzimática diminuída e são
frequentemente relatadas com estabilidade enzimática reduzida,
bem como interrupções no enovelamento de proteínas.1–3).
Devido à herança ligada ao X do gene G6PD, os homens são mais
comumente afetados em comparação com as mulheres. Os
machos são hemizigóticos do tipo selvagem (WT) ou mutantes
para o gene G6PD, o último dos quais resulta em deficiência de
G6PD. Para mulheres, existem duas cópias do gene G6PD; ter
alelos mutantes em ambas as cópias (homozigoto) resulta em
deficiência de G6PD. As fêmeas com um alelo WT e um mutante
são heterozigotas para o gene G6PD. Esses indivíduos são
categorizados como parcialmente deficientes para G6PD. No
entanto, devido à inativação aleatória do X, pode haver uma
ampla variação dos níveis de G6PD em mulheres heterozigotas e,
portanto, alguns heterozigotos são efetivamente deficientes em
G6PD, enquanto outros podem não ser afetados. Essa variação
representa um desafio em nosso esforço para rastrear a
deficiência de G6PD,4,5).
Epidemiologia - Insights globais e locais
A prevalência global de deficiência de G6PD foi estimada em 4,9% (6),
totalizando aproximadamente 400 milhões de pessoas afetadas em
todo o mundo, tornando-se a deficiência enzimática humana mais
prevalente. Existe uma ampla distribuição geográfica da deficiência de
G6PD, com a maior prevalência relatada na África subsaariana. Isso é
seguido pela Península Arábica, centro e sudeste da Ásia, bem como
na Europa mediterrânea e na América Latina (6,7). Devido à alta
densidade populacional, prevê-se que a maioria dos indivíduos com
deficiência de G6PD seja de países asiáticos (7).
Desde sua descoberta em 1956 por Carson et al. a prevalência e o ônus
para a saúde contribuídos pela deficiência de G6PD foram determinados
em muitas partes do mundo, possibilitados pela disponibilidade de testes
de triagem baratos e rápidos. Em alguns países, programas de triagem
neonatal são estabelecidos como parte da estratégia de prevenção da
icterícia neonatal grave. A deficiência de G6PD foi identificada como um
importante fator de risco em casos graves de
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
hiperbilirrubinemia neonatal que pode levar à complicação debilitante
do kernicterus. A OMS iniciou um grupo de trabalho para abordar a
deficiência de G6PD como um problema de saúde global significativo
com a publicação de uma classificação abrangente da doença,
diagnóstico, tratamento e prevenção (8). Uma taxa significativa de
icterícia grave causando kernicterus ainda afeta grande parte da
população mundial, especialmente em economias de baixa renda.
Estima-se que mais de 400.000 recém-nascidos sejam afetados por
icterícia a cada ano, com aproximadamente 75% deles residindo no
Sudeste Asiático, África Subsaariana e China.9,10). A incidência de
hiperbilirrubinemia grave (acima de 340 mmol/L) é de
aproximadamente 6,8% na Indonésia, com 2% dos pacientes
apresentando consequências de toxicidade bilirrubínica (11).
Populações com taxas de prevalência médias a altas podem ter um
programa nacional de triagem neonatal para detecção precoce dessa
condição e diretrizes para monitoramento rigoroso de bebês afetados. A
detecção precoce e a intervenção com fototerapia são estratégias simples e
econômicas para identificar crianças em risco, monitorar e tratar a
hiperbilirrubinemia de maneira conveniente para prevenir o kernicterus.
Embora o diagnóstico e a estratégia preventiva possam ser bastante
direto, muito não está claro sobre a fisiopatologia e a
heterogeneidade dessa condição genética herdada que fundamenta a
gravidade da hiperbilirrubinemia neonatal. A relação custo-eficácia de
tal estratégia de saúde em países com recursos limitados e uma alta
carga de doenças com uma rápida rotatividade de ocupação de leitos
hospitalares deve ser considerada. Em países como a Malásia, a
deficiência de G6PD é comum e é uma importante causa de icterícia
neonatal grave.12,13). A triagem obrigatória de recém-nascidos foi
implementada desde 1986 pelo Ministério da Saúde da Malásia.
Embora o programa de triagem tenha sido bem-sucedido, a falta de
sensibilidade do teste de ponto fluorescente (FST) recomendado
continua sendo um problema, uma vez que omite o diagnóstico de
alguns heterozigotos femininos deficientes e indivíduos deficientes
em G6PD submetidos a hemólise aguda. Além disso, nem todos os
recém-nascidos com deficiência de G6PD desenvolvem icterícia
neonatal significativa, o que levanta a questão de saber se certas
variantes estão em maior risco e se outros fatores de risco
coexistentes desempenham um papel na influência da gravidade da
icterícia. A esse respeito, neonatos deficientes em G6PD
acompanhados no hospital durante a primeira semana de vida que
apresentam atividade enzimática abaixo de 6,76 U/g Hb ou G6PD
Kaiping (c.1388G>A) variante está associada com hiperbilirrubinemia
significativa que requer intervenção de fototerapia (14). Um teste
quantitativo de atividade enzimática incorporando um painel de
variantes genéticas em risco de icterícia grave pode ajudar a traçar o
perfil do alvo e simplificar o atendimento aos bebês afetados. Ainda
2 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros. Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal

outro enigma é que, muitas vezes em lactentes deficientes em G6PD
com hiperbilirrubinemia grave, pode não haver evidência evidente de
hemólise no esfregaço de sangue periférico nem reticulocitose
acentuada (15), característico da maioria das condições que causam
anemia hemolítica e icterícia. Tais achados indicam que talvez uma
proporção de hiperbilirrubinemia neonatal secundária à deficiência de
G6PD tenha uma via mecanística diferente de uma crise hemolítica
aguda com exposição a oxidantes, como visto no favismo.
Fisiopatologia—Antioxidantes e
variantes genéticas
A enzima G6PD é expressa constitutivamente nas células e
desempenha um papel essencial na via das pentoses fosfato.
Catalisa a oxidação da glicose-6-fosfato em 6-
fosfogluconolactona. É importante ressaltar que G6PD regenera a
forma reduzida de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida
adenina [NADPH; (16)]. O NADPH atua como cofator e agente
redutor de enzimas como a glutationa redutase e a tiorredoxina
redutase, catalisando a redução da glutationa (GSH) e da
tioredoxina (Trx), respectivamente (figura 1). Por sua vez, o Trx
reduzido participa da redução das peroxirredoxinas, que, junto
com o GSH, formam os principais antioxidantes da hemácia [RBC;
(17,18)]. Esses antioxidantes reduzem o peróxido de hidrogênio e,
ao fazê-lo, protegem as hemácias contra danos oxidativos. Talvez
as duas manifestações clínicas mais reconhecidas em
A deficiência de G6PD é a febre das águas negras e o favismo,
síndromes conseqüentes à hemólise aguda e maciça. Conforme
descrito por Luzzatto e Arese (19), a hemólise de hemácias deficientes
em G6PD no favismo surge porque as células não podem gerar
NADPH suficiente para desintoxicar o peróxido de hidrogênio
excessivo e outros oxidantes reativos. No entanto, a visão tradicional
de que o NADPH é necessário estritamente para os sistemas
glutationa peroxidase e catalase precisa ser revisada com novos
insights na forma de outro ator importante na defesa antioxidante de
hemácias, a peroxirredoxina 2 (Prdx2).
A Prdx2 é muito mais abundante que a glutationa peroxidase e a
catalase. É altamente reativo e, portanto, deve ser o principal
consumidor de peróxido de hidrogênio nas hemácias em estresse
oxidativo baixo a moderado. A função antioxidante do Prdx2 também
depende do NADPH. A Prdx2 oxidada forma um dissulfeto intercadeia,
que é reciclado pela tiorredoxina e tioredoxina redutase, e isso requer
equivalentes redutores do NADPH. A atividade antioxidante do
sistema Prdx deve ser comprometida quando o NADPH não pode ser
fornecido pela via das pentoses fosfato. Isso foi evidenciado por RBC
Prdx2 em lactentes deficientes em G6PD, com uma proporção maior
demonstrada para manter o estado oxidado e são pouco reativados
após desafio com peróxido (20). Além disso, estudos recentes sobre a
modelagem da reciclagem de Prdx2 após um bolus de peróxido de
hidrogênio implicaram o papel de várias variantes genéticas de G6PD
na reativação de Prdx2. As diferentes variantes resultaram em
diferentes taxas de reações cinéticas que podem afetar

FIGURA 1 |Os três sistemas antioxidantes de hemácias comprometidos na deficiência de G6PD. Os mecanismos mais familiares de glutationa peroxidase/glutationa redutase
(GPx/GR) e antioxidantes são mostrados em cinza (meio) e o sistema peroxiredoxina 2 mais recentemente reconhecido em azul claro (topo). Prdx2 é uma proteína tiol que é
oxidada a um dissulfeto intercadeia e então reciclada predominantemente por tiorredoxina (Trx) e tioredoxina redutase [TrxR; (102)]. Prdx2, a terceira proteína RBC mais
abundante, está presente em uma concentração muito maior do que a glutationa peroxidase ou catalase. É altamente reativo com peróxidos e é favorecido para consumir a
maior parte do H intracelular2O2(17). O NADPH é necessário como substrato redutor para GR e TrxR e protege a catalase contra a inativação. É produzido pela via das pentoses
fosfato, cuja primeira etapa é catalisada pela G6PD. Ao restringir o suprimento de NADPH, a deficiência de G6PD compromete a capacidade dos três
2,- superóxido;
sistemas antioxidantes para desintoxicar o peróxido de hidrogênio. O H2O2, peróxido de hidrogênio; GSH, glutationa reduzida; GSSG, dissulfeto de glutationa; SOD,
superoxido dismutação. Os subscritos “vermelho” e “ox” referem-se, respectivamente, às formas reduzida e oxidada das proteínas.

Fronteiras em Pediatria | www.frontiersin.org 3 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877

Lee e outros.
Reciclagem Prdx2.tabela 1mostra parâmetros cinéticos relatados
anteriormente da atividade de G6PD atribuídos a diferentes variantes
(21,22).
Assim, uma atividade diminuída do sistema antioxidante Prdx2
pode contribuir para doenças relacionadas à G6PD, e isso também
pode depender da variante genética da G6PD. Mais pesquisas são
necessárias para estudar o papel de Prdx2 em bebês deficientes em
G6PD com e sem hemólise aguda. A função carreadora de oxigênio
das hemácias resulta na geração de radicais de oxigênio a partir do
metabolismo celular, levando à constante exposição a fontes
endógenas e exógenas de estresse oxidativo. Como tal, a manutenção
dos antioxidantes GSH e Prdx2 é essencial para proteger as hemácias
dessas espécies reativas de oxigênio (ROS). Também deve ser notado
que as hemácias não possuem outras enzimas produtoras de NADPH,
e qualquer perda de NADPH não pode ser compensada por outras
vias. Portanto, o efeito da deficiência da enzima G6PD levando à
insuficiência de NADPH é particularmente marcante nas hemácias. A
diminuição da produção de NADPH resulta em redução insuficiente de
dissulfeto de glutationa oxidada (GSSG) e Prdx2, tornando assim o
sistema antioxidante menos eficaz.20). Em comparação, a glutationa
pode ter uma ação protetora chave na prevenção da oxidação de
grupos sulfidrila em proteínas citoplasmáticas e de membrana,
especialmente na resistência ao desafio oxidativo severo; o favismo
foi relatado em casos de deficiência de glutationa redutase e
glutationa sintetase, embora os níveis de G6PD e, portanto, NADPH,
estivessem normais (23). Os eritrócitos com falta de enzimas G6PD
são suscetíveis ao estresse oxidativo, resultando potencialmente em
hemólise, especialmente quando desafiados com agentes oxidativos.
No entanto, a distinção clínica entre favismo agudo e
hiperbilirrubinemia neonatal grave pode ser explicada pelos possíveis
papéis e contribuições diferentes dos vários componentes
antioxidantes no eritrócito. Uma área potencial de pesquisa seria
estudar esse aspecto em bebês prematuros, pois eles são
reconhecidos por terem uma capacidade antioxidante geralmente
mais baixa no contexto da deficiência de G6PD.
CLASSES DE MUTAÇÃO E
ESPECTRO DE DEFICIÊNCIA
A deficiência de G6PD é uma condição heterogênea com 217
mutações relatadas em 2016. As primeiras 186 mutações foram
TABELA 1 |Parâmetros cinéticos na atividade da enzima G6PD entre algumas variantes
genéticas contra G6PD B (normal).
G6PD Parâmetro cinético
Gene
atividade G6PD kM,G6P kM,NADP+
(% do normal) (µm) (µm)
B 100 38 6.5
Viangchan 3 105 12
Kaiping 3.8 40 3 *
Mahidol 17.2 40 * *
Cantão 14 28 * *
Gaohe 12 31.5 * *
* Indica dados que não estão disponíveis, e os valores são considerados semelhantes ao G6PD
B. Tabela adaptada de Beutler (21) e Coelho et al. (22).
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
descritos e listados em detalhes por Minucci et al. (24), com 31 novas
mutações adicionadas posteriormente por Gómez-Manzo et al. (25). Entre
essas mutações, 182 (83,9%) são substituições de nucleotídeo único, 19
(8,7%) são substituições de múltiplos nucleotídeos, 11 (5,1%) são deleções e
5 (2,3%) são mutações intrônicas. Digno de nota, nenhuma das 11
variantes de deleção eram mutações frameshift; em todos os casos, o
número de nucleotídeos deletados foi múltiplo de três e alinhado com o
quadro de leitura aberta. Portanto, o quadro de leitura do gene, que adota
uma natureza triplete, não é afetado a jusante da mutação. Além disso, das
201 variantes com substituições de nucleotídeos, 200 eram variantes sem
sentido em vez de variantes sem sentido, o que significa que as mutações
causam uma alteração no aminoácido em vez de um término prematuro da
tradução. Desde então, muitas outras novas variantes foram relatadas, seja
por meio de relatos de casos de pacientes sintomáticos [c.1375C>G; (26)]
ou triagem genética [c.1118T>C; (27)]. Outros estudos envolvendo análises
genéticas também relataram 2 e 7 novas mutações na Malásia e Qatar,
respectivamente (28,29). Essas abordagens investigativas não apenas
ajudam a acelerar a descoberta de novas variantes para diagnóstico, mas
também auxiliam no estudo da suscetibilidade a doenças e na expansão do
painel para futuros testes genéticos.
A única mutação sem sentido registrada até agora foi relatada em
um paciente heterozigoto de ascendência filipina e foi denominada
G6PD Georgia (c.1284C>A), codificando uma proteína truncada (30).
Como mutações sem sentido nunca haviam sido relatadas antes,
postulou-se que as mutações sem sentido resultaram em uma perda
completa da enzima G6PD e isso seria letal embrionário. Isso foi
corroborado por observações de letalidade embrionária em
camundongos eCaenorhabditis elegansmodelos, com danos por
estresse oxidativo mostrados como a causa subjacente (31). A
heterozigosidade desse paciente talvez possa explicar como os níveis
de G6PD são compensados pelo alelo WT; Espera-se que a herança
desse mutante em hemizigotos cause letalidade embrionária.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), as variantes da
G6PD são categorizadas em 5 classes, dependendo do grau de deficiência
enzimática e gravidade da hemólise (8). Essa classificação foi inicialmente
proposta por Yoshida et al. (32), mas desde então tem sido amplamente
reconhecida como a classificação padrão atual da OMS. As mutações mais
graves geralmente se enquadram na Classe 1, caracterizada por deficiência
enzimática grave.<10% da atividade normal) com anemia hemolítica não
esferocítica crônica (CNSHA). As variantes da classe 2 são indicadas por
deficiência enzimática grave (<10% da atividade normal) sem CNSHA,
enquanto as variantes da Classe 3 apresentam deficiência enzimática
moderada a leve (10-60% da atividade normal). Variantes que resultam em
deficiência enzimática muito leve ou ausente (60-100% da atividade
normal) estão listadas na Classe 4; As variantes da classe 5 são
caracterizadas por um aumento de mais de duas vezes na atividade
kEU,NADPH enzimática.>200% da atividade normal).
(µm) Já se passaram mais de três décadas desde que essa classificação
foi introduzida. Uma revisão é garantida à medida que surgem mais
7.1
evidências relacionando genótipo com fenótipo, classes de variantes
19
genéticas e atividade enzimática e descoberta de novas mutações. Um
estudo recente de base populacional sobre a relação genótipo-
fenótipo revelou complexidades na classificação que precisam ser
abordadas (33). O G6PD Quingyan (c.392G>T) caiu nas classes 2 e 3,
destacando a diferença nas atividades enzimáticas residuais entre os
indivíduos (33). A classificação também
4 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros.
não leva em conta a heterozigose, que resulta em uma dispersão mais
ampla da atividade enzimática residual, bem como o efeito de
mutações compostas que demonstraram diminuir sinergicamente a
atividade catalítica e/ou a estabilidade da proteína (34). Pietrapertosa
et al. (35) relataram que a atividade enzimática eram preditores ruins
de manifestações clínicas e que poderiam estar mais relacionadas ao
genótipo. Uma proporção significativa de pacientes com deficiência
moderada ou parcial (Classe 3) ainda desenvolveu hiperbilirrubinemia
grave que requer intervenção imediata de fototerapia.14), mostrando
que maior nível de atividade residual da enzima não confere maior
proteção contra hiperbilirrubinemia. Uma iniciativa global para
estudar a gravidade da icterícia neonatal e as variantes com maior
risco de hiperbilirrubinemia orientará o desenvolvimento de testes
específicos nesta era da medicina genômica e de precisão.
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
A maioria dos indivíduos com deficiência de G6PD costuma ser
assintomática. No entanto, isso pode mudar facilmente quando eles são
expostos ao estresse oxidativo. No período neonatal, esses gatilhos
oxidativos são raramente encontrados do que em crianças mais velhas e
adultos que ingerem favas ou medicamentos que os predispõem à anemia
hemolítica aguda. Mesmo assim, foi relatado que nutrizes ingerindo favas
e o uso de naftalina desencadeiam anemia hemolítica aguda com icterícia
no período neonatal. Mais comumente em recém-nascidos, a deficiência de
G6PD apresenta-se como icterícia neonatal de início rápido e ininterrupta,
que se não for reconhecida precocemente, permanece como uma das
principais causas de kernicterus ou BIND.36,37).
Anemia Hemolítica Aguda
Grãos de fava (Vicia faba) contêm altas concentrações de glicosídeos
chamados vicine e convicine, que são hidrolisados em nosso corpo
para formar divicine e isouramil, respectivamente. Divicina e isouramil
são agliconas altamente reativas e produzem ROS no sangue. Como o
NADPH é insuficiente em hemácias deficientes em G6PD, as ROS
aumentadas não são eliminadas de forma eficaz e, portanto, causam
danos às hemácias. Sabe-se que os níveis de agliconas produzidas em
nosso corpo são afetados por múltiplos fatores, e a ocorrência de
anemia hemolítica aguda em pacientes com deficiência de G6PD é
relatada como dependente da dose (19).
A gravidade do favismo foi comparada entre três variantes
distintas deficientes em G6PD na comunidade palestina de Gaza (
38). As três variantes em comparação foram G6PD Cairo (c.404A>
C), G6PD Mediterrâneo (c.563C>T) e G6PD A- (c.202G>A, c.376A>
G), conforme descrito por Vulliamy et al. (39) e Sirdah et al. (40).
G6PD Mediterrâneo e Cairo foram categorizados como variantes
de Classe 2, enquanto G6PD A- é uma variante de Classe 3. A
anemia hemolítica foi significativamente mais grave com G6PD
Mediterrâneo e Cairo em comparação com G6PD A-, indicando
uma correlação positiva direta entre a deficiência enzimática e a
gravidade das manifestações clínicas. Além disso, G6PD Cairo
também foi observado com sintomas persistentes e recuperação
retardada do favismo (38). Favismo tem sido relatado no período
perinatal com casos de hidropisia fetal (41) e um recém-nascido
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
com anemia hemolítica secundária à ingestão materna de favas
antes do parto (42). Houve relatos semelhantes durante o período
de enfermagem (43) e entre as crianças que foram amamentadas
exclusivamente (44). Em um desses casos, a mãe relatou comer
fava 4 dias antes do início do favismo neonatal, o que sugere que
compostos oxidativos derivados da fava podem estar presentes
no leite materno.
A icterícia neonatal grave por hemólise aguda também pode surgir
da exposição de um bebê com deficiência de G6PD a compostos
oxidativos ambientais. Um exemplo são as bolas de naftalina, um item
doméstico comum e barato usado como inseticida no
armazenamento de artigos de vestuário em muitas comunidades
asiáticas, latino-americanas e africanas. As bolas de naftalina contêm
naftaleno, um hidrocarboneto aromático policíclico, que aumenta a
produção de ROS, levando ao estresse oxidativo em hemácias
deficientes em G6PD (45,46). Um dos metabólitos derivados do
naftaleno mais potentes é o alfa-naftol, que causa hemólise e anemia
grave, bem como formação de corpúsculos de Heinz após ingestão
acidental.47). Além disso, um lactente do sexo masculino panamenho
de 4 dias de idade com deficiência de G6PD desenvolveu icterícia
grave e kernicterus apenas por contato direto ou inalação de vapor de
roupas impregnadas de naftaleno, e a genotipagem subsequente
revelou uma variante mediterrânea subjacente de G6PD (48). Tais
consequências potencialmente graves levaram a pedidos de proibição
de tais substâncias na Austrália (49). O uso de henna como agente
cosmético tradicional em algumas culturas também pode causar
hemólise. As folhas da planta de henna contêm um potente oxidante,
a leisona (2-hidroxi-1, 4-naftoquinona), que foi recentemente relatada
como causadora de anemia hemolítica aguda e hiperbilirrubinemia
em uma criança de 4 dias de idade (50).
Em casos de favismo transmitido pelo leite materno e contato com
naftaleno ou inalação de vapor, os lactentes com deficiência de G6PD
com hemólise aguda mostraram a presença de corpúsculos de Heinz
em seus esfregaços sanguíneos (44,51). Este não foi o caso na
hemólise aguda maciça de fatores precipitantes indeterminados
relatados em um conjunto de gêmeos asiáticos prematuros. O
primeiro gêmeo sucumbiu à rápida deterioração de anemia grave e o
segundo gêmeo necessitou de transfusões de troca, mas, em ambos
os casos, não havia corpos de Heinz no esfregaço de sangue ou
hemoglobina na urina (52). A peculiaridade dessa apresentação
variável é discutida na seção seguinte.
Os outros gatilhos da anemia hemolítica aguda incluem certos
medicamentos, como antimaláricos e, em menor grau, infecção
bacteriana ou viral. A propósito, foi a investigação de hemácias
sensíveis à primaquina que levou à descoberta da deficiência de
G6PD.53). Primaquina e Pamaquina são medicamentos
antimaláricos conhecidos por induzir hemólise em pacientes com
deficiência de G6PD. Outras drogas que exercem efeitos
semelhantes incluem Nitrofurantoína, Sulfonas e Sulfonamidas,
como Sulfanilamida e Sulfacetamida (54,55). Essas drogas são de
natureza oxidativa ou podem gerar compostos oxidantes no
corpo, induzindo estresse oxidativo nas hemácias, levando à
hemólise. Com infecções, vários relatos têm implicado o papel da
pneumonia bacteriana e da febre tifoide no início da hemólise.56–
58). Os vírus da hepatite A e E e o citomegalovírus também foram
implicados em pacientes com deficiência de G6PD (59,60). Embora
o mecanismo específico de hemólise induzida por bactérias e
5 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros. Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal

infecção viral é pouco clara, postulou-se que os leucócitos
fagocíticos podem desempenhar um papel, através da geração de
peróxido de hidrogênio durante o processo fagocítico.61).
Icterícia Neonatal e
Hiperbilirrubinemia
Um importante fator de risco para hiperbilirrubinemia neonatal é a
deficiência de G6PD. Múltiplos relatórios mostraram que bebês com
deficiência de G6PD são significativamente predispostos à icterícia
neonatal.62– 64) e que é mais provável que seja grave o suficiente para
causar kernicterus.mesa 2resume algumas das variantes relatadas como
associadas à hiperbilirrubinemia neonatal. Curiosamente, em lactentes
com deficiência de G6PD, essas condições são pouco correlacionadas com
a hemólise e a presença de corpúsculos de Heinz. Isso pode ocorrer
porque a hiperbilirrubinemia neonatal não é resultado de anemia
hemolítica aguda, mas sim de múltiplos fatores endógenos no corpo de
uma criança, levando à suscetibilidade de icterícia.65). Como exemplo, o
cristal violeta ou mancha de sangue supravital de uma criança com
hiperbilirrubinemia significativa que era deficiente em G6PD não mostrou a
presença de corpúsculos de Heinz (Figura 2). Por outro lado, o esfregaço
sanguíneo de lactentes com deficiência de G6PD que desenvolveram
anemia hemolítica após exposição a favas ou naftaleno, conforme descrito
anteriormente, apresentava presença de corpúsculos de Heinz. Khefacha et
ai. (50) relatou umem vitroformação de corpúsculos de Heinz no eritrócito
quando a hena foi adicionada diretamente a uma amostra de sangue de
recém-nascido deficiente em G6PD. Seria útil se o genótipo e o esfregaço
de sangue periférico desta criança estivessem disponíveis, pois eles podem
fornecer algumas informações sobre ona Vivoliberação ou a existência
desses órgãos da Heinz.
Além disso, os recém-nascidos têm hemácias de tamanho maior e essas
células têm uma vida útil mais curta em comparação com a do adulto (120
dias). A expectativa de vida das hemácias neonatais varia entre 60 e 90
dias, enquanto a dos prematuros é ainda mais curta, de 35 a 50 dias.66). As
hemácias neonatais apresentam níveis enzimáticos mais baixos de
glutationa peroxidase e anidrase carbônica, que são importantes para
regular a homeostase celular e a integridade da membrana; tais fatores
podem aumentar a suscetibilidade ao dano oxidativo (67). Um estado
deficiente em G6PD pode acentuar a diminuição do tempo de vida do
eritrócito. Juntos, estes resultam em aumento da carga de bilirrubina na
circulação sanguínea e nas células do fígado de uma criança. Além disso, o
fígado do bebê é funcionalmente imaturo, resultando em uma diminuição
da captação de bilirrubina do sangue. Uma razão para isso é a baixa
concentração de ligandina nas células do fígado do bebê. Essa proteína é
responsável pela ligação com a bilirrubina no fígado, e sua concentração só
aumenta nas primeiras semanas de vida (68). A outra razão é devido à
diminuição da atividade da uridina difosfato glucuronosiltransferase nas
células do fígado, o que resulta na diminuição da conjugação da bilirrubina
no fígado. Também foi relatado que a co-herança de uma variante do gene
uridina difosfato glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) é um fator de risco
adicional para hiperbilirrubinemia neonatal em neonatos do sexo
masculino com deficiência de G6PD (69). Ao todo, um nível elevado de
bilirrubina no sangue, bem como a eliminação ineficaz do fígado, causa o
acúmulo de bilirrubina sérica, levando à hiperbilirrubinemia neonatal, que
ocorre com mais frequência e gravidade em bebês com deficiência de
G6PD.65).
Outra característica distintiva das hemácias neonatais é a presença da
hemoglobina fetal (HbF) predominante. A HbF tem uma tendência a
desnaturar com o estresse oxidativo e precipitar para interromper o

TABELA 2 |Variantes específicas de G6PD que foram relatadas como associadas à hiperbilirrubinemia neonatal.

variante G6PD nucleotídeo de cDNA Aminoácido classe de mutação Referências

substituição substituição

Nashville, Anaheim, Portici 1178G>A Arg393His EU (95)

Campinas 1463G>T Gly488Val EU (95)
Harilaou 648T>G Phe216Leu EU (95)
Volendam 514C>T Pro172Ser EU (95)
Canton, Taiwan-Hakka, Gifu-like, Agrigento-like 1376G>T Arg459Leu II (14)
Kaiping, Anant, Dhon, Sapporo-like, Wosera Gaohe 1388G>A Arg463His II (14)
95A>G His32Arg II (14)
Viangchan, Jammu 871G>A Val291Met III (14,96)
Mahidol 487G>A Gly163Ser III (14,96)
Mediterrâneo, Dallas, Panamá, Sassari 563C>T Ser188Phe II (14,96–98)
Orissa 131C>G Ala44Gly III (99)
A−202A/376G 202G>A Val68Met, III (96)
376A>G Asn126Asp
A−376G/968C, Bética, Selma, Guantánamo 376A>G Asn126Asp, III (96)
968T>C Leu323Pro
União, Maewo, Chinese-2, Kalo 1360C>T Arg454Cys II (96)
Akrokorinthos 463C>G His155Asp II-III (96)
Belém 409C>T Leu137Phe II (96)
santamaria 376A>G Asn126Asp, II (96)
542A>T Asp181Val
Hamburgo 827C>T Pro276Leu EU (100)
Herlev 592C>A Arg198Ser I-II (101)

Fronteiras em Pediatria | www.frontiersin.org 6 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877

Lee e outros.
FIGURA 2 |Coloração supravital com cristal violeta de um esfregaço de sangue periférico,
visualizado com aumento de 40x. Observe a ausência de corpúsculos de Heinz neste esfregaço
de sangue de um recém-nascido deficiente em G6PD com hiperbilirrubinemia.
Membrana de hemácias, contribuindo para a redução da vida útil das
hemácias. Essas HbFs precipitadas desnaturadas formam os
corpúsculos de Heinz e, como tal, a maioria dos lactentes
hiperbilirrubinêmicos secundários à deficiência de G6PD deve exibir
características de corpúsculos de Heinz. No entanto, este não é o caso.
Uma possível explicação é que há uma depuração relativamente mais
eficiente dos corpúsculos de Heinz durante o período de transição da
Hb fetal para a adulta. Adicionalmente, existe uma via alternativa que
reduz a suscetibilidade da Hb à desnaturação oxidativa. Uma fração
significativa da porção heme pode ser convertida em outros
metabólitos além da bilirrubina, como mesobilifuscinas, que são
excretadas na bile/fezes e urina.70). Mais pesquisas são necessárias
para explorar a ligação entre as diferentes variantes genéticas de
G6PD e esta via alternativa no catabolismo do corpo de Heinz que
poderia explicar esta peculiaridade hematológica.
As mulheres heterozigotas são frequentemente consideradas apenas
como portadoras, levando ao subdiagnóstico da deficiência de G6PD como
a causa subjacente da hiperbilirrubinemia grave. Um caso a destacar aqui é
uma menina malaia que nasceu a termo e desenvolveu icterícia no terceiro
dia de vida. Os índices hematológicos básicos eram normais, exceto pela
contagem de reticulócitos que estava aumentada em 6,28%. Os achados do
esfregaço de sangue periférico não mostraram evidência de anemia
hemolítica. O nível da enzima G6PD medido na admissão foi de 7,47 U/g Hb
(normal, acima de 6,76 U/g Hb). O diagnóstico
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
de deficiência de G6PD poderia ser facilmente descartada se não fosse pelo
entendimento de que a atividade enzimática foi espúriamente elevada
devido ao aumento da contagem de reticulócitos. Uma investigação mais
aprofundada com análise molecular para mutações no gene G6PD revelou
que o paciente era heterozigoto para G6PD Mahidol (c.487G>A; Figura 3).
TESTES LABORATORIAIS E MÉTODOS
DIAGNÓSTICOS
O surgimento de testes no ponto de atendimento aumentou a
oportunidade de triagem desse distúrbio genético globalmente prevalente.
Um teste de ponto de atendimento (POCT) simples, rápido e preciso,
acessível a partes do mundo com recursos limitados e alta prevalência de
deficiência de G6PD, pode ajudar no diagnóstico precoce e reduzir a
hiperbilirrubinemia grave com aconselhamento e aconselhamento sobre
como tomar as medidas necessárias para pronta intervenção. A triagem
molecular para variantes de genes pode não parecer prática ou econômica
tradicionalmente por causa da infraestrutura e conhecimento técnico
necessários, mas os avanços estão progressivamente tornando isso mais
amplamente acessível na forma de chips de genes.
Teste de ponto fluorescente
O status de G6PD geralmente é determinado pela medição da atividade
enzimática de glóbulos vermelhos totais. A triagem do sangue do cordão
umbilical em recém-nascidos para deficiência de G6PD é um método popular,
especialmente em países de renda média baixa com alta prevalência. Indivíduos
que vivem em áreas endêmicas de malária também são rastreados quanto ao
status de G6PD antes da administração de compostos de 8-aminoquinolonas. O
método de triagem de deficiência de G6PD mais amplamente utilizado é o teste
de mancha fluorescente (FST), um ensaio semiquantitativo. Embora barato e fácil
de realizar, este método só é capaz de detectar casos com 20% ou menos da
atividade normal média da G6PD e perde a maior parte da atividade moderada
da G6PD, especialmente em heterozigotos do sexo feminino.4).
Atividade quantitativa da glicose-6-
fosfato desidrogenase
Vários kits de testes quantitativos foram introduzidos nos últimos anos e
são superiores ao FST em termos de precisão e sensibilidade. O kit de
ensaio OSMMR2000-D G6PD (R&D Diagnostics Ltd., Aghia Paraskevi,
Grécia) é uma dessas ferramentas que está disponível no mercado. A
atividade de G6PD é quantificada em relação a uma amostra de controle e
é normalizada para a concentração de hemoglobina usando um
espectrofotômetro. Os valores absolutos da atividade de G6PD podem
variar entre diferentes ensaios e, portanto, os resultados precisam ser
traduzidos para a população, em relação à média ajustada específica da
população masculina (71). Os valores médios globais para a atividade de
G6PD devem ser otimizados em laboratórios individuais para determinar
os pontos de corte para deficiência moderada e grave de G6PD. Conforme
definido pela OMS, os pontos de corte dos limites superior e inferior para
deficiência moderada são definidos em 60 e 10% da média normal,
enquanto 10% e abaixo da média normal da atividade de G6PD é
classificada como deficiência grave. O cálculo da média normal deve ser
realizado e atualizado com cada novo lote de reagentes para contabilizar o
desvio na amostra de controle. Um ponto a destacar é que
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Lee e outros.
FIGURA 3 |Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa (qPCR) para análise da variante G6PD em um recém-nascido com icterícia de início precoce. (A)Este ensaio confirmou que a criança do sexo feminino
com hiperbilirrubinemia grave no dia 3 de vida, mas com atividade da enzima G6PD relatada dentro do intervalo de referência normal, era heterozigótica para G6PD Mahidol (c.487G>A). O resultado do
sequenciamento de DNA é mostrado em (B).
o intervalo de referência normal deve ser interpretado com
cautela em casos de hemólise, reticulocitose e em prematuros,
pois estão associados a níveis elevados de enzimas.
Teste de ponto de atendimento
Alternativamente, o CareStartMTG6PD Biosensor (Access Bio, Somerset,
Nova Jersey, Estados Unidos) é um dispositivo digital portátil que mede a
atividade total de G6PD por meio da quantificação eletroquímica da
produção de NADPH. Este dispositivo é preferido em certas situações
devido à sua praticidade e conveniência em produzir uma leitura rápida do
resultado à beira do leito. Este kit de teste de ponto de atendimento (POCT)
é capaz de incorporar a atividade enzimática e a medição da concentração
de hemoglobina no resultado, que é calculado automaticamente no
dispositivo. O CareStartMT
G6PD Biosensor 1 (Wells Bio, Seul, República da Coreia), uma geração
mais nova e método de teste mais quantitativo, também é
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
supostamente mais sensível (72). A Hb e a contagem de reticulócitos neste
método são medidas separadamente em um contador automatizado de
células sanguíneas e a atividade enzimática é então expressa em U/g Hb,
tornando-a menos POCT.
Devido à sua simplicidade, o CareStartMTG6PD Biosensor POCT torna-se
um teste cada vez mais validado para uso na triagem de recém-nascidos
para deficiência de G6PD. A análise de 216 recém-nascidos contra o ensaio
de atividade enzimática FST e G6PD mostrou coeficiente de correlação
intraclasse de 0,90, com sensibilidade de 100% e especificidade de 96% (73
). Em um estudo semelhante entre recém-nascidos chineses, este teste
mostrou uma sensibilidade de quase 100% em casos deficientes
envolvendo homens e mulheres com atividade enzimática residual abaixo
de 60% (74). Um POCT quantitativo em uma plataforma de microfluídica
digital foi recentemente relatado (75). Como a tecnologia microfluídica
digital compacta todas as etapas, desde o processamento de amostras até
a análise e o manuseio de resíduos em um cartucho descartável, esse
8 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros.
O sistema é um POCT atraente para uso hospitalar menor quando as instalações
laboratoriais e a equipe treinada não estão disponíveis ou são limitadas. Um
cartucho pode ser carregado com até seis amostras de pacientes. Os resultados
preliminares foram promissores, mostrando uma forte correlação com o ensaio
de atividade da enzima G6PD padrão (75).
Triagem Molecular de
Glicose-6-Fosfato Desidrogenase
As técnicas moleculares continuam sendo o método mais inequívoco no
diagnóstico da deficiência de G6PD. O kit de diagnóstico G6PD Deficiency
GenoArray (Hybribio, Sheung Wan, Hong Kong, China) é um sistema
integrado de reação em cadeia da polimerase (PCR), hibridização e
processamento de chip genético tudo-em-um baseado na tecnologia de
hibridização de fluxo contínuo que pode fornecer uma análise de ácido
nucleico rápida e precisa de uma amostra do paciente. Este kit de teste
pode detectar até 14 mutações do gene G6PD em uma execução e os
resultados podem ser visualizados diretamente como um ponto
precipitado no modelo de membrana para fornecer uma leitura do alelo
G6PD do paciente. As análises de mutação podem ser interpretadas como
heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas sem
execuções de PCR adicionais, uma vez que as sondas de tipo selvagem
foram incorporadas no kit de teste para comparação. No entanto, como a
seleção de mutações G6PD para o kit de teste pode ser limitada às
mutações comuns que ocorrem naquela localidade, um sequenciamento
adicional é necessário se houver suspeita de mutações mais raras ou
novas. Tais técnicas moleculares têm sido aplicadas em larga escala e em
estudos populacionais, servindo de aconselhamento genético para famílias
que apresentam diferentes variantes (33,76). A aplicação de técnicas
moleculares para fins de diagnóstico pode ser implementada com um
banco de dados de mutações G6PD estabelecido (77, 78). A flexibilidade
deste kit array permite a personalização do número e das variantes
preferidas no modelo de membrana, adequado aos requisitos locais (28).
GLUCOSE-6-FOSFATO
ATIVIDADE DA DESIDROGENASE EM
RELAÇÃO À MUTAÇÃO GÊNICA
Posição da Mutação
Bioquimicamente, existe uma enorme correlação entre a posição
da mutação e a gravidade da deficiência. Usando três exemplos
específicos relatados por Beutler et al. (79), os mutantes G6PD
Calvo Mackenna (c.1138A>G), G6PD Riley (c.1139T>C) e G6PD
Wisconsin (c.1177C>G) foram relatados em pacientes com CNSHA.
Todos os três mutantes são categorizados em variantes de Classe
1 e essas mutações foram encontradas no éxon 10 do gene G6PD.
Muitas outras mutações que resultam em CNSHA também estão
agrupadas no exon 10. Alguns exemplos destes são G6PD
Tennessee (c.1465C>G), G6PD Veracruz (c.1094G>A) e G6PD
Yucatan (c.1285A>G), conforme relatado por Vaca et al. (80) e
McDade et al. (81). Funcionalmente, o exon 10 codifica parte da
enzima G6PD que compõe a interface de dimerização e o NADP
estrutural+interface de ligação (82–84). Da mesma forma, as
variantes G6PD Kaiping (c.1388G>A) e Cantão G6PD (c.1376G>T),
comum entre os de ascendência chinesa
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
são declaradamente mais em risco de hiperbilirrubinemia grave. A
proximidade dessas duas mutações com o suposto sítio de ligação ao
NADP da G6PD pode contribuir para a forma mais grave da doença.85
). A análise da estrutura cristalina e o cálculo do peso molecular
mostraram que a enzima G6PD nativa existe predominantemente em
sua forma tetramérica, enquanto a formação de um homodímero é
crucial para sua função catalítica.83,86). Além disso, a inclusão de um
NADP estrutural+molécula em cada subunidade de G6PD é vital, pois
contribui para a estabilidade desses multímeros (83,84). Au et al. (83),
usando a primeira estrutura cristalina de G6PD, mostrou que a
substituição de Arg por Leu em uma área de aminoácidos altamente
conservada próxima ao NADP+local de ligação em G6PD Canton afeta
a estabilidade da molécula. Juntos, esses achados indicam que o exon
10 é um domínio importante para manter a integridade estrutural e a
funcionalidade da G6PD, e mutações nessa região da enzima
comumente resultam na forma mais grave de deficiência.
Fora do exon 10, alguns outros exemplos de mutações que
levam a CNSHA incluem G6PD Zacatecas (c.770G>T) e G6PD
Palermo (c.769C>A, c.770G>T), relatado por Vaca et al. (80) e
Rigano et al. (87). Ambas as mutações estão no exon 7 do gene
G6PD. Por meio da análise da estrutura de raios-X, descobriu-se
que as mutações estavam próximas ao sítio ativo de G6PD e
foram postuladas por afetar a interface de ligação do substrato (
25). Além disso, G6PD Zacatecas causa uma mudança de
aminoácido de Arg para Leu (p.R257L) e isso interrompe a ponte
salina entre R257 e E473 (88). No geral, a posição de diferentes
mutações pode afetar a atividade catalítica e a estabilidade da
proteína em vários graus, com mutações em regiões específicas
da proteína levando a uma deficiência mais grave.
Reposição de Aminoácidos
Um outro aspecto das mutações correlacionadas e a gravidade da
doença correspondente é através da análise da substituição de
aminoácidos. A base é que diferentes mutações afetam os
parâmetros funcionais e estruturais de uma proteína de forma
diferente, dependendo da semelhança ou dissimilaridade entre o
WT e o aminoácido mutante substituto. O cálculo da similaridade
é baseado em variáveis como carga e tamanho dos aminoácidos,
bem como a distância físico-química (89). Grantham (90)
introduziu a Diferença de Grantham, que classifica pares de
aminoácidos com base na diferença em sua composição atômica,
polaridade e volume.
Por exemplo, G6PD Mahidol (c.487G>A) e G6PD Plymouth (c.488G>A)
são variantes que afetam o mesmo aminoácido, G163 (91,92). G6PD
Mahidol é uma variante de Classe 3 que causa uma substituição de serina
(G163S) e G6PD Plymouth é uma variante de Classe 1 com substituição de
ácido aspártico (G163D). Embora ambas as substituições de aminoácidos
tenham cadeias laterais que são polares em oposição à glicina original, o
ácido aspártico também introduz uma carga negativa ao redor, além de ser
maior que a serina. Consequentemente, Huang et al. (92) relataram que,
embora ambas as variantes fossem significativamente menos estáveis em
comparação com o WT, o G6PD Plymouth foi mais severamente afetado do
que o G6PD Mahidol. Ambas as variantes tinham parâmetros cinéticos
semelhantes aos do WT, indicando que, embora cataliticamente
inalteradas, a estabilidade dessas variantes é acentuadamente reduzida,
com G6PD Plymouth presente em quantidades ainda menores e, em última
instância, levando a quadros clínicos mais graves.
9 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros.
manifestações. De interesse, em nosso estudo publicado
anteriormente, recém-nascidos com o G6PD Gaohe (c.95A>G)
apresentou hiperbilirrubinemia grave e cinco vezes mais chances de
necessitar de fototerapia durante a primeira semana (14). A
substituição do aminoácido (His por Arg) pode alterar a configuração
do aminoácido carregado, o que pode afetar a atividade enzimática
mais do que os aminoácidos neutros ou hidrofóbicos (93).
Em geral, as mutações G6PD são específicas de posição e podem
causar deficiência grave se anularem domínios funcionais da proteína,
como dimerização e alteração da interface de ligação ao substrato.
Além disso, as mutações da G6PD também podem afetar a
estabilidade da proteína, por meio de alterações em suas
propriedades, como interações carregadas, hidrofobicidade e
impedimento estérico. Consequentemente, a proteína pode ser mal
dobrada ou submetida a modificações pós-traducionais erráticas,
sendo mais suscetível à proteólise e outras formas de degradação nas
hemácias.88).
RESUMO
A deficiência de G6PD é a deficiência enzimática mais comum conhecida
por afetar os seres humanos. A deficiência de G6PD em hemácias resulta
em manifestações clínicas decorrentes da incapacidade de hemácias
deficientes em G6PD lidarem com ROS. Em lactentes, o risco de icterícia
neonatal e hiperbilirrubinemia é maior em frequência e gravidade.65). A
deficiência de G6PD em recém-nascidos é bem reconhecida por causar um
aumento súbito nos níveis de bilirrubina que, em muitos casos, apenas a
transfusão de troca pode ser capaz de aliviar rapidamente a toxicidade do
acúmulo de bilirrubina. O impacto dessa deficiência na saúde neonatal,
especialmente na hiperbilirrubinemia e no kernicterus, levou muitos países
com prevalência moderada a alta a implementar a triagem universal.
Mesmo assim, muito mais pode ser feito na triagem neonatal globalmente.
Muitos países do mundo desenvolvido ainda estão estratificando de acordo
com o risco étnico como pré-requisito para a triagem. Com a migração e os
casamentos mistos, isso pode não ser mais aplicável.
É plausível que a hiperbilirrubinemia e o favismo agudo possam ser
duas entidades separadas mecanisticamente. O primeiro, muitas vezes
sem hemólise evidente e corpos de Heinz, pode ser mais um problema de
acúmulo e depuração de bilirrubina. O papel dos antioxidantes como o
Prdx2 nas hemácias está apenas começando a se desvendar. A
predisposição de diferentes variantes que aumentam a suscetibilidade da
Hb desnaturada oxidante (corpos de Heinz) a outros metabólitos além da
bilirrubina é uma área que precisa ser explorada para obter novos insights
sobre a heterogeneidade desse fenótipo da doença. O favismo agudo, por
outro lado, é um caso clássico de rompimento da membrana das hemácias.
Oxidantes mais fortes podem estar envolvidos, sobrecarregando o sistema
de glutationa que pode estar envolvido principalmente na prevenção da
oxidação de grupos sulfidrila de proteína na membrana de hemácias da
lise.
A descoberta de estruturas cristalinas de G6PD e análises
subsequentes nos forneceram mais informações sobre essa
deficiência enzimática, uma vez que mutações específicas agora
podem ser plotadas em uma posição 3D na estrutura da proteína.
Esta informação nos permite elucidar os efeitos de mutações
individuais e nos fornecer a correlação genótipo-fenótipo (2).
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Variantes de G6PD e Hiperbilirrubinemia Neonatal
A porcentagem de atividade enzimática residual com base na
classificação da OMS não é necessariamente preditiva do fenótipo
clínico e do risco de doença grave. Em vez disso, mutações que afetam
as interfaces de dimerização da proteína G6PD e na proximidade do
NADP+sítio de ligação pode causar efeitos mais prejudiciais em
comparação com mutações de resíduos em outros sítios menos
conservados. As mutações também podem levar à instabilidade de
G6PD e interromper o dobramento de proteínas, o que afeta a
quantidade de proteína funcionalna Vivo. Novos estudos devem
investigar as diferenças e distinguir entre as variantes de G6PD, suas
combinações e co-herança com outros genes para o metabolismo
relacionado à bilirrubina no favismo e hiperbilirrubinemia grave. É
oportuno que um comitê de trabalho da OMS seja reagrupado para
revisar a classificação da G6PD, estratificando riscos, diagnóstico,
terapia e prevenção, com foco na hiperbilirrubinemia neonatal.
O desenvolvimento de POCTs quantitativos de enzimas
acessíveis e precisos permitirá maiores oportunidades para uma
cobertura mais ampla na triagem neonatal para deficiência de
G6PD. Avanços nas técnicas moleculares levaram à determinação
das anormalidades do gene G6PD, mais comuns em várias partes
do mundo. O perfil molecular também forneceu alguns insights
sobre o pool genético original de alguns dos grupos étnicos
locais. Esses bancos de dados podem ser úteis para melhorar a
detecção, diagnóstico e estratégias mais econômicas no manejo
da deficiência de G6PD em recém-nascidos afetados.
Mais pesquisas estão surgindo para caracterizar diferentes variantes
com polimorfismos genéticos coexistentes relacionados à via do
metabolismo da bilirrubina e reações a vários oxidantes. Nesta era de
medicina de precisão e personalizada, há uma necessidade crescente de
desenvolver um POCT com testes genéticos moleculares que produzam
uma avaliação de risco com base em um perfil abrangente para terapia
direcionada. Talvez na abordagem da deficiência de G6PD, o mais
promissor no horizonte esteja no desenvolvimento de drogas destinadas a
corrigir os defeitos estruturais causados pelas várias mutações genéticas
que estão se tornando cada vez mais claras (94).
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
CF: conceituação. HL, AI, RA, AO, FC e AS: pesquisa e redação do
manuscrito. HL e FC: revisão e edição. Todos os autores
contribuíram com o artigo e aprovaram a versão submetida.
FINANCIAMENTO
Esta revisão foi apoiada por uma bolsa recebida da Universiti
Kebangsaan Malaysia (UKM) (GUP-2020-028) e do UKM,
financiamento da Faculdade de Medicina (FPR1) para FC em uma
licença sabática para pesquisa.
AGRADECIMENTOS
Gostaríamos de agradecer a Christine Winterbourn por sua leitura crítica
deste manuscrito e conselhos técnicos sobre a adaptaçãofigura 1deste
manuscrito.
10 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877
Lee e outros.
REFERÊNCIAS
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13 Maio 2022 | Volume 10 | Artigo 875877