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The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023, 108, 1676–1685 https://
doi.org/10.1210/clinem/dgad014
Publicação de acesso antecipado 14 de janeiro de
2023 Artigo de pesquisa clínica

hj
Comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina em pessoas
Com síndrome de Prader-Willi: um duplo-cego,
Ensaio controlado por placebo
Jennifer L. Miller, 1, Evelien Gevers,2, * Nicola Bridges,3 Jack A. Yanovski,4 Parisa Salehi,5
* Kathryn S. Obrynba, 6 Eric I. Felner, 7 Lynne M. Bird, 8 Ashley H. Shoemaker, 9 Moris Angulo, 10
Merlin G. Butler,11 David Stevenson,12 Jennifer Abuzzahab,13 Timothy Barrett,14 Melissa Lah,15
Elizabeth Littlejohn,16 Verghese Mathew,17 Neil M. Cowen,18 e Anish Bhatnagar;18
em nome dos investigadores do DESTINY PWS
1
Departamento de Endocrinologia Pediátrica, Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida, Gainesville, Flórida 32608, EUA
2
Queen Mary University Londres, Londres E1 4NS, Reino Unido; Barts Health NHS Trust-Royal London Children's Hospital, Londres E1 1FR, Reino Unido
3
Hospital Chelsea e Westminster, Londres, Reino Unido
4
Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver dos EUA, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda,
Maryland 20892, EUA
5
Endocrinologia, Hospital Infantil de Seattle, Seattle, Washington 98105, EUA
6
Endocrinologia, Nationwide Children's Hospital, Columbus, Ohio 43205, EUA
7
Departamento de Pediatria, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia 30322, EUA
8
Universidade da Califórnia, San Diego/Rady's Children's Hospital, San Diego, Califórnia 92123, EUA
9
Centro Médico da Universidade Vanderbilt, Nashville, Tennessee 37240, EUA
10NYU Langone Health, Mineola, Nova York 11501, EUA
11University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160, EUA
12Universidade de Stanford, Palo Alto, Califórnia 94305, EUA
13Children's Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55404, EUA
14Birmingham Women's and Children's Hospital, Birmingham B15 2TG, Reino Unido
15Indiana University School of Medicine, Indianápolis, Indiana 46202, EUA 16Sparrow
Clinical Research Institute, Lansing, Michigan 48912, EUA 17Hospitais Hull e
East Yorkshire NHS Trust , Hull HU3 2JZ, Reino Unido 18Soleno
Therapeutics, Redwood City, Califórnia 94065, EUA
Correspondência: Jennifer L. Miller, MD, Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida, Departamento de Endocrinologia Pediátrica; 1600 SW Archer Rd, Box 100296,
Gainesville, FL 32608, EUA. E-mail: millejl@peds.ufl.edu.
*JLM e EG são co-autores deste trabalho.

Abstrato
Contexto: A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença neurocomportamental-metabólica rara causada pela falta de genes expressos paternalmente na região do cromossomo
15q11-q13, caracterizada por hipotonia, problemas neurocognitivos, dificuldades comportamentais, endocrinopatias e hiperfagia resultando em obesidade grave. se não for controlado.

Objetivo: O desfecho primário foi a alteração da linha de base na hiperfagia usando o Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos (HQ-CT).
Outros pontos finais incluíram pontuações de impressão global e mudanças na composição corporal, comportamentos e hormônios.
Métodos: No DESTINY PWS, um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 13 semanas, 127 participantes com PWS com idade igual ou superior a 4
anos com hiperfagia foram designados aleatoriamente 2:1 para comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina ( DCCR) ou placebo.
Resultados: DCCR não melhorou significativamente a hiperfagia (média dos mínimos quadrados HQ-CT (LSmean) [SE] -5,94 [0,879] vs -4,27 [1,145]; P = 0,198), mas o fez em
participantes com hiperfagia grave (LSmean [SE] ÿ9,67 [1,429] vs ÿ4,26 [1,896]; P = 0,012). Dois dos três desfechos secundários foram melhorados (Impressão Clínica Global de
Melhoria [CGI-I]; P = 0,029; massa gorda; P = 0,023). Numa análise dos resultados gerados pré-COVID, os desfechos primários (HQ-CT; P = 0,037) e secundários foram todos
melhorados (CGI-I; P = 0,015; Impressão Global de Mudança do Cuidador; P = 0,031; massa gorda; P = 0,003). Em geral, o DCCR foi bem tolerado, com 83,3% no grupo DCCR
apresentando um evento adverso emergente do tratamento e 73,8% no grupo placebo (não significativo).

Conclusão: O DCCR não melhorou significativamente a hiperfagia na análise primária, mas melhorou em participantes com hiperfagia basal grave e na análise pré-COVID. O
tratamento com DCCR foi associado a melhorias significativas na composição corporal e nos resultados relatados pelo médico.
Palavras-chave: síndrome de Prader-Willi, hiperfagia, DCCR

Recebido: 6 de setembro de 2022. Decisão Editorial: 6 de janeiro de 2023. Corrigido e digitado: 30 de

janeiro de 2023 © O(s) Autor(es) 2023. Publicado pela Oxford University Press em nome da Endocrine Society.
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (https://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/), que permite a reprodução e distribuição não comercial de a obra, em qualquer meio, desde que a obra original não seja alterada ou
transformada de forma alguma, e que a obra seja devidamente citada. Para reutilização comercial, entre em contato com journals.permissions@oup.com
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
Abreviaturas: AgRP, proteína relacionada à cutia; Cuidador GI-C, Impressão Global de Mudança do Cuidador; CGI-I, Impressão Clínica Global de Melhoria; Cmin, nível de medicamento
circulante medido no vale; DBC, Lista de verificação de comportamento de desenvolvimento; DBC2-P, Lista de Verificação de Comportamento de Desenvolvimento versão 2 edição pai;
DCCR, comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina; HOMA-IR, Modelo Homeostático de Avaliação de Resistência à Insulina; ITT, intenção de tratar; KATP, adenosina
trifosfato – potássio sensível; LSmédia, média dos mínimos quadrados; NPY, neuropeptídeo Y; NS, não significativo; PWSP, Perfil da Síndrome de Prader-Willi; TEAE, evento adverso
emergente do tratamento.
hj
A síndrome de Prader-Willi (PWS) é um distúrbio neurocomportamental/
metabólico genético complexo e raro, com uma incidência estimada de
nascimentos de 1:15.000 a 1:20.000 (1, 2). A SPW surge da falta de
expressão de genes impressos herdados paternalmente no cromossomo
15q11-q13, causada por uma deleção paterna, dissomia uniparental
materna 15 ou um defeito no centro de impressão, resultando em disfunção
hipotalâmica (3) . As características clínicas da SPW incluem hipotonia e
dificuldades de alimentação na infância e acúmulo sustentado de excesso
de gordura corporal começando na primeira infância (4). A hiperfagia
apresenta-se como obsessão alimentar, busca agressiva por alimentos e
falta de saciedade, com progressão para obesidade grave se a ingestão
energética não for restrita, e ocorre por volta dos 9 anos de idade (4) . A
SPW também está associada à deficiência intelectual, baixa massa
muscular, anormalidades neuroendócrinas, incluindo deficiência de
hormônio do crescimento e gonadotrofinas, problemas comportamentais,
incluindo agressão, ansiedade e compulsividade, e risco elevado de
mortalidade precoce (3, 5-7 ) . De acordo com uma pesquisa de 2014 com
cuidadores de pacientes com SPW, reduzir a fome e melhorar os
comportamentos relacionados à alimentação foram as necessidades não
atendidas mais importantes na SPW que deveriam ser abordadas no
desenvolvimento de uma nova terapêutica (8) . Não existem tratamentos
aprovados para hiperfagia na SPW.
O diazóxido é um potente ativador do canal de potássio sensível ao
trifosfato de adenosina (KATP) e é capaz de atravessar a barreira
hematoencefálica (9). A ativação do canal KATP nos neurônios do
neuropeptídeo Y (NPY)/proteína relacionada à cutia (AgRP) no hipotálamo
resulta na redução da secreção de NPY e AgRP, potentes neuropeptídeos
endógenos estimuladores do apetite, contribuindo potencialmente para
uma redução da hiperatividade. fagia (10). Essas ações da droga são
complementadas pela ativação do canal KATP no núcleo motor dorsal do
vago, células ÿ pancreáticas e adipócitos para reduzir a hiperinsulinemia
e o excesso de gordura corporal, e melhorar a resistência à insulina e à
leptina e a saciedade (10 ) . Estes efeitos foram confirmados em modelos
animais de obesidade hiperfágica, incluindo um modelo de PWS (rato nulo
Magel-2) (10).
A maior solubilidade do diazóxido de colina e sua liberação lenta a
partir da formulação de comprimido de liberação prolongada uma vez ao
dia, DCCR, resulta em concentrações plasmáticas estáveis em comparação
com aquelas observadas com a suspensão oral de diazóxido, que
geralmente é administrada 2 a 3 vezes ao dia. . As doses diárias alvo de
DCCR avaliadas na PWS podem ser melhor toleradas do que as doses
equivalentes de diazóxido, e a eficácia na PWS pode ser alcançada em
doses equivalentes de diazóxido na faixa baixa do intervalo de doses rotulado.
O DCCR foi testado em um estudo de fase 2 (estudo clínico PC025) em
participantes com SPW nos quais o tratamento com DCCR reduziu
significativamente a hiperfagia, o comportamento agressivo e a gordura
corporal, e aumentou a massa corporal magra (11) . Portanto, levantamos
a hipótese de que em pessoas com SPW, o DCCR comparado ao placebo
reduziria a hiperfagia e os comportamentos agressivos, além de melhorar
a composição corporal.
Materiais e métodos
DESTINY PWS foi um estudo internacional, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de grupos paralelos, de fase 3
1677
comparando DCCR com placebo em indivíduos com SPW. O estudo
inscreveu homens e mulheres com SPW geneticamente confirmada, com
idade igual ou superior a 4 anos, com hiperfagia moderada a grave
(pontuação do Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos [HQ-CT]
ÿ 13), pesando entre 20 e 135 kg, em um hospital estável. cenário, em 29
locais nos Estados Unidos e no Reino Unido. Os participantes inscritos que
continuaram a atender aos critérios de inclusão no final de um ensaio
simples-cego de 2 semanas com placebo foram designados aleatoriamente
2:1 para tratamento com DCCR ou placebo correspondente estratificado
por tratamento com hormônio do crescimento (atualmente tratado,
atualmente não tratados) e pontuação inicial do HQ-CT (pontuações de 13
a 19 e de 20 a 36). Os participantes foram incluídos em 1 de 5 faixas de
peso e titulados para a dose alvo de 3,3 a 5,8 mg/kg em 6 semanas. A
dose diária de DCCR variou de 100 a 450 mg. Os códigos de randomização
foram gerados centralmente e todos os funcionários do local do estudo, o
patrocinador e os representantes do patrocinador no local, os participantes
e seus cuidadores ficaram cegos até a conclusão do estudo. O desfecho
primário foi a alteração da hiperfagia desde o início até a semana 13,
medida usando o HQ-CT, um questionário validado de 9 itens que avaliou
comportamentos relacionados à alimentação associados à hiperfagia em
pessoas com SPW (variação de 0 a 36) (12). Os desfechos secundários
incluíram Impressão Clínica Global de Melhoria (CGI-I), Impressão Global
de Mudança do Cuidador (GI-C) e gordura corporal medida usando
absorciometria de raios X de dupla energia. Os desfechos exploratórios
incluíram outros parâmetros de composição corporal, complicações
comportamentais da SPW avaliadas usando o Questionário de Perfil da
Síndrome de Prader-Willi (PWSP) e a Lista de Verificação de Comportamento
de Desenvolvimento versão 2 edição parental (DBC2-P) e hormônios
envolvidos no apetite, saciedade, e metabolismo da gordura (leptina,
adiponectina, insulina e grelina acilada), todos medidos em um laboratório
central. O PWSP é um questionário de 59 itens preenchido pelo cuidador,
projetado para avaliar os comportamentos não relacionados à alimentação
de um participante em 6 domínios: comportamentos agressivos, ansiedade,
rigidez/irritabilidade, compulsividade, depressão e pensamento desordenado.
O DBC inclui 96 itens usados para avaliar problemas comportamentais e
emocionais em pessoas com 4 anos ou mais com deficiências de
desenvolvimento e intelectuais. O questionário inclui uma subescala
associada à SPW e subescalas que abrangem comportamentos
disruptivos, egoísmo, distúrbios de comunicação, ansiedade e
relacionamento social. O modelo homeostático de avaliação da resistência
à insulina (HOMA-IR) foi calculado usando medições de insulina e glicose
em jejum do laboratório central como [insulina em jejum (ÿIU/mL) × glicemia
de jejum (mmol/L)]/22,5.
O tamanho da amostra foi calculado usando dados de resposta à
hiperfagia do estudo anterior de fase 2 PC025 e a estimativa do DP da
alteração HQ-CT de um estudo anterior de farmacoterapia para obesidade
com PWS (13). Com base no uso de um teste t bilateral para 2 amostras
com nível de significância ÿ = 0,05 e uma proporção de randomização de
2:1, uma amostra total de 105 participantes forneceu 90% de poder para
detectar uma diferença de pontuação HQ- CT de 5,0 entre os grupos. O
desfecho primário foi avaliado como a alteração da linha de base na
semana 4 do estudo (durante a titulação para a dose alvo) e nas semanas
8 e 13 e foi analisado usando um método linear misto
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1678 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
modelo para medições repetidas, incluindo efeitos fixos para grupo de
tratamento, tempo, interação entre tratamento e tempo e a variável de
estratificação (uso de hormônio do crescimento) usando a pontuação
inicial do HQ-CT como covariável e um modelo de covariância não
estruturado. Parâmetros hormonais, endócrinos e de composição
hj
corporal foram analisados usando um modelo de análise de covariância
com linha de base como covariável e grupo de tratamento e as variáveis
de estratificação como fatores. O CGI-I e o Cuidador GI-C foram
comparados entre os grupos de tratamento utilizando o teste de
pontuação média de Cochran-Mantel-Haenszel com escores ridit
modificados, estratificados pelas variáveis de estratificação. As
alterações nas pontuações do PWSP foram testadas usando um teste
de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se o desfecho primário fosse estatisticamente
significativo, então cada um dos desfechos secundários seria testado
em ordem, com cada análise subsequente relatada como significativa
apenas se a análise anterior fosse significativa.
Consequentemente, nenhum ajuste de multiplicidade foi feito em ÿ e
todas as análises após o primeiro ponto final ordenado não significativo
produziram resultados nominais. Os dados para a maioria dos
parâmetros são expressos como médias quadradas mínimas (LSmean)
e erros padrão (SEs).
A análise primária foi conduzida no conjunto de dados completo que
consiste em todos os dados de participantes randomizados (população
com intenção de tratar [ITT]). Como a pandemia de COVID-19 resultou
em mudanças consideráveis no ambiente e no comportamento dos
pacientes com SPW e dos seus cuidadores (14-17), afetando
potencialmente dados qualitativos, como hiperfagia e outros comportamentos,inscritas;
Figura 1. Diagrama CONSORT para o estudo DESTINY PWS (C601).
A análise post hoc pré-COVID usando os mesmos métodos estatísticos
foi conduzida usando visitas em janelas e incluindo dados de todos os
participantes obtidos antes de 1º de março de 2020. Embora os Estados
Unidos e a Organização Mundial da Saúde tenham declarado o
COVID-19 uma emergência de saúde em 31 de janeiro de 2020, o uso
de máscaras, o distanciamento social, o encerramento de escolas e
centros clínicos, e os problemas da cadeia de abastecimento e outros
eventos perturbadores só começaram a ocorrer no final de fevereiro de
2020. Como consequência, a data de 1 de março de 2020 , foi
selecionado por anteceder o aspecto da pandemia que afetou de forma
mais marcante a vida dos participantes do estudo.
Análises post hoc da resposta à exposição foram realizadas para
explorar tendências na relação entre o nível de medicamento circulante
e os desfechos clínicos usando regressão linear simples. Os receptores
de placebo foram incluídos na regressão com uma concentração
circulante de droga de 0 para ancorar a regressão.
Resultados
Antes do início do estudo, a revisão do comitê de ética e a aprovação
do protocolo e dos materiais relacionados ao estudo foram concluídas.
Os participantes ou seus pais/responsáveis forneceram consentimento
informado e, conforme apropriado, assentimento, antes de serem
incluídos no estudo. De maio de 2018 a janeiro de 2020, 181 pessoas
com SPW foram examinadas para o estudo, 158 das quais foram
uma entre estes, 31 não eram elegíveis para
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7 1679

Tabela 1. Dados demográficos e características basais dos participantes com síndrome de Prader-Willi

População ITT

DCCR Placebo Geral

hj
Total 82 42 124

Idade, sim 13,4 (6,82) 13,6 (7,37) 13,5 (6,98)

Raça, n (%)
Branco 71 (86,6) 34 (81,0) 105 (84,7)
Negro ou afro-americano 4 (4,9) 2 (4,8) 6 (4,8)
Asiático 0 (0,0) 1 (2,4) 1 (0,8)
Índio americano ou nativo do Alasca 1 (1,2) 0 (0,0) 1 (0,8)
Nativo do Havaí ou de outras ilhas do Pacífico 1 (1,2) 0 (0,0) 1 (0,8)
Outro 1 (1,2) 2 (4,8) 3 (2,4)
Múltiplo 4 (4,9) 3 (7,1) 7 (5,6)
Etnia n (%)
Hispânico ou Latino 6 (7,3) 7 (16,7) 13 (10,5)
Não hispânico ou latino 75 (91,5) 34 (81,0) 109 (87,9)
Não reportado 1 (1,2) 1 (2,4) 2 (1,6)
Sexo, n (%)
Macho 36 (43,9) 19 (45,2) 55 (44,4)
Fêmea 46 (56,1) 23 (54,8) 69 (55,6)
Altura, cma 146,3 (18,5) 147,5 (20,1) 146,7 (19,0)
QG-CTa 23,0 (6,03) 21,9 (5,08) 22,6 (5,73)
HQ-CT para HQ-CT> mediana 28,0 (3,38) 26,6 (2,65) 27,61 (3,19)
Massa gorda corporal, kga 27,67 (16,62) 26,47 (17,58) 27,25 (16,9)
Massa corporal magra, kga 29,25 (14,16) 28,31 (12,52) 28,92 (13,56)
Peso, kga 62,2 (30,4) 60,4 (29,6) 61,6 (30,0)
IMCa 27,7 (9,47) 26,7 (9,88) 27,3 (9,58)
Medidas hormonais

Leptina sérica, ng/mLa 37,6 (28,6) 36,3 (28,6) 37,2 (28,5)

Adiponectina sérica, ÿg/mLa 11,21 (6,98) 10,41 (6,09) 10,95 (6,68)
Grelina acilada, pg/mLa 242,0 (149,8) 276,7 (187,7) 253,7 (163,5)
Insulina em jejum, ÿIU/mLa 12,07 (15,25) 9,74 (5,99) 11,28 (12,90)
Subtipo genético PWS, n (%)
Eliminação 48 (58,5) 28 (66,7) 76 (61,3)
Não exclusão 33 (40,2) 14 (33,3) 47 (37,9)
Não disponível 1 (1,2) 0 (0,0) 1 (0,8)
País, n (%)
Reino Unido 19 (23,2) 6 (14,3) 25 (20,2)
Estados Unidos 63 (76,8) 36 (85,7) 99 (79,8)
Status do hormônio do crescimento, n (%)

Atualmente tratado 69 (84,1) 35 (83,3) 104 (83,9)

Atualmente não tratado 13 (15,9) 7 (16,7) 20 (16,1)

Abreviaturas: IMC, índice de massa corporal; DCCR, comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos;
ITT, intenção de tratar; SPW, síndrome de Prader-Willi.
a
Média (DP).

randomização devido à falha em continuar a atender aos critérios foram equilibrados em relação às características basais (Tabela 1).
de inclusão após a introdução do placebo, e 127 foram designados
aleatoriamente (fig. 1). A população ITT consistia em 82
participantes tratados com DCCR e 42 tratados com placebo que Ponto Final Primário
receberam a medicação do estudo e tiveram pelo menos uma Na população ITT, o DCCR, comparado ao placebo, não foi
avaliação pós-base do desfecho primário (excluindo 3 participantes associado a uma redução estatisticamente significativa na hiperfagia
designados aleatoriamente que não receberam a medicação do medida pelo HQ-CT (Fig. 2, LSmean [SE] ÿ5,94 [0,879] vs ÿ4,27
estudo ou que não tinham uma medição pós-base de HQ-CT). No geral, os 2 grupos
[1,145], DCCR versus placebo;
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1680 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
P = 0,198). Em uma análise pré-especificada focada nos 40 DCCR e 19
participantes placebo com hiperfagia mais grave (linha de base HQ-CT >
mediana dicotomizada; > 22), o DCCR resultou em uma redução
significativamente maior na pontuação HQ-CT do que o placebo (ver Fig .
2; LSmédio [SE] ÿ9,67 [1,429] vs ÿ4,26 [1,896], DCCR vs placebo; P =
hj
0,012).
Pontos finais secundários
Houve uma diferença significativa entre os grupos para CGI-I, com 36,7%
dos participantes tratados com DCCR melhorando minimamente ou
muito em comparação com 4,9% no grupo placebo (P = 0,029). Não
houve diferença significativa entre os grupos para Cuidador GI-C, com
39,0% dos participantes tratados com DCCR um pouco, moderadamente
ou muito melhor e 13,0% pior, em comparação com 28,5% melhor e
23,8% pior no pla. -grupo cebo (P = 0,409). Houve uma redução
significativa na massa gorda corporal no grupo DCCR em comparação
com o grupo placebo (Tabela 2, LSmédio [SE] -0,80 kg [0,36] vs 0,25 kg
[0,44] DCCR vs placebo; P = 0,023).
Pontos Finais Exploratórios
A relação massa corporal magra/massa gorda aumentou significativamente
no grupo DCCR em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2; P
= 0,001), com uma redução significativa na massa de gordura corporal
no grupo DCCR em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2;
P=0,003) e uma tendência não significativa para um aumento na massa
corporal magra (ver Tabela 2; P=0,058). Não houve alterações
significativas no peso ou no índice de massa corporal no grupo DCCR
em comparação com o placebo.
Os seguintes foram significativamente reduzidos no grupo DCCR em
comparação com o placebo (ver Tabela 2): leptina sérica (P<0,001),
grelina acilada (P=0,018) e insulina (P=0,011).
A adiponectina sérica aumentou significativamente no grupo DCCR em
comparação ao placebo (P<0,001). A alteração no HOMA-IR, uma
medida de sensibilidade ou resistência à insulina, não foi estatisticamente
diferente no grupo DCCR em comparação com o grupo placebo (ver
Tabela 2; P = não significativo [NS]). Houve tendências de melhora no
grupo DCCR em comparação ao placebo para os domínios de ansiedade,
compulsividade, rigidez/irritabilidade e pensamento desordenado do
PWS-P e para a pontuação total do DBC-2 (ver Tabela 2 ) .
Análise de resposta à exposição
Uma análise post hoc foi conduzida para avaliar a relação entre os níveis
circulantes do medicamento e a alteração da linha de base para
desfechos clínicos de interesse. Usando os níveis de medicamento
circulante medidos nas visitas nas semanas 2, 4, 6, 8 e 13 e a alteração
correspondente do HQ-CT desde o início do estudo com dados de
participantes tratados com placebo para ancorar a interceptação, houve
uma relação significativa entre nível de medicamento medido no vale
(Cmin) e alteração do HQ-CT em relação ao valor basal, com pontuação
inicial do HQ-CT como uma covariável significativa (Fig. 3; alteração do
HQ-CT em relação ao valor basal = 4,87-0,135 × Cmin – 0,354 × valor
basal HQ-CT pontuação; P = 0,003). Da mesma forma, houve relações
altamente significativas entre os níveis circulantes de drogas (Cmin) e a
alteração da leptina em relação ao valor basal, com o valor basal da
leptina como uma covariável significativa (Fig. 4; alteração da leptina em
relação ao valor basal = 1,46-0,364 × Cmin + 0,070 × (leptina basal -32)
– 0,012 × Cmin × (leptina-32 basal; P<0,001)).
Figura 2. Alteração do Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos
(HQ-CT) desde o início até a semana 13 para a população com intenção de
tratar (ITT), a análise pré-planejada de participantes com pontuação inicial
do HQ-CT maior que a mediana (> 22) ( BL HQ_CT >22) e a análise post hoc
dos dados HQ-CT coletados antes de 1º de março de 2020 (ITT pré-
COVID). Comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina
(DCCR) em verde, placebo em azul claro.
Resultados pré-COVID
A análise pré-COVID incluiu todos os dados disponíveis antes de 1º de
março de 2020. Novos procedimentos foram implementados no estudo
em resposta à pandemia de COVID que previam a coleta dos principais
dados do questionário na ausência de possibilidade de realização no
local. visitas. Alguns locais foram fechados para visitas in loco antes da
implementação dos novos procedimentos, resultando em dados
faltantes. Como o desfecho primário foi analisado usando um modelo
misto para medidas repetidas, ele incluiu 121 participantes que tiveram
pelo menos uma avaliação pós-base de HQ-CT (n=80 para DCCR e
n=41 para placebo), entre os quais 86 tiveram com- tratamento concluído
no estudo antes de 1º de março de 2020 (n=55 DCCR en=31 placebo).
Diferenças estatisticamente significativas entre DCCR e placebo foram
encontradas para os desfechos primários e secundários, para a maioria
dos desfechos exploratórios objetivos e para quase todos os desfechos
avaliados pelo cuidador.
O tratamento com DCCR foi associado a uma redução significativa na
pontuação HQ-CT em comparação com o placebo (ver Fig. 2, LSmean
[SE] ÿ6,6 [1,0], n=80 vs -3,5 [1,3] n=41; P=0,037) . Uma análise de
sensibilidade, distinta da análise pré-COVID do desfecho primário
mencionado acima e mostrada na Figura 2, foi conduzida usando dados
apenas de participantes que completaram a visita de final do estudo
antes de 1º de março de 2020. . Na análise de sensibilidade, houve uma
diferença significativa entre os grupos para alteração do HQ-CT em
relação ao valor basal às 13 semanas (LSmédia [SE] ÿ6,54 [1,083] n=53
vs ÿ3,33 [1,375] n=29 DCCR vs. placebo; P = 0,0451). Cada um dos
desfechos secundários foi significativo (ver Tabela 2; CGI-I P = 0,015;
Cuidador GI-C P = 0,031 e massa gorda P = 0,003). O padrão, a
magnitude e a significância das alterações na composição corporal foram
semelhantes na análise do conjunto completo de dados e na análise pré-
COVID (ver Tabela 2) , assim como as alterações nos marcadores
endócrinos e hormonais, que foram todos significativamente melhorados
no grupo DCCR vs placebo, com exceção do HOMA-IR.
Melhorias significativas também foram observadas em 5 dos 6 domínios
do PWS-P no grupo DCCR em comparação ao placebo, incluindo
comportamentos agressivos (P = 0,048), ansiedade (P = 0,018),
compulsividade (P = 0,008), rigidez/irritabilidade (P = 0,003) e distúrbios
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Tabela 2. Resumo dos resultados sobre desfechos secundários e exploratórios

Mudança da linha de base – conjunto completo de dados Alteração da linha de base – pré-COVID

DCCR Placebo DCCR Placebo

hj
LSmédia (SE) LSmédia (SE) LSmédia (SE) LSmédia (SE)
Parâmetro n ou média (SD) n ou média (SD) P n ou média (SD) n ou média (SD) P

Secundário
CGI-I 82 3,7 (0,78) 42 3,7 4,0 (0,37) 0,029 52 3,7 (0,81) 30 3,6 4,0 (0,41) 0,015

Cuidador GI-C 82 (1,13) 42 4,0 (1,24) .409 54 (1,23) 30 4,3 (1,18) 0,031

Gordura corporal, kga,b 78 ÿ0,80 (0,36) 42 0,25 (0,44) 0,023 52 ÿ1,12 (0,39) 31 0,36 (0,45) 0,003

Exploratório
Composição do corpo
Massa corporal magra, kga,b 59 1,4 (0,36) 36 0,5 (0,42) 0,058 51 1,5 (0,4) 30 0,6 (0,47) .112

Massa corporal magra/gordura corporal massa 59 0,1 (0,03) 36 0,0 (0,03) 0,001 51 0,1 (0,03) 30 0,0 (0,03) 0,002

Domínio PWSP

Comportamentos agressivos 75 ÿ1,2 (3,61) 36 ÿ1,3 (3,61) ÿ3,1 (4,82) 36 0,857 48 ÿ1,5 (4,35) 25 ÿ0,2 (3,18) ÿ3,6 (5,39) 25 0,048

Ansiedade 75 ÿ2,3 (4,90) .181 48 ÿ1,0 (4,04) 0,018

Compulsividade 75 ÿ2,3 (3,31) 37 ÿ1,4 (3,65) ÿ2,8 (4,12) 37 .168 48 ÿ2,8 (3,45) 26 ÿ0,5 (3,11) ÿ3,4 (4,74) 26 0,008

Rigidez/irritabilidade 75 ÿ1,8 (4,51) .15 48 ÿ0,4 (3,53) 0,003

Depressão 75 ÿ0,7 (1,91) 37 ÿ0,7 (1,84) ÿ1,3 (2,21) 36 0,857 48 ÿ0,9 (1,97) 26 ÿ0,3 (1,51) ÿ1,5 (2,24) 25 0,185

Pensamento desordenado 74 ÿ0,7 (1,94) .154 47 ÿ0,3 (1,59) .011

DBC-2
Pontuação total 74 ÿ11,3 (17,07) 36 ÿ10,5 (24,69) 0,173 47 ÿ10,2 (18,14) 25 ÿ3,4 (21,33) 0,009

Subescalas DBC-2

Disruptivo 74 ÿ3,4 (6,31) 36 ÿ3,4 (8,37) .491 47 ÿ3,3 (6,28) 25 ÿ1,3 (7,32) 0,056

Auto-absorvido 74 ÿ3,1 (5,24) 36 ÿ2,8 (7,21) ÿ1,6 (2,67) 36 0,295 47 ÿ2,6 (5,59) 25 ÿ1,1 (6,6) ÿ1,7 (2,58) 25 0,061

Distúrbio de comunicação 74 ÿ1,0 (3,71) 0,155 47 0,2 (3,1) 0,003

Relacionamento social 74 ÿ1,5 (2,34) 37 ÿ1,0 (2,82) 0,073 47 ÿ1,2 (2,54) 26 ÿ0,1 (2,17) 0,008

Hormonal e endócrino

Leptina sérica, ng/mLa,b 63 ÿ10,95 (2,34) 35 3,16 (2,77) < 0,001 53 ÿ11,94 (2,61) 28 4,32 (3,14) < 0,001
Adiponectina sérica, ÿg/mLa,b 64 2,72 (0,47) 37 ÿ0,78 (0,57) < 0,001 54 2,89 (0,53) 29 ÿ0,61 (0,66) < 0,001
Insulina em jejum ÿIU/mLa 69 ÿ4,71 (0,71) 38 ÿ1,61 (0,97) ÿ3,4 (20,35) 33 0,011 53 ÿ5,11 (0,82) 29 ÿ1,50 (1,12) ÿ7,3 (20,05) 28 .011

Grelina acilada em jejum, pg/mLa 58 61,5 (24,79) 0,018 49 65,7 (24,25) 0,009

HOMA-IR 62 ÿ1,02 (0,15) 38 ÿ0,68 (0,19) 0,149 47 ÿ1,28 (0,17) 29 ÿ0,89 (0,21) .1486

Abreviaturas: Cuidador GI-C, Impressão Global de Mudança do Cuidador; CGI-I, Impressão Clínica Global de Melhoria; DBC-2, Developmental Behavior Checklist versão 2
edição pai; DCCR, comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina; HOMA-IR, Modelo Homeostático de Avaliação de Resistência à Insulina; LSmédia,
média dos mínimos quadrados; PWSP, Perfil da Síndrome de Prader-Willi.
a
Alguns parâmetros não puderam ser obtidos para atendimentos realizados por telemedicina após o início da pandemia de COVID-19.
b
LSmédia (SE).

pensando (P = 0,011). Da mesma forma, melhorias comportamentais
significativas foram observadas no grupo DCCR em comparação ao placebo
para a pontuação total do DBC-2 (P = 0,009) e para os distúrbios de
comunicação (P = 0,003) e de relacionamento social (P = 0,008). subescalas.
Segurança
Pacientes com SPW apresentam complicações e comorbidades frequentes.
Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) ocorreram em 83,3%
dos participantes do grupo DCCR em comparação com 73,8% do grupo
placebo (teste exato de Fisher, NS, Tabela 3 ).
Os TEAE relacionados ao medicamento do estudo ocorreram em 63,1%
dos participantes do grupo DCCR em comparação com 52,4% do grupo
placebo (teste exato de Fisher, NS). Seis participantes sofreram EAs graves
no estudo, todos ocorrendo no grupo DCCR, que em apenas um participante
foi considerado relacionado ao medicamento (periférico
e edema pulmonar no contexto de uma pneumonia concomitante não
relacionada). Os TEAEs mais comuns no grupo DCCR em comparação com
o grupo placebo foram hipertricose (35,7% vs 14,3%, teste exato de Fisher;
P <0,05), edema periférico (20,2% vs 9,5%, teste exato de Fisher; NS) e
hiperglicemia ( 11,9% vs 0,0%, teste exato de Fisher; P<0,05) (Tabela 3).
Esses TEAEs raramente resultaram na descontinuação do medicamento
em estudo (1 descontinuação relacionada ao edema periférico e 1
relacionada à hiperglicemia), mas ocasionalmente exigiram ajuste cego da
dose ou outra intervenção (6 no grupo DCCR e 0 no grupo placebo). A
pirexia, quando ocorreu, estava tipicamente associada a infecção respiratória
e foi vista em quase todos os casos como não relacionada à medicação do
estudo. Dor de cabeça, diarreia e infecções virais foram mais frequentes no
grupo placebo do que no grupo DCCR (14,3% vs 6,0%, 9,5% vs 1,2%, 7,1%
vs 1,2%, respectivamente, para placebo vs DCCR; teste exato de Fisher;
P< . 05
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1682 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7

hj
Figura 3. Análise de exposição-resposta para o Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos) (alteração HQ-CT da linha de base na semana 13. Cmin, concentração
média mínima. Cada ponto representa os resultados do final do estudo para um participante do estudo. Os pontos do placebo são agitados para para fins de visualização.
A linha azul é um ajuste de regressão linear. A região sombreada representa IC de 90%. O valor P é o nível de significância estatística para a inclinação do ajuste linear
usando o teste az. Fonte: er-análise.r.

Figura 4. Análise da resposta à exposição para alteração da leptina desde o início até a semana 13. Cmin, concentração mínima média; HQ-CT, Questionário de
Hiperfagia para Ensaios Clínicos. Cada ponto representa os resultados do final do estudo para um participante do estudo. Os pontos placebo são agitados para fins
de visualização. A linha azul é um ajuste de regressão linear. A região sombreada representa IC de 90%. O valor P é o nível de significância estatística para a inclinação do
ajuste linear usando o teste z. Fonte: er-análise.r.
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
Tabela 3. Resumo dos eventos adversos emergentes do tratamento
Total
TEAE
TEAE relacionado ao medicamento do estudoa
SAEa
SAE relacionado ao medicamento em estudo
TEAE levando à descontinuação
prematura do estudo
TEAEs ocorrendo em mais de 5% dos participantes em qualquer grupo,
ordenados por incidência geral
Hipertricoseb
Edema periférico
Infecções do trato respiratório superior
Dor de cabeça
Hiperglicemiabe
Hirsutismo
Glicemia aumentada
Diarréia
Pirexia
Dor abdominal
Infecções virais
TEAEs que são complicações comuns e
comorbidades da SPW
Abreviaturas: DCCR, comprimido de liberação prolongada de diazóxido de colina; SAE,
evento adverso grave; TEAE, evento adverso emergente do tratamento; SPW, síndrome
de Prader-Willi. o resultado
estatístico do teste exato de Fisher não foi estatisticamente significativo.
b comida e alivie a carga de cuidados do cuidador, normalmente um
O resultado estatístico do teste exato de Fisher foi significativo em P inferior a 0,05.
para diarreia), assim como os EAs comumente associados à SPW,
incluindo agressão, autolesão intencional e menarca prematura
(28,6% vs 14,3%, placebo vs DCCR; razão de chances 2,4; IC 95%,
0,97-5,94) ( Tabela 3). Consistente com a observação de
hiperglicemia como um EA, a glicemia de jejum aumentou durante
a semana 6 (durante a titulação) e estabilizou-se posteriormente
até o final do tratamento cego na semana 13 (média DCCR±DP
0,29±1,07 mmol/L, mediana 0,10 mmol/ L; média de placebo± DP
ÿ0,01±0,56 mmol/L, mediana -0,05 mmol/L). Houve um aumento
pequeno, mas significativo desde o início da hemoglobina glicada
A1c no grupo DCCR em comparação ao placebo (média DCCR ±
DP 0,15 ± 0,61%, mediana 0,0%; média placebo ± DP ÿ0,09 ±
0,24%, mediana ÿ0,1%; P =0,023) consistente com o pequeno
aumento na concentração de glicose. No geral, o DCCR foi bem
tolerado, sendo a maioria dos EAs de grau 1.
Discussão
A hiperfagia, marca registrada da SPW, melhorou significativamente
pelo DCCR entre aqueles com hiperfagia mais grave e na análise
pré-COVID, mas não na análise populacional ITT. A melhoria
observada provavelmente resulta da combinação dos efeitos diretos
do DCCR nos neurônios NPY/AgRP e de melhorias na
hiperinsulinemia e na resistência à leptina (10). A melhoria
observada com o tratamento com DCCR naqueles com hiperfagia
mais grave no início do estudo foi
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1683
consistente com os resultados do estudo de fase 2 na PWS, no
qual aqueles com hiperfagia mais grave também tiveram maiores
DCCR Placebo melhorias (11). Indivíduos com hiperfagia mais grave no início do
n (%) n (%) estudo provavelmente terão resistência central mais acentuada à
84 42 insulina e à leptina e, portanto, maior desregulação da secreção de
hj
NPY/AgRP, o que consequentemente aumenta a sinalização
70 (83,3) 31 (73,8)
orexígena e prejudica a sinalização anoréxica através do MC4R. O
53 (63,1) 22 (52,4)
tratamento com DCCR nesses indivíduos reforça a ação inibitória
6 (7,1) 0 (0,0) da insulina e da leptina na secreção de NPY/AgRP, o que pode ter
1 (1,2) 0 (0,0) um impacto maior nesses indivíduos em comparação com aqueles
4 (4,8) 1 (2,4) com hiperfagia menos grave.
As reduções observadas nas concentrações de leptina e insulina
são consistentes com o modo de ação proposto para o DCCR. A
diminuição da leptina parece exceder o que seria previsto apenas
30 (35,7) 6 (14,3) pela perda de gordura corporal e pode sugerir um efeito direto do
17 (20,2) 4 (9,5) DCCR na secreção de leptina, uma melhoria na resistência à
9 (10,7) 5 (11,9)
leptina ou uma redução na leptina secundária a uma redução na
concentração de insulina (18, 19).
5 (6,0) 6 (14,3)
A concentração de adiponectina está aumentada em pacientes com
10 (11,9) 0 (0,0)
SPW (20), e os aumentos adicionais na adiponectina associados
6 (7,1) 3 (7,1) ao tratamento com DCCR podem resultar na redução da inflamação
5 (6,0) 2 (4,8) sistêmica, na melhora da sensibilidade à insulina e na saúde
1 (1,2) 4 (9,5) cardiovascular (20). Os níveis de grelina acilada diminuíram no
5 (6,0) 0 (0,0) grupo DCCR, em vez de aumentar, o que seria esperado na SPW
1 (1,2) 3 (7,1) com perda de gordura corporal e redução dos níveis séricos de
leptina e insulina (21, 22). As concentrações de grelina acilada são
1 (1,2) 3 (7,1)
mais altas em pessoas com SPW em comparação com pessoas
sem SPW (19), e a prevenção do aumento da grelina acilada pelo
12 (14,3) 12 (28,6)
DCCR pode ter contribuído para as melhorias observadas na
hiperfagia, embora estudos tenham como objetivo reduzir a ação
da grelina não confirmaram o papel da grelina na hiperfagia da
SPW. As melhorias na hiperfagia têm o potencial de permitir que a
pessoa com SPW concentre sua atenção nas atividades em vez da
dos pais. Uma vez que uma pessoa com SPW desenvolve
hiperfagia, o acesso aos alimentos deve ser rigorosamente
controlado e as situações em que os alimentos estão presentes devem ser cont
Algumas destas restrições no acesso aos alimentos e no nível de
supervisão em torno dos alimentos podem começar a diminuir se
as melhorias na hiperfagia forem sustentadas. O aumento da massa
muscular e a redução da gordura corporal foram vistos pelos pais e
cuidadores como respostas importantes ou muito importantes a
uma nova terapêutica (8). A perda de gordura corporal, que
dependia da massa gorda basal, a tendência ao aumento da massa
corporal magra e os aumentos na relação massa corporal magra/
massa gorda foram todos consistentes com os resultados do estudo
de fase 2 do DCCR na PWS ( 11 ).
Houve uma relação linear clara entre os níveis circulantes de
medicamentos e as principais respostas terapêuticas ao tratamento,
incluindo HQ-CT e leptina. Estes resultados confirmam ainda mais
a relação entre a administração do DCCR e as respostas ao
tratamento que são consideradas importantes para os participantes
da PWS e suas famílias.
O efeito sobre outros aspectos comportamentais da doença –
ansiedade, compulsividade e rigidez/irritabilidade – foram mais
óbvios nas análises pré-COVID. Os desfechos subjetivos, como
alteração da linha de base na hiperfagia e comportamentos
característicos associados à PWS, foram significativamente
melhorados pelo DCCR apenas na análise pré-COVID, enquanto
os desfechos objetivos, como alteração na gordura corporal e
vários parâmetros metabólicos, permaneceram positivo,
independentemente do conjunto de dados de análise. Também
pode ser indicativo de um forte efeito placebo para estas medidas subjetivas, inc
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1684 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
medida, que diminuiu em média mais de 4 pontos em participantes tratados
com placebo desde o início até o acompanhamento final.
A diferença entre a análise pré-COVID e a análise do conjunto completo
de dados reflete a natureza abrupta e extensa das mudanças na rotina
associadas ao início da pandemia, os desafios que as pessoas com SPW
hj
geralmente enfrentam na adaptação às mudanças na rotina e ambiente,
especialmente a falta de rotina escolar, o elevado nível de estresse do
cuidador, do participante e da família do participante e o fato de quase
todos os participantes passarem consideravelmente mais tempo com
seu(s) cuidador(es) em comparação com o período pré-COVID. Estes
efeitos foram confirmados por outros estudos que mostram tipicamente
piora dos sintomas característicos, mas também melhorias em alguns
participantes (14-17).
Evidências adicionais do efeito abrangente do DCCR são apoiadas pelo
perfil de EA, uma vez que os participantes do DCCR experimentaram
EAs comumente considerados como comorbidades da SPW (agressão,
autolesão intencional, etc.) pela metade da taxa daqueles no placebo.
O perfil de segurança do DCCR em participantes com SPW foi
consistente com o observado em estudos anteriores e com o perfil de
segurança conhecido do diazóxido. Três EAs foram cuidadosamente
monitorados e avaliados de forma consistente: hiperglicemia, incluindo
outros termos de EA relacionados, edema periférico e hipertricose/
hirsutismo. Houve avaliações de hipertricose/hirsutismo e edema periférico
em cada visita ao local durante o exame físico. A hiperglicemia tendeu a
ocorrer com mais frequência em participantes mais velhos e obesos que
podem ter predisposição à hiperglicemia, mas também tenderam a receber
doses mais altas de DCCR e, consequentemente, apresentaram níveis
mais elevados de medicamentos circulantes. Para controlar eficazmente
a hiperglicemia, 3 participantes receberam metformina concomitante e 3
indivíduos tiveram reduções de dose no DCCR.
Embora o resultado primário de eficácia deste estudo (alteração na
pontuação HQ-CT às 13 semanas) não tenha sido estatisticamente
diferente no DCCR versus placebo em toda a coorte, o DCCR reduziu a
hiperfagia naqueles com hiperfagia mais grave e no subconjunto de dados
recolhidos antes do início da pandemia de COVID-19. Os dados também
mostram melhora na composição corporal, bem como adipocinas, grelina
acilada e insulina, e sugerem o potencial para melhora de uma série de
dificuldades comportamentais na SPW. Muitos destes resultados estão
alinhados com o que foi identificado como as necessidades não satisfeitas
de maior prioridade na síndrome pelos pais e cuidadores. Se as melhorias
na hiperfagia e noutros comportamentos forem sustentadas, poderão
resultar numa melhoria da qualidade de vida destes pacientes e numa
redução da carga de cuidados para as suas famílias e, assim, poderão
beneficiar as pessoas com SPW e as suas famílias.
Agradecimentos
Além da maioria dos autores, o DESTINY PWS
Os investigadores incluem Urmi Das, MD, do Alder Hey Children's
Hospital NHS Foundation Trust, Liverpool, Reino Unido; Amém
Fleischman, MD, do Hospital Infantil de Boston, Boston,
Massachusetts, EUA; Anthony Goldstone, MD, em
Hospital Hammersmith, Londres, Reino Unido; Katerina Harwood,
MD, no Centro Médico da Universidade de St Joseph, Paterson,
Nova Jersey, EUA; Prof Anthony Holland em Fulbourn
Hospital, Cambridge, Reino Unido; Virginia Kimonis, médica, no
Universidade da Califórnia Irvine, Orange, Califórnia, EUA;
Shawn McCandless, MD, do Hospital Infantil do Colorado,
Aurora, Colorado, EUA; Lori Anne Schillaci, médica, em
Hospitais Universitários Cleveland Medical Center, Cleveland, Ohio, EUA;
Mohammed Shaikh, MD, da Universidade Queen Elizabeth, Glasgow,
Escócia, Reino Unido; Heidi Shea, MD, do Research Institute of Dallas,
Dallas, Texas, EUA; David Viskochil, MD, da Universidade de Utah, Salt
Lake City, Utah, EUA; e Prof John Wilding do Aintree University Hospital
NHS Foundation Trust, Liverpool, Reino Unido.
Os autores gostariam de agradecer as importantes contribuições de
Tara Murray e Natasha Thorn da Queen Mary University London/Barts
Health NHS Trust, Rhian Bull e Dra. Isha Duraisingam do Chelsea and
Westminster Hospital, Kaitlin L. Ballenger e Sheila M. Brady do do NIH,
Sue Kerns do Seattle Children's, Emily Viall e Bonny Bowen do Research
Institute do Nationwide Children's Hospital, Lynette Gonzalez e Wanda
Sanchez do Emory Children's, Rachel Winograd do Rady Children's
Hospital de San Diego, Nathan Bingham da Vanderbilt University, Dr.
Hossain do Centro Médico da Universidade de Kansas, Dra. Diane Stafford
e Dra. Hilary Seeley da Universidade de Stanford, Brittany Machus e
Briana Escobar do Children's Minnesota, Dra. Ruth Krone e Irmã Gemma
Grosvenor do Birmingham Women's and Children's Hospital NHS
Foundation Trust, Susan Romie do Indiana University School of Medicine,
Jennifer Boak, do Sparrow Clinical Research Institute, e Dra. June Anne
Gold e Ajanta Naidu, da Universidade da Califórnia, Irvine, para a condução
deste estudo clínico. Os autores também gostariam de agradecer as
contribuições significativas de Kristen Yen e Patricia Hirano da Soleno
Therapeutics.
Ajuda financeira
Este trabalho foi apoiado pela Soleno Therapeutics.
Conflito de interesses
NC e AB são empregados da Soleno Therapeutics e possuem ações da
empresa. NC é inventor de patentes atribuídas à Soleno Therapeutics. A
instituição JLM, EG, NB, JAY, PS, KSO, EIF, LMB, AHS, MA, MGB, DS,
JA, TB, ML, EL e VM recebeu financiamento de Soleno para apoiar a
condução do ensaio clínico. LMB refere que o apoio prestado à organização
à qual está associada para a realização do ensaio clínico incluiu também
algum apoio salarial. EG informa recebimento de honorários de palestras
e consultoria de Soleno. JAY relata apoio financeiro da Soleno Therapeutics
e da Rhythm Pharmaceuticals para projetos relacionados à obesidade, e
apoio material para pesquisas da Hikma Pharmaceuticals e Versanis-Bio.
Disponibilidade de dados
Alguns ou todos os conjuntos de dados gerados e/ou analisados durante
o presente estudo não estão disponíveis publicamente, mas estão
disponíveis na Soleno Therapeutics para pesquisas adicionais mediante
solicitação razoável.
Informações sobre ensaios clínicos
Registro ClinicalTrials.gov nº NCT03440814 (22 de fevereiro de 2018).
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