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The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023, 108, 1696–1708 https://
doi.org/10.1210/clinem/dgad015
Publicação de acesso antecipado 12 de janeiro de
2023 Artigo de pesquisa clínica

hj
A carbetocina intranasal reduz a hiperfagia, a ansiedade e o sofrimento
na síndrome de Prader-Willi: CARE-PWS
Teste de Fase 3
Elizabeth Roof,1 Cheri L. Deal,2 Shawn E. McCandless,3 Ronald L. Cowan,4 Jennifer L. Miller,5
Jill K. Hamilton,6,7 Elizabeth R. Roeder,8,9 Shana E. McCormack,10,11 Tamanna R. Roshan Lal,12
Hussein D. Abdul-Latif,13 Andrea M. Haqq,14 Kathryn S. Obrynba,15,16 Laura C. Torchen,17
Alaina P. Vidmar, 18,19 David H. Viskochil, 20,21 Jean-Pierre Chanoine, 22 Carol KL Lam, 22
Melinda J. Pierce,23 Laurel L. Williams,24 Lynne M. Bird,25,26 Merlin G. Butler,27
Diane E. Jensen,28,29 Susan E. Myers,30 Oliver J. Oatman,31 Charumathi Baskaran,32,33
Laura J. Chalmers,34 Cary Fu,1 Nathalie Alos,2 Scott D. McLean,8 Ajay Shah,24
Barbara Y. Whitman,30 Brent A. Blumenstein,35 Sarah F. Leonard,36 Jessica P. Ernest,36
Joseph W. Cormier,36 Sara P. Cotter,36 e Davis C. Ryman36
1
Universidade Vanderbilt, Nashville, TN 37240, EUA
2
Departamento de Pediatria, Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Centre de Recherche, Montreal, Quebec H3T 1C5, Canadá
3
Departamento de Pediatria, Seção de Genética e Metabolismo, Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado e Hospital Infantil do Colorado,
Aurora, CO 80309, EUA
4
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee, Memphis, TN 37996, EUA
5
Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida, Gainesville, FL 32611, EUA
6
Divisão de Endocrinologia, The Hospital for Sick Children, Toronto M5G 1X8, Canadá
7
Departamento de Pediatria, Universidade de Toronto, Toronto M5G 1X8, Canadá
8
Departamento de Pediatria, Baylor College of Medicine, San Antonio, TX 78207, EUA
9
Departamento de Genética Molecular e Humana, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, EUA
10Centro Neuroendócrino, Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Infantil da Filadélfia, Filadélfia, PA 19104, EUA 11Departamento de Pediatria,
Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104, EUA 12Genética e Metabolismo, Hospital
Nacional Infantil, Washington, DC 20010 , EUA
13Divisão de Endocrinologia Pediátrica e Diabetes, Children's of Alabama, Birmingham, AL 35233, EUA
14Departamento de Pediatria, Universidade de Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2R3, Canadá
15Divisão de Endocrinologia e Diabetes, Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH 43205, EUA 16Departamento
de Pediatria, The Ohio State University, Columbus, OH 43205, EUA 17Divisão de
Endocrinologia, Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Feinberg School of Medicine , Universidade Northwestern, Chicago, IL 60208, EUA

18Programa de Diabetes e Obesidade, Centro de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital Infantil Departamento de Pediatria de Los Angeles, Los
Angeles, CA 90027, EUA
19Keck School of Medicine of USC, Los Angeles, CA 90033, EUA
20Departamento de Pediatria, Divisão de Genética Médica, Escola de Medicina da Universidade de Utah, Salt Lake City, UT 84112, EUA 21Shriners
Hospital for Children, Salt Lake City, UT 84112 , EUA
22Departamento de Pediatria, Unidade de Endocrinologia e Diabetes, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver V6H 3V4, Canadá
23Diabetes e Endocrinologia, Children's Minnesota — St Paul, St Paul, MN 55404, EUA
24Menninger Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, EUA
25Departamento de Pediatria, Universidade da Califórnia San Diego, San Diego, CA 92037, EUA
26Rady Children's Hospital, San Diego, CA 92123, EUA
27Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, EUA
28Children 's Health Queensland Hospital and Health Services, South Brisbane, Queensland 4101, Austrália
29Centro de Pesquisa em Saúde Infantil, Universidade de Queensland, Brisbane, Queensland 4101, Austrália
30Departamento de Pediatria, Escola de Medicina da Universidade de Saint Louis, Hospital Infantil Cardinal Glennon, Saint Louis, MO 63104, EUA
31Divisão de Endocrinologia e Diabetes, Phoenix Children's Hospital, Phoenix, AZ 85016, EUA 32Divisão de
Endocrinologia, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, EUA 33Departamento de
Pediatria, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, EUA

Recebido: 30 de setembro de 2022. Decisão Editorial: 9 de janeiro de 2023. Corrigido e digitado: 3 de fevereiro
de 2023 © O(s) Autor(es) 2023. Publicado pela Oxford University Press em nome da Endocrine Society.
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (https://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/ ), que permite a reprodução e distribuição não comercial da obra, em qualquer meio, desde que a obra original não seja alterada ou
transformada de qualquer forma, e que a obra seja devidamente citada. Para reutilização comercial, entre em contato com journals.permissions@oup.com
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7 1697

34Departamento de Pediatria, Escola de Medicina Comunitária da Universidade de Oklahoma, Tulsa, OK 73117,

EUA 35Trial Architecture Consulting, Chevy Chase, MD 20814,
EUA 36Levo Therapeutics, Inc., Skokie, IL 60077, EUA
Correspondência: Davis C. Ryman, MD, PhD, Aeovian Pharmaceuticals, Inc., 156 2nd St, São Francisco, CA 94105, EUA. E-mail: dryman@aeovian.com.

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Abstrato
Contexto: A síndrome de Prader-Willi (PWS) é uma doença genética rara caracterizada por problemas endócrinos e neuropsiquiátricos, incluindo hiperfagia, ansiedade e angústia. A
carbetocina intranasal, um análogo da ocitocina, foi investigada como terapia seletiva de reposição de ocitocina.

Objetivo: Avaliar a segurança e eficácia da carbetocina intranasal na SPW.

Projeto: Ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com acompanhamento de longo prazo.
Local: Vinte e quatro clínicas ambulatoriais em centros médicos acadêmicos.
Participantes: Um total de 130 participantes com SPW com idades entre 7 e 18 anos.
Intervenções: Os participantes foram randomizados para receber 9,6 mg/dose de carbetocina, 3,2 mg/dose de carbetocina ou placebo 3 vezes ao dia durante um período de 8 semanas
controlado por placebo (PCP). Durante um período subsequente de acompanhamento de longo prazo de 56 semanas, os participantes que receberam placebo foram aleatoriamente
designados para receber 9,6 mg ou 3,2 mg de carbetocina, com os participantes de carbetocina continuando com a dose anterior.
Principais medidas de resultados: Os desfechos primários avaliaram a mudança na hiperfagia (Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos [HQ-CT]) e sintomas obsessivo-
compulsivos (Escala Obsessiva-Compulsiva Infantil de Yale-Brown [CY-BOCS]) durante o PCP para 9,6 mg vs placebo , e os primeiros desfechos secundários avaliaram esses mesmos
resultados para 3,2 mg versus placebo. Os desfechos secundários adicionais incluíram avaliações de comportamentos de ansiedade e sofrimento (PWS Ansiousness and Distress
Behaviors Questionnaire [PADQ]) e impressão clínica global de mudança (CGI-C).

Resultados: Devido ao início da pandemia de COVID-19, a inscrição foi interrompida prematuramente. Os objetivos primários mostraram melhorias numéricas tanto no HQ-CT como no
CY-BOCS que não foram estatisticamente significativas; no entanto, o braço de 3,2 mg apresentou melhorias nominalmente significativas nas pontuações HQ-CT, PADQ e CGI-C versus
placebo. As melhorias foram sustentadas no período de acompanhamento de longo prazo. O evento adverso mais comum durante a PCP foi rubor leve a moderado.

Conclusões: A carbetocina foi bem tolerada e a dose de 3,2 mg foi associada a melhorias clinicamente significativas na hiperfagia e nos comportamentos de ansiedade e sofrimento em
participantes com SPW.
Número de registro de ensaios clínicos: NCT03649477
Palavras-chave: síndrome de Prader-Willi, carbetocina, ocitocina, vasopressina, hiperfagia, ansiedade
Abreviaturas: CARE-PWS, Estudo de Fase 3 de Carbetocina Intranasal (LV-101) em Pacientes com Síndrome de Prader-Willi; CGI-C, impressão clínica global de mudança; CGI-S,
impressão clínica global de gravidade; CY-BOCS, Escala Obsessivo-Compulsiva Infantil de Yale-Brown; CE50, metade da concentração efetiva máxima; LTFU, acompanhamento em longo
prazo; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos; PADQ, Questionário de Comportamentos de Ansiedade e Angústia PWS; PAS, conjunto de análise primária; PCP, período
controlado por placebo; SPW, síndrome de Prader-Willi; SAS, conjunto de análise de segurança; V1aR, receptor de vasopressina 1A.

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença genética rara do
desenvolvimento neurológico com um fenótipo complexo e sem terapias
aprovadas para tratar seus sintomas mais graves, com risco de vida e
limitantes. Ocorre em aproximadamente 1 em 10.000 a 1 em 30.000
nascimentos (1, 2). Geneticamente, a SPW é causada por um defeito na
expressão paterna de genes impressos na região cromossômica 15q11-
q13 (3).
A SPW é caracterizada por hiperfagia profunda, que é uma sensação
intensa e persistente de fome acompanhada de preocupações alimentares,
um desejo extremo de consumir alimentos e problemas de comportamento
relacionados à alimentação. A hiperfagia evidente geralmente se manifesta
por volta dos 7 a 8 anos de idade e está associada à falta de uma resposta
normal de saciedade e a uma baixa taxa metabólica basal (4-6). Apesar
das reservas energéticas adequadas, estes indivíduos estão sujeitos a
um falso estado de fome (7) que pode levar a episódios de ingestão
alimentar associados a asfixia ou ruptura gástrica se o acesso aos
alimentos não for cuidadosamente controlado.
Outros sintomas psiquiátricos na SPW incluem níveis aumentados de
ansiedade, tendências obsessivo-compulsivas e comportamentos
desadaptativos. Uma análise de dados de 4.039 crianças e adolescentes
com distúrbios genéticos associados à deficiência intelectual mostrou que
a prevalência de sintomas psiquiátricos foi a mais alta para SPW (74%)
entre os 10 transtornos avaliados (8) . Para controlar a hiperfagia e os
sintomas psiquiátricos, os cuidadores impõem controles ambientais
rigorosos e monitoramento constante dos indivíduos com SPW, limitando
significativamente sua independência. As avaliações da sobrecarga do
cuidador na PWS excedem aquelas para condições que incluem a doença
de Alzheimer e lesão cerebral traumática (9).
Acredita-se que muitas das características marcantes da SPW envolvam
déficits nos ciclos de feedback neuroendócrino que mantêm a homeostase
energética e influenciam o desenvolvimento psicossocial, físico e sexual
(2). A SPW está associada à disfunção e desregulação de múltiplos
hormônios e neuropeptídeos (revisado em 10), o que pode estar
causalmente relacionado a uma deficiência no pró-hormônio convertase
1, resultando em comprometimento do processamento normal de
múltiplos pró-homônios, incluindo o hipotálamo. hormônio neuropeptídeo
oxitocina (11). No tecido cerebral post mortem de indivíduos com SPW,
foi relatada uma diminuição de 42% no número e uma diminuição de 54%
no volume de neurônios que expressam ocitocina no núcleo paraventricular
do hipotálamo (12) . Camundongos que são nulos para Magel2 (um dos
genes no locus 15q11-13 PWS que não é expresso em PWS) também
apresentam níveis diminuídos de ocitocina no núcleo paraventricular (11),
e o tratamento perinatal com ocitocina demonstrou resgatar pós-natal
letalidade e déficits sociais e de aprendizagem neste modelo (13, 14).
Embora mais conhecida pelo seu papel na saúde reprodutiva, a ocitocina
também está envolvida na regulação de comportamentos sociais e
emocionais e é um potente hormônio anorexígeno envolvido na resposta
normal de saciedade (15).
A carbetocina é um análogo da oxitocina projetado para melhorar a
seletividade do receptor de oxitocina e meia-vida mais longa em
comparação com a oxitocina endógena. Foi aprovado em mais de 100
países para prevenir a atonia uterina após parto cesáreo e foi administrado
a mais de 11 milhões de mulheres desde a sua primeira aprovação em
1997.
Comparada com a oxitocina nativa, a carbetocina tem seletividade
substancialmente maior para ligação aos receptores de oxitocina em comparação
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1698 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
com receptores de vasopressina. Além de seus efeitos anorexígenos, a
modulação seletiva da via da oxitocina pela carbetocina pode oferecer
benefícios pró-sociais e ansiolíticos a indivíduos com SPW ( 16) em virtude
de reduzir a ligação fora do alvo aos receptores de vasopressina e, assim,
ampliar a janela terapêutica para tratamento nesta população.
hj
Os resultados de um ensaio de fase 2 (identificador ClinicalTrials.gov:
NCT01968187) em 37 indivíduos com SPW mostraram que 9,6 mg de
carbetocina intranasal reconstituída em solução salina administrada 3
vezes ao dia com as refeições são seguros e bem tolerados (17) . Os
resultados de eficácia ao longo dos 14 dias do ensaio demonstraram
melhorias significativas na hiperfagia e outros sintomas comportamentais
na SPW versus o braço placebo, justificando estudos adicionais como uma
potencial opção terapêutica (17).
Este estudo de fase 3 de carbetocina intranasal (LV-101) em pacientes
com síndrome de Prader-Willi (estudo CARE-PWS; identificador
ClinicalTrials.gov: NCT03649477) foi projetado para avaliar a segurança e
eficácia da carbetocina intranasal em aspectos comportamentais da SPW. .
O CARE-PWS avaliou uma nova formulação da dose de 9,6 mg testada
no ensaio de fase 2 e avaliou adicionalmente uma dose mais baixa de 3,2
mg, como estratégia para evitar potenciais efeitos fora do alvo em doses
mais altas. A eficácia de cada braço de dose foi comparada com um
placebo correspondente (1:1:1) durante um período controlado por placebo
(PCP) de 8 semanas. O ensaio coletou dados de segurança e eficácia
durante um período subsequente de acompanhamento de longo prazo
(LTFU) de 56 semanas, durante o qual todos os participantes receberam
9,6 mg ou 3,2 mg de carbetocina. Após a conclusão do LTFU, os
participantes tiveram a opção de continuar a receber carbetocina durante
um período de extensão.
Métodos
Projeto de teste
O ensaio CARE-PWS foi um ensaio multicêntrico de fase 3, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, de braço paralelo, realizado em
participantes com SPW para avaliar a eficácia e segurança da carbetocina
intranasal em comparação com placebo. O ensaio foi conduzido em 24
hospitais e clínicas nos Estados Unidos, Canadá e Austrália, após
aprovação por comitês de ética independentes ou conselhos de revisão
institucional em cada centro de ensaio. O ensaio foi conduzido de acordo
com as Boas Práticas Clínicas e a Declaração de Helsinque.
O consentimento informado foi obtido por escrito dos pais ou representante
legalmente aceitável do participante, e o consentimento da criança foi
obtido, conforme necessário, antes do primeiro procedimento experimental.
As análises de eficácia foram concluídas usando uma combinação de
avaliações relatadas pelo médico e pelos cuidadores, detalhadas
posteriormente neste artigo. A segurança foi avaliada pela avaliação da
incidência e gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento
(TEAEs), avaliações laboratoriais, eletrocardiogramas, sinais vitais, exames
físicos e avaliações nasais.
Objetivos e endpoints
O objetivo geral do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade
de 2 doses diferentes de carbetocina intranasal em participantes com
SPW. Os desfechos primários avaliaram a eficácia de 9,6 mg de
carbetocina 3 vezes ao dia versus placebo na melhora da hiperfagia e dos
sintomas obsessivo-compulsivos durante o PCP de 8 semanas, medido
pela mudança nas pontuações totais no Questionário de Hiperfagia para
Ensaios Clínicos (HQ -CT) e Escala Obsessivo-Compulsiva Infantil de Yale-
Brown (CY-BOCS), respectivamente. Um secundário
O endpoint avaliou a eficácia da dose mais baixa de carbetocina, 3,2 mg 3
vezes ao dia, versus placebo usando esses mesmos instrumentos.
Endpoints secundários adicionais avaliaram a eficácia de cada dose
(9,6 mg ou 3,2 mg 3 vezes ao dia) versus placebo na melhoria dos
comportamentos de ansiedade e sofrimento específicos da PWS, medidos
pelo PWS Ansiousness and Distress Behaviors Questionnaire (PADQ), e
avaliaram a eficácia na melhoria clínica geral sintomas de SPW, avaliados
por pontuações de impressão clínica global de mudança (CGI-C) avaliadas
pelo médico. Os endpoints secundários pré-especificados também
avaliaram os efeitos sobre a hiperfagia usando 2 subconjuntos pré-
especificados diferentes do HQ-CT: um subconjunto focado em itens
menos afetados pelos controles ambientais relacionados aos alimentos (o
subconjunto HQ-CT, incluindo as questões 1, 2, 5, 6, 8 e 9) e análise das
pontuações da questão 9 do HQ-CT isoladamente.
Análises exploratórias pré-especificadas avaliaram melhorias nas
pontuações de impressão clínica global de gravidade (CGI-S) e avaliações
de eficácia a longo prazo observadas durante a semana 64 da visita do
ensaio LTFU.
Os objetivos exploratórios de eficácia incluíram avaliações da proporção
de participantes que exibiram respostas clinicamente significativas à
carbetocina versus placebo, e análises post hoc incluíram comparações de
eficácia dentro dos participantes de participantes designados para placebo
e depois para receber 3,2 mg de carbetocina durante o LTFU.
Os objetivos de segurança e tolerabilidade foram estabelecer o perfil de
segurança da carbetocina em indivíduos com SPW. As avaliações
incluíram avaliações de TEAEs relatados e frequência e motivos para a
descontinuação do estudo.
Participantes
Os principais critérios de elegibilidade incluíram diagnósticos geneticamente
confirmados de SPW e idade entre 7 e 18 anos na triagem com pontuação
total no HQ-CT ÿ13 (18) e pontuação total no CY-BOCS ÿ9 (19). Esses
limites foram selecionados para garantir a presença de pontuações iniciais
suficientes para detectar um efeito potencial do tratamento e não foram
comunicados publicamente durante o estudo. Os participantes foram
obrigados a estar sob os cuidados e observação de um cuidador
consistente; conseqüentemente, aqueles que viviam em casas coletivas não eram elegívei
Medicamentos ou suplementos concomitantes crônicos foram obrigados a
permanecer estáveis por pelo menos 3 meses antes do estudo.
Os participantes foram desqualificados se tivessem tomado prostaglandinas,
análogos ou agonistas de prostaglandinas e/ou medicamentos para perda
de peso dentro de 6 meses após a triagem.
Medicamentos anti-inflamatórios foram permitidos. Os participantes com
histórico de uso de ocitocina ou carbetocina foram obrigados a se abster
do uso desses medicamentos dentro de 3 meses após a triagem. Os
participantes foram excluídos se tivessem histórico de sintomas psicóticos,
trombose venosa ou embolia pulmonar, cirurgia nasal dentro de 6 meses
após a triagem ou distúrbios nasais que pudessem afetar significativamente
a administração do medicamento.
Os participantes foram proibidos de adicionar novas intervenções
relacionadas à alimentação (incluindo restrições ambientais ou dietéticas)
dentro de 1 mês após a triagem e durante o estudo, bem como o uso de
solução salina nasal, irrigação ou outros medicamentos nasais por 2
semanas antes da consulta inicial e durante o PCP de 8 semanas do
estudo. Os participantes que completaram o PCP de 8 semanas tiveram a
opção de continuar para a parte LTFU do estudo.
Randomização e Mascaramento
As inscrições para o teste começaram em 6 de dezembro de 2018 e foram
encerradas prematuramente em 12 de março de 2020, antes do número
alvo de inscrições de 175 participantes devido ao impacto do
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
COVID 19. Os participantes foram randomizados por meio de um sistema
interativo de resposta na web. A randomização foi realizada antes do início do
estudo para dar tempo adequado para descongelar os frascos para a primeira
dose administrada na visita inicial. A proporção de randomização foi definida
como 2:2:1:1 em 4 braços do estudo: 9,6 mg de carbetocina 3 vezes ao dia,
hj
durante PCP e LTFU; 3,2 mg de carbetocina 3 vezes ao dia, durante PCP e
LTFU; placebo 3 vezes ao dia durante o PCP e 9,6 mg de carbetocina 3
vezes ao dia durante o LTFU; e placebo 3 vezes ao dia durante o PCP e 3,2
mg de carbetocina 3 vezes ao dia durante o LTFU. As análises de eficácia
do PCP reuniram os 2 braços de placebo, resultando numa proporção de
randomização de 1:1:1. O patrocinador (Levo Therapeutics), investigadores,
cuidadores e participantes desconheciam os tratamentos atribuídos durante
o PCP e o LTFU. Para tentar minimizar os efeitos do placebo na medida do
possível, módulos padronizados de treinamento em vídeo destinados a
relatórios precisos e redução da resposta ao placebo para cuidadores e
médicos foram desenvolvidos por uma organização especializada em mitigar
a resposta ao placebo em ensaios clínicos (Analgesic Solutions, Wayland, MA).
Após a conclusão do período controlado por placebo e a revelação dos
resultados de eficácia, todos os participantes fizeram a transição para a dose
de 3,2 mg em outubro de 2020.
O patrocinador completou análises cegas de segurança durante todo o
estudo. Um comitê independente de monitoramento de segurança de dados
revisou periodicamente os dados de segurança não cegos. Nenhum evento
de segurança foi observado durante o estudo que exigisse a revelação da
atribuição de tratamento de um participante do estudo.
Procedimentos
O produto experimental (carbetocina e placebo) foi administrado por via
intranasal 3 vezes ao dia com as refeições com um mínimo de 2,5 horas
entre as doses. O placebo e ambas as doses de carbetocina foram combinadas
em termos de sabor e odor para evitar a revelação e eram idênticas em todas
as propriedades, exceto pela ausência do ingrediente ativo nos frascos de
placebo.
Cada frasco fornecia 3 doses do medicamento do estudo ou placebo que
deveriam ser usadas com uma bomba de spray nasal acoplável. Cada dose
consistiu em 2 pulverizações em cada narina, totalizando 4 pulverizações. A
administração foi auxiliada pelo cuidador ou ajudante (caso o participante
estivesse na escola ou em outras atividades durante a administração).
A eficácia e a segurança foram avaliadas no início do estudo, durante as
visitas do ensaio PCP na semana 2 e na semana 8, e durante as visitas do
ensaio do período LTFU nas semanas 10, 16, 28, 40, 52 e 64.
Os cuidadores ou pessoas designadas foram obrigados a registrar todas as
doses de administração do medicamento em estudo em um diário de dosagem
de papel e devolvê-los à equipe do centro nas visitas do estudo para
confirmação da adesão ao tratamento. Durante a pandemia de COVID-19, as
visitas do ensaio foram realizadas remotamente via telemedicina, se necessário.
Os sintomas de hiperfagia dos participantes foram avaliados por meio do
HQ-CT, que atualmente é considerado o instrumento de consenso para
avaliação do comportamento de hiperfagia na SPW.
O HQ-CT é um questionário validado de 9 itens (faixa de pontuação total,
0-36) projetado para ser preenchido por cuidadores de indivíduos com SPW
e que tem sido usado em outros ensaios clínicos de SPW (18) . As reduções
nas pontuações refletem melhorias na hiperfagia. Um subconjunto dos itens
do HQ-CT (incluindo as questões 1, 2, 5, 6, 8 e 9), que são menos suscetíveis
aos controles ambientais impostos pelos cuidadores, foi utilizado como
desfecho secundário de eficácia. A questão 9 do HQ-CT solicita ao cuidador
que avalie o nível geral de interferência que a hiperfagia causa na vida diária
do indivíduo com SPW, pode ser usada
1699
para uma avaliação global da melhoria, e também foi pré-especificado como
um objetivo secundário.
Os sintomas obsessivo-compulsivos foram avaliados pelo CY-BOCS. Esta
escala é um inventário semiestruturado, validado e administrado pelo médico,
de sintomas específicos e gravidade, com uma faixa de pontuação total de 0
a 36. As reduções nas pontuações refletem melhorias nas obsessões e
compulsões. A escala é validada para diagnóstico e avaliação do transtorno
obsessivo-compulsivo pediátrico (19). Não foi validado especificamente para
uso na população com SPW.
O PADQ foi administrado para avaliar comportamentos de ansiedade e
sofrimento específicos da PWS. O PADQ é um instrumento validado de 15
itens relatado pelo cuidador, projetado para capturar os sinais observáveis de
ansiedade e angústia que são comuns entre indivíduos com SPW. A
pontuação total de 0 a 56 é baseada nas respostas aos primeiros 14 itens,
sendo que pontuações mais altas indicam maiores níveis de ansiedade e
sofrimento psicológico. A décima quinta questão é um resumo geral das
observações dos cuidadores e não está incluída na pontuação total.
A escala Clinical Global Impression (CGI) está entre as ferramentas de
avaliação breve mais utilizadas em psiquiatria. O CGI fornece uma classificação
do médico relativa à experiência do médico com outros indivíduos com o
mesmo diagnóstico (20). Esta escala mede a gravidade atual da doença (CGI-
S) e a mudança global (CGI-C) na gravidade da doença desde o início, cada
uma numa escala de 7 pontos. O CGI-S utiliza uma gama de respostas de 1
(normal) a 7 (entre os mais gravemente doentes). O CGI-C utiliza uma gama
de respostas de 1 (muito melhor) a 7 (muito pior). O instrumento CGI-C foi
utilizado como desfecho secundário e o CGI-S como desfecho terciário.
A segurança foi monitorada durante todo o ensaio. As avaliações de
segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos, bem como
avaliação de sinais vitais, eletrocardiogramas, exames físicos, exames nasais
e avaliações laboratoriais (incluindo química, hematologia, coagulação e
urinálise).
Análise estatística
Os resultados do ensaio de fase 2 da carbetocina na SPW foram utilizados
como base para impulsionar este ensaio (17). A inscrição planejada de 175
participantes conferiria poder ÿ90% para o HQ-CT e poder ÿ99% para o CY-
BOCS para detectar uma diferença no braço de tratamento na mudança da
pontuação total desde o início até a semana 8 no braço de 9,6 mg versus
placebo . A probabilidade de erro do ensaio tipo I (alfa) foi especificada como
0,05 bilateral, com controle de multiplicidade para os 2 resultados primários
usando o procedimento de Hochberg step-up ( 21, 22), levando assim
potencialmente ao sucesso do resultado primário se um ou ambos os
resultados atenderam aos critérios estatísticos.
As análises incluíram três conjuntos de análise: o conjunto de análise
primária (PAS), o conjunto de análise completo e o conjunto de análise de
segurança (SAS). Após consulta com a Food and Drug Administration e antes
da revelação do cegamento, o PAS foi definido para incluir todos os
participantes que completaram pelo menos uma visita pós-linha de base (ou
seja, semana 2 ou semana 8) antes de 1º de março de 2020, e foi usado para
todas as análises de eficácia no PCP. Esta data limite de dados foi usada para
minimizar os potenciais efeitos de confusão do início da pandemia de
COVID-19 nas medidas comportamentais nesta população sensível, resultando
em 68% do tamanho pretendido do ensaio. Os dados daqueles que desistiram
antes da data limite foram incluídos no PAS, mesmo que nenhuma visita pós-
base tenha sido registrada. O conjunto completo de análise incluiu todos os
participantes que foram randomizados e receberam a medicação do estudo e
foi
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1700
Figura 1. Diagrama CONSORT do estudo CARE-PWS. Os participantes foram selecionados, randomizados e inscritos em um período de estudo de 8 semanas controlado por placebo,
seguido por um período subsequente de acompanhamento de longo prazo de 56 semanas. Um total de 130 participantes receberam carbetocina ou placebo.
usado para análises de eficácia no período LTFU. A incidência e gravidade
do TEAE, descontinuações e outras medidas de segurança utilizaram o
SAS, que incluiu todos os participantes que receberam pelo menos 1 dose
do medicamento do estudo.
As análises de eficácia utilizaram o modelo misto de análise longitudinal
restrita de dados com medidas repetidas (23-25) sem imputação. Análises
de sensibilidade foram realizadas para confirmar a robustez dos resultados
aos dados faltantes e demonstrar consistência nos resultados e
conclusões. As comparações estatísticas foram realizadas utilizando o
SAS, versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).
A resposta dentro dos participantes ao tratamento para o HQ-CT foi
avaliada como a proporção de participantes que alcançaram uma redução
de 7,7 pontos na pontuação total, um limite de resposta definido ao validar
o instrumento HQ-CT (18) e consistente com análises baseadas em
âncoras dos dados do CARE-PWS.
A resposta dentro dos participantes ao tratamento para o PADQ foi avaliada
de forma semelhante como a proporção de participantes que alcançam
uma redução de 10,5 pontos na pontuação total (o limite de resposta
identificado ao validar o instrumento PADQ e usar análises baseadas em
âncoras dos dados do CARE-PWS) .
Para análises cruzadas de placebo, as alterações médias no HQ-CT e
PADQ desde o início até a semana 8 foram comparadas com as alterações
médias da semana 8 até a semana 16 em participantes que fizeram a
transição do placebo para os braços de tratamento ativo durante o período
LTFU.
Todos os resultados de eficácia analisaram os participantes de acordo
com o braço de dose ao qual foram originalmente atribuídos. As análises
dos dados de segurança incluíram avaliações das taxas de incidência de
TEAE e percentagens de participantes em cada braço que sofreram um
TEAE, incluindo gravidade e relação com o tratamento.
Resultados
Um total de 176 participantes entraram na triagem e 138 desses
participantes foram randomizados para receber o tratamento do estudo
(fig. 1). Como a carbetocina intranasal exigia descongelamento durante a
noite antes do uso, a randomização ocorreu após a triagem,
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
hj
mas antes da confirmação da inscrição na visita inicial.
Oito participantes randomizados falharam nos critérios de triagem ou
retiraram o consentimento na visita inicial e, portanto, foram excluídos da
inscrição antes de receberem o produto experimental, para um total de 130
participantes que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo.
Desses 130 participantes, 128 completaram a visita da semana 8 (2
participantes no braço da dose de 9,6 mg descontinuaram antes da
semana 8) e 103 completaram o ensaio (17 participantes no braço da
dose de 9,6 mg de LTFU e 8 participantes no braço da dose de 3,2 mg).
-mg LTFU braço de dose descontinuado antes da visita da semana 64).
O PAS incluiu 119 participantes avaliáveis com pelo menos uma consulta
pós-base antes da data limite de dados de 1º de março de 2020, 104 dos
quais completaram a consulta da semana 8 antes da data limite.
A randomização resultou em braços de tratamento que foram
geralmente bem equilibrados em relação aos dados demográficos iniciais,
bem como às características iniciais da PWS (Tabela 1).
Resultados de eficácia
Os participantes que tomaram carbetocina apresentaram melhorias
numéricas em relação ao placebo em 11 dos 12 desfechos primários e
secundários especificados (Tabela 2). Os dois desfechos primários que
avaliaram a mudança no HQ-CT e CY-BOCS para o braço de carbetocina
de 9,6 mg mostraram melhorias numéricas versus placebo que não
alcançaram significância estatística; portanto, o ensaio não atingiu seu
objetivo primário e todas as outras análises estatísticas são consideradas
nominais. Os resultados para o braço de dose de 3,2 mg mostraram
melhorias consistentes e nominalmente significativas em múltiplas
avaliações de eficácia em comparação com o placebo (Tabela 2 e Figura
2). Especificamente, foram observados benefícios em sintomas de
hiperfagia (HQ-CT ÿ3,1, P = 0,016; subconjunto HQ-CT ÿ2,4, P = 0,011),
ansiedade e angústia (PADQ ÿ3,8, P = 0,027) e sintomas clínicos globais.
impressões de mudança (CGI-C ÿ0,5, P = 0,027).
As análises de resposta para a dose de 3,2 mg apoiaram ainda mais a
existência de melhorias clinicamente significativas na hiperfagia, ansiedade
e sintomas de sofrimento dos participantes, com
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7 1701

Tabela 1. Dados demográficos de base e características de PWS (conjunto de análise primária)

Período controlado por placebo

3,2 mg 9,6 mg Todos placebo

(N = 39) (N = 40) (N = 40) Valor P

hj
Idade, sim

Média (DP) 12,3 (3,12) 11,7 (3,45) 11,8 (3,52) 0,675

Sexo, n (%)
Fêmea 24 (61,5) 19 (47,5) 23 (57,5) 0,432

Macho 15 (38,5) 21 (52,5) 17 (42,5)

Raça, n (%)
Índio Americano/Nativo do Alasca 0 1 (2,5) 0 0,820

Asiático 2 (5,1) 2 (5,0) 0

Negro/Afro-americano 2 (5,1) 1 (2,5) 1 (2,5)

Branco 33 (84,6) 2 33 (82,5) 3 35 (87,5)
Outro (5,1) (7,5) 4 (10,0)

Etnia, n (%)

Hispânico ou Latino 5 (12,8) 3 (7,5) 3 (7,5) 0,643

Não hispânico ou latino 34 (87,2) 37 (92,5) 37 (92,5)

Peso basal, kg

Média (DP) 58,98 (24,5) 61,36 (32,5) 53,59 (25,5) 0,347

IMC basal

Média (DP), média do 26,43 (8,3) 26,30 (9,2) 24,35 (8,8) 0,453

escore z de kg/m2 (DP) 1,45 (0,96) 1,52 (0,86) 1,14 (1,00) 0,164

Subtipo genético de PWS, n (%)

Tipo de exclusão 1 5 (12,8) 2 2 (5,0) 3 (7,5) 0,858

Tipo de exclusão 2 (5,1) 16 5 (12,5) 5 (12,5)

Tipo de exclusão desconhecido (41,0) 9 19 (47,5) 8 14 (35,0)

Atualização (23,1) 1 (20,0) 1 9 (22,5)
EU IA (2,6) 6 (2,5) 5 3 (7,5)
Desconhecido (15,4) (12,5) 6 (15,0)

Pontuações totais da linha de base, média (DP)

QG-CT 22,1 (5,1) 23,4 (5,7) 22,4 (4,7) 0,536

CY-BOCS 25,5 (4,1) 28,4 (4,0) 27,8 (6,0) 0,606

PADQ 43,1 (6,9) 42,6 (7,2) 43,9 (6,7) 0,706

Abreviaturas: IMC, índice de massa corporal; CY-BOCS, Escala Obsessivo-Compulsiva Infantil de Yale-Brown; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para Ensaios
Clínicos; ID, defeito de impressão; PADQ, PWS Comportamentos de Ansiedade e Angústia; SPW, síndrome de Prader-Willi; UPD, dissomia uniparental.

respostas significativas ocorrendo em taxas significativamente mais altas em
participantes que tomaram carbetocina do que aqueles que receberam
placebo. Os limites de resposta para esses instrumentos foram definidos
usando uma abordagem baseada em âncoras, considerando as mudanças
no CGI-C e correlacionando essas mudanças com as mudanças nas
pontuações totais do questionário. No agregado, esses métodos fornecem
uma gama de melhorias de 4 a 9 pontos para HQ-CT e uma gama de
melhorias de 6 a 13 pontos no PADQ. As conclusões das análises de
respondedores para pontuações totais do HQ-CT são robustas em uma
variedade de limites potenciais (Fig. 3A). Especificamente, as taxas de
resposta para a dose de 3,2 mg favoreceram consistentemente o tratamento
ativo com odds ratio superiores a 3 para todos os limiares e valores P (teste
exato de Fisher bilateral) abaixo de 0,05 para todos, exceto o limiar mais alto.
As análises dos respondedores para as pontuações totais do PADQ são
mostradas na Fig. 3B, e novamente favoreceram consistentemente a dose
de 3,2 mg com valores de P (teste exato de Fisher bilateral) abaixo de 0,05 para todos,
eficácia,
exceto
Os participantes que fizeram a transição do placebo para o braço de dose
de 3,2 mg no final do período controlado por placebo exibiram melhorias
substanciais nos escores de hiperfagia no primeiro
8 semanas com medicamento ativo em comparação com sua experiência
durante as 8 semanas com placebo (Tabela 3), consistente com as
observações observadas durante o PCP para ativo versus placebo. As
comparações correspondentes para os participantes que fizeram a transição
para 9,6 mg não foram dignas de nota e, portanto, consistentes com o que
foi observado no PCP para os participantes de 9,6 mg.
As melhorias desde o início nas avaliações de eficácia persistiram durante
o período de acompanhamento de longo prazo (Fig. 4).
Notavelmente, embora a dose de 3,2 mg continuasse a fornecer eficácia
equivalente ou superior à dose de 9,6 mg, mesmo os participantes que
tomaram a dose de 9,6 mg e que optaram por permanecer no ensaio
continuaram a experimentar melhorias substanciais, clinicamente significativas
e sustentadas desde o início do estudo. o período LTFU. Estas observações
foram consistentes em ambas as doses e em múltiplas avaliações de
incluindo
2 limiares
o HQ-CT
de melhoria.
(Fig. 4A), CY-BOCS (Fig. 4B) e PADQ (Fig. 4C).
Embora parecesse haver uma melhora numericamente maior no grupo
placebo para 9,6 mg
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1702 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7

Tabela 2. Resultados de eficácia primária e secundária

3,2 mg de 9,6 mg de Placebo

carbetocina (N = 39) carbetocina (N = 40) (N = 40)

QG-CT

hj
Média da linha de base (DP) 22,1 (5,09) 23,4 (5,67) 22,4 (4,74)
Mudança da linha de base para a semana 8

Média LS (SE) ÿ5,4 (0,96) ÿ3,4 (0,95) ÿ2,2 (0,94)

ÿ3,1 ÿ1,2 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ5,7 a ÿ0,6) (ÿ3,7 a 1,3)
0,016 0,349 -
Valor P bilateral vs placebo
CY-BOCS
Média da linha de base (DP) 25,5 (4,10) 28,4 (3,97) 27,8 (6,01)
Mudança da linha de base para a semana 8

Média LS (SE) ÿ3,1 (0,87) ÿ3,0 (0,86) ÿ2,4 (0,86)

ÿ0,8 ÿ0,6 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ3,1 a 1,5) (ÿ2,9 a 1,7)
0,514 0,600 -
Valor P bilateral vs placebo
PADQ
Média da linha de base (DP) 43,1 (6,94) 42,6 (7,23) 43,9 (6,74)
Mudança da linha de base para a semana 8

Média LS (SE) ÿ8,3 (1,26) ÿ4,3 (1,26) ÿ4,5 (1,24)

ÿ3,8 0,2 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ7,2 a ÿ0,4) (ÿ3,2 a 3,5)
0,027 0,914 -
Valor P bilateral vs placebo
CGI-C
Média da semana 8 (DP) 3,4 (0,95) 3,6 (0,98) 3,9 (0,87)
Semana 8

Média LS (SE) 3,4 (0,17) 3,6 (0,17) 3,9 (0,17)

ÿ0,5 ÿ0,3 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ0,9 a ÿ0,1) (ÿ0,7 a 0,1)
0,027 0,160 -
Valor P bilateral vs placebo
Subconjunto HQ-CT

Média da linha de base (DP) 17,4 (3,66) 17,8 (3,76) 17,3 (3,66)
Mudança da linha de base para a semana 8

Média LS (SE) ÿ4,6 (0,71) ÿ3,3 (0,70) ÿ2,2 (0,69)

ÿ2,4 ÿ1,1 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ4,3 a ÿ0,5) (ÿ2,9 a 0,8)
0,011 0,248 -
Valor P bilateral vs placebo
Pergunta 9 do QG-CT
Média da linha de base (DP) 2,8 (1,33) 3,3 (0,88) 3,1 (1,08)
Mudança da linha de base para a semana 8

Média LS (SE) ÿ0,9 (0,18) ÿ0,5 (0,18) ÿ0,5 (0,18)

ÿ0,4 ÿ0,1 -
Diferença média LS vs placebo
-
(IC 95% das diferenças médias de LS) (ÿ0,9 a 0,1) (ÿ0,5 a 0,4)
0,114 0,832 -
Valor P bilateral vs placebo

Os desfechos primários de eficácia foram HQ-CT e CY-BOCS para a dose de 9,6 mg; os primeiros desfechos secundários foram HQ-CT e CY-BOCS para a dose de 3,2 mg.
Valores de P < 0,05 estão em negrito. Abreviaturas: CGI-C, impressão clínica global de mudança avaliada pelo médico; CY-BOCS, Escala Obsessivo-Compulsiva Infantil de
Yale-Brown; HQ-CT= Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos; LS, mínimos quadrados; PADQ, Questionário de Ansiedade e Comportamentos de Angústia da
Síndrome de Prader-Willi; SE, erro padrão.

subgrupo versus o subgrupo placebo para 3,2 mg no final do período participantes, incluindo aqueles inicialmente randomizados para placebo
de LTFU, esses dados devem ser interpretados com cautela devido ao (Fig. 4).
pequeno tamanho das amostras nesses subgrupos e ao efeito confuso
do viés de sobrevivência e, em particular, porque o número de Resultados de segurança

interrupções foi desproporcional entre aqueles randomizados para 9,6 No PCP, 63,2% dos participantes receberam carbetocina, incluindo
mg. No geral, os resultados foram bastante semelhantes para todos 60,5% dos participantes (n=26) no braço de 3,2 mg
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
hj
Figura 2. Efeitos de 3,2 mg/dose de carbetocina versus placebo nas avaliações de eficácia no período controlado por placebo. As alterações desde o início até a semana 8
nas avaliações de eficácia do estudo são mostradas para o grupo de carbetocina 3,2 mg em comparação com o placebo. Nota: os questionários são de escalas diferentes.
Abreviaturas: CGI-Change, impressão clínica global de mudança; CY-BOCS, Escala Obsessivo-Compulsiva Infantil de Yale-Brown; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para
Ensaios Clínicos; PADQ, Questionário de Comportamentos de Ansiedade e Angústia PWS.
e 65,9% dos participantes (n=29) no braço de 9,6 mg relataram pelo
menos 1 TEAE, em comparação com 55,8% dos participantes (n=24) no
braço placebo (Tabela 4 ) . A maioria dos TEAEs foram de intensidade
leve a moderada. Apenas 1 TEAE grave foi relatado durante o período
controlado por placebo no braço de 9,6 mg (2,3%); o participante
experimentou um episódio de forte dor sinusal durante o pouso de um
avião enquanto sofria de uma infecção sinusal, que posteriormente foi
resolvida com antibióticos orais.
O TEAE mais frequentemente relatado por termo preferencial durante
a PPC foi rubor (17,2%), de gravidade leve a moderada. A incidência de
rubor foi menor nos participantes do braço de 3,2 mg (14,0%) em
comparação com o braço de 9,6 mg (20,5%), e nenhum participante do
braço placebo relatou TEAE de rubor. A ocorrência de rubor transitório é
consistente com relatos anteriores de que a ocitocina e os agonistas da
ocitocina podem estar associados à vasodilatação periférica transitória
(26). O rubor também foi o TEAE mais frequentemente relatado e
considerado possivelmente relacionado ao medicamento em estudo pelo
investigador durante o período controlado por placebo.
Em todos os participantes, o rubor foi transitório, de intensidade leve, não
grave e autolimitado (geralmente resolvendo-se espontaneamente em
30 minutos).
Os TEAEs mais frequentemente relatados durante o LTFU e os
períodos de extensão foram nasofaringite (10,9% de todos os
participantes, incluindo 9,4% e 12,1% dos participantes nos braços de 3,2
mg e 9,6 mg, respectivamente), dor de cabeça (11,7% de todos os
participantes , incluindo 15,6% e 7,8% dos participantes nos braços de
3,2 mg e 9,6 mg, respectivamente) e epistaxe (10,9% de todos os
participantes e para ambos os braços de dose). Em comparação, durante
o período controlado por placebo, a incidência de nasofaringite foi de
1,1% no braço LV-101 totalmente ativo (0 no braço de 3,2 mg/dose e
2,3% no braço de 9,6 mg/dose) e 7,0 % no braço placebo.
Nenhuma morte ou evento adverso grave emergente do tratamento foi
relatado durante o PCP. Nenhuma descontinuação do medicamento do
estudo foi relatada durante o PCP pelos participantes do braço placebo
ou do braço 3,2 mg. Um total de 3 participantes (6,8%) no braço de 9,6
mg relataram TEAEs durante a PCP que levaram a
1703
descontinuação do ensaio (2 das descontinuações ocorreram no PCP e
1 ocorreu no período LTFU).
Embora as taxas de eventos adversos tenham sido geralmente
semelhantes entre os braços de dose, as interrupções de eventos
adversos relacionados ao comportamento entre os participantes que
tomaram 9,6 mg de carbetocina foram maiores do que aqueles que
tomaram 3,2 mg (n = 6 vs 2, respectivamente), e todos os TEAEs
relatados de agressão em tanto o período PCP como o período LTFU
ocorreram em participantes no braço de 9,6 mg/dose (n=1 e 3,
respetivamente). Isso é consistente com as interrupções do estudo em
geral, que também foram mais comuns entre os participantes que
receberam 9,6 mg de carbetocina versus aqueles que receberam 3,2 mg (n = 19 e 8, re
A avaliação de dados de segurança adicionais, incluindo avaliações
laboratoriais (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise),
achados de exame físico, estadiamento de Tanner, eletrocardiogramas,
peso, índice de massa corporal e sinais vitais não revelou tendências
clinicamente relevantes associadas à medicação do estudo .
Discussão
A justificativa terapêutica para investigar a carbetocina como um
tratamento potencial para a SPW é baseada em seu papel como um
agonista seletivo do receptor de oxitocina com meia-vida prolongada em
relação à própria ocitocina nativa, potencialmente permitindo a substituição
da deficiência funcional de oxitocina na SPW, minimizando ao mesmo
tempo efeitos fora do alvo relacionados à falta de seletividade da oxitocina
que podem ter limitado tentativas anteriores de tratamento.
Até o momento, 5 estudos clínicos relataram os efeitos da ocitocina
intranasal na SPW (27-31). A reposição de ocitocina mostrou vários graus
de eficácia, mas também foi associada a um aumento nas explosões de
raiva após 8 semanas de tratamento, impulsionado por aumentos
significativos nas explosões observadas em participantes com SPW que
receberam doses mais altas (27) . Foi levantada a hipótese de que os
efeitos fora do alvo da ligação da ocitocina aos receptores de vasopressina
podem estar limitando sua janela terapêutica na SPW (27). Devido à falta
de seletividade da ocitocina, a ativação fora do alvo do receptor 1A da
vasopressina (V1aR) com altas doses de ocitocina pode
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1704 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7

HQ-CT, média LS (SE) vs

primeiras 8 semanas, média LS

(IC 95%)
Valor P

exacerbam os sintomas comportamentais da SPW e silenciam ou

negam qualquer eficácia positiva derivada do agonismo do receptor
de oxitocina porque o V1aR tem sido implicado na ansiedade e na
depressão (16, 32). Além disso, a ativação da oxitocina
(ÿ14,5 a ÿ4,2)
<0,001
hj
Figura 3. Respondentes HQ-CT e PADQ à carbetocina. Proporções de participantes que atingiram vários limites de mudança desde o início até a semana 8 em (A)
As pontuações HQ-CT e (B) PADQ são mostradas para o grupo carbetocina 3,2 mg em comparação com placebo. Observação: todos os participantes com dados faltantes da
semana 8 são considerados não respondedores em todos os limites (mesmo que seja por causa de 1º de março de 2020, data limite da COVID-19). Abreviaturas: HQ-CT,
Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos; PADQ, Questionário de Comportamentos de Ansiedade e Angústia PWS.

Tabela 3. Participantes do cruzamento placebo

Placebo para 3,2 mg de carbetocina Placebo para 9,6 mg de carbetocina

Linha de base até a semana 8 (n = 20) Semana 8 até a semana 16 (n = 18) Linha de base até a semana 8 (n = 20) Semana 8 até a semana 16 (n = 17)

0,3 (1,37) ÿ9,1 (1,64)

ÿ9,3
ÿ4,8 (1,41)

Abreviaturas: LS, mínimos quadrados; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos; SE, erro padrão.
ÿ5,0 (1,69)
ÿ0,2

(ÿ5,5 a 5,1)
0,944

O receptor de vasopressina tipo 2 pode estar associado a riscos

aumentados de antidiurese e hiponatremia, que juntos podem ter
consequências adversas significativas para a saúde. A utilidade
terapêutica da ocitocina nativa pode ser ainda limitada pela sua curta duração.
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O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7 1705

sustentada e seletiva no receptor de oxitocina extremamente difícil

de alcançar.
hj
Figura 4. Dados de eficácia a longo prazo da semana 8 até a semana 64. Dados dos questionários de eficácia do estudo (A) HQ-CT, (B) CY-BOCS e (C) PADQ
durante todo o período de acompanhamento a longo prazo são mostrados para cada grupo de tratamento. Abreviaturas: CY-BOCS, Escala
Obsessivo-Compulsiva Infantil de Yale-Brown; HQ-CT, Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos; PADQ, Questionário de Comportamentos de Ansiedade e Angústia PWS.

meia-vida de aproximadamente 3 a 5 minutos, tornando a ação CARE-PWS é o primeiro ensaio de fase 3 de carbetocina
intranasal em indivíduos com SPW e é um dos maiores ensaios de
intervenção realizados nesta população até o momento. Este teste constrói
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1706 O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7

Tabela 4. TEAEs relatados durante o PCP por ÿ5% dos participantes em tratamento de longo prazo, com uma taxa de descontinuação
qualquer tratamento por termo preferido substancialmente menor observada neste braço.
Tal como acontece com todos os estudos clínicos de tratamentos
Termo 3,2 mg 9,6 mg Todos ativos Todos placebo
potenciais para a SPW, o poder estatístico é limitado pelo número de
preferido da MedDRA de de (N=87)n(%) (N=43)n(%)
participantes que podem ser razoavelmente inscritos nesta população rara.

hj
Embora os braços ativos parecessem numericamente separados do placebo,
carbetocina (N carbetocina
= 43) n (%) (N = 44) n (%)
estava presente um efeito placebo, como é comumente observado em
Pelo menos 1 TEAE 26 (60,5) 29 (65,9) 55 (63,2) 24 (55,8) ensaios clínicos com parâmetros comportamentais, tornando a significância
6 (14,0)
Lavagem 9 (20,5) 15 (17,2) 0 estatística mais difícil de alcançar. O tamanho da amostra da CARE-PWS,
Dor de cabeça 4 (9,1) 117(12,6)
(16,3)3 (7,0) especificamente, foi menor do que o planeado devido à necessidade de
encerrar prematuramente as matrículas no início da pandemia da COVID-19.
Epistaxe 1 (2,3) 6 (13,6) 7 (8,0) 1 (2,3)
Em geral, amostras menores tornam mais difícil detectar diferenças de
Diarréia 4 (9,3) 2 (4,5) 6 (6,9) 1 (2,3)
tratamento entre o medicamento e o placebo e aumentam a probabilidade
Infecção do trato 3 (7,0) 2 (4,5) 5 (5,7) 2 (4,7)
de que um resultado falso negativo possa ser obtido.
respiratório superior

Desconforto nasal 3 (7,0) 2 (4,5) 5 (5,7) 1 (2,3)

Fadiga 3 (7,0) 1 (2,3) 4 (4,6) 0
Pirexia 3 (7,0) 0 3 (3,4) 0 de hiperfagia, enquanto o estudo de fase 3 mostrou uma tendência menor
Nasofaringite 0 1 (2,3) 1 (1,1) 3 (7,0)
Nota: Um TEAE é definido como um EA que ocorre após a dose inicial de IP; os
participantes poderão ter mais de 1 TEAE por SOC e/ou PT. Em cada nível de
resumo dos participantes (SOC e PT), os participantes que vivenciaram 1 ou mais
EAs nesse nível são contados apenas uma vez para esse nível; os PTs incluídos
são apenas aqueles relatados por ÿ5% dos participantes em qualquer tratamento,
portanto, a adição dos números nas linhas SOC e/ou PT não é igual ao número
na linha “pelo menos 1 TEAE”.
Abreviaturas: EA, evento adverso; MedDRA, Dicionário Médico para Atividades
Regulatórias; IP, Produto Investigacional; PCP, período controlado por placebo; PT,
Termo Preferencial; SOC, Classe de Sistemas de Órgãos; TEAE,
evento adverso emergente do tratamento.
baseia-se nos resultados encorajadores de um estudo anterior de fase 2 e
sustenta que a carbetocina pode melhorar significativamente tanto a
hiperfagia quanto os comportamentos de ansiedade e sofrimento em
indivíduos com SPW, ao mesmo tempo que mantém um perfil de segurança
favorável com o uso crônico.
Duas doses foram testadas neste estudo de fase 3, utilizando a dose
mais alta de 9,6 mg para os desfechos primários e a dose mais baixa de 3,2
mg para os primeiros desfechos secundários. A análise primária do braço
de dose mais elevada de 9,6 mg demonstrou melhorias numéricas nas
pontuações HQ-CT e CY-BOCS versus placebo, que não alcançaram
significância estatística neste ensaio truncado; portanto, o estudo não atingiu
seu objetivo primário.
No entanto, o primeiro endpoint secundário que avaliou a eficácia do braço
de dose de 3,2 mg demonstrou melhorias significativas e nominalmente
significativas na hiperfagia versus placebo. A dose de 3,2 mg também
mostrou melhorias consistentes em relação ao placebo em vários desfechos
secundários, incluindo avaliações de comportamentos de ansiedade e
sofrimento. Essas melhorias foram subsequentemente mantidas durante
todo o período de acompanhamento observado de 56 semanas e foram
clinicamente significativas. Como contexto clínico adicional, em um estudo
de história natural de indivíduos com SPW que vivem nos Estados Unidos
(33), não se observou que os escores do HQ-CT mudassem significativamente
entre o início e 6 meses de acompanhamento, e o HQ da maioria dos
indivíduos -As alterações na pontuação CT foram entre 0 e 2.
Os dados de segurança apoiam que a carbetocina intranasal é segura e
bem tolerada em participantes com SPW, consistente com o perfil de
segurança favorável existente da carbetocina IV em uso clínico para
indicações obstétricas. O TEAE mais frequente observado durante o
período controlado com placebo foi o rubor, que foi leve e autolimitado.
Consistente com a hipótese de que a dose mais baixa de 3,2 mg pode
estar associada a menor atividade fora do alvo, os dados do ensaio também
sugerem um perfil de tolerabilidade a longo prazo mais favorável para 3,2
mg de carbetocina durante
Observamos que o estudo anterior de fase 2 de 9,6 mg/dose de
carbetocina mostrou uma melhora estatisticamente significativa nos escores
de melhora neste grupo de dose que não alcançou significância. Embora as
possíveis razões para isso sejam difíceis de determinar definitivamente, os
fatores contribuintes podem incluir maior variabilidade devido ao aumento
do número de locais de estudo (24 vs 3) e diferenças na medição da
hiperfagia (o HQ-CT vs um questionário de hiperfagia diferente, o
Questionário de Hiperfagia na Responsividade da PWS [HPWSQ-R], que
tinha mais perguntas e com formulações diferentes).
O presente estudo também observou inesperadamente eficácia superior
no braço de 3,2 mg/dose em relação ao braço de 9,6 mg/dose.
Embora as razões para isso não sejam conhecidas de forma conclusiva,
notamos que a literatura anterior relevante sobre o uso de ocitocina
exógena na SPW sugere que o aumento do agonismo do receptor de
vasopressina fora do alvo em altas doses pode estar associado ao aumento
das explosões emocionais, que, em por sua vez, pode negar a capacidade
de um indivíduo experimentar o efeito comportamental benéfico do
agonismo do receptor de oxitocina (27).
Ensaios de repórter funcional baseados em células revelam que a
carbetocina tem afinidade substancialmente maior para os receptores de
oxitocina em comparação com os receptores de vasopressina (metade da
concentração efetiva máxima [ EC50] de 0,7, 41 e 172 nM para os receptores
de oxitocina, V1a e V2, respectivamente), enquanto a própria ocitocina tem
afinidades semelhantes para os receptores de ocitocina e os subtipos de
receptores de vasopressina V1a e V2 (EC50 de 2,3, 10 e 7 nM,
respectivamente). Além das diferenças observadas na EC50, a carbetocina
também parece ter menos atividade funcional no V1aR após a ligação ao
receptor (efeito máximo possível de 24% vs 88% com ocitocina). Embora a
seletividade aumentada da carbetocina possa mitigar os efeitos fora do alvo,
a carbetocina ainda assim tem alguma atividade no receptor de vasopressina
(por exemplo, V1aR) em doses mais altas, o que pode silenciar a eficácia
dada a natureza sobreposta dos comportamentos medidos. Como outra
hipótese potencial, se doses mais elevadas estivessem associadas a uma
maior dessensibilização dos receptores de ocitocina, isso também poderia
contribuir potencialmente para a diferença observada na eficácia. Tais
potenciais efeitos não intencionais dos agonistas da oxitocina em doses
elevadas podem explicar por que razão, embora tenham sido observadas
melhorias numéricas no braço de 9,6 mg/dose, foram inferiores às
observadas no braço de 3,2 mg/dose e não atingiram significância estatística.
Apesar das limitações, incluindo um truncamento não planejado do
recrutamento devido à pandemia de COVID-19, o ensaio CARE-PWS
demonstra que 3,2 mg de carbetocina intranasal estão associados a efeitos
clinicamente significativos e sustentados.
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B
d
O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo, 2023, Vol. 108, nº 7
melhorias na hiperfagia e comportamentos de ansiedade e angústia
em indivíduos com SPW e demonstra um perfil de segurança
favorável. A relação benefício/risco altamente positiva face às
necessidades médicas substanciais não satisfeitas dos indivíduos
com SPW justifica a investigação contínua da carbetocina como um
hj
tratamento potencial.
Agradecimentos
A Levo Therapeutics e os investigadores gostariam de agradecer a
toda a equipe de suporte do centro clínico que ajudou na
coordenação e coleta de dados do ensaio e, mais importante, aos
indivíduos com SPW e suas famílias que participaram do ensaio,
bem como à Comercialização Científica. por sua assistência com
redação médica e compilação de resenhas de autores.
Divulgações
ER, CLD, SEM, RLC, JLM, JKK, ERR, SE
McCandless, TRL, HDA, AMH, KSO, LCT, APV, DHV, JC, CKL, MP,
LLW, LMB, MGB, DEJ, SE McCormack, OJO, CB, LJC, CF, NA,
SDM, AS e BYW recebidos financiamento de pesquisa para suas
instituições da Levo Therapeutics para a condução deste estudo. ER,
SE McCandless, CLD e BAB receberam honorários de consultoria
da Levo Therapeutics. AMH é investigadora de ensaios patrocinados
pela Rhythm Pharmaceuticals. SFL, JPE, JWC, DCR e SPC eram
funcionários da Levo Therapeutics.
Disponibilidade de dados
Aplicam-se restrições à disponibilidade de alguns ou de todos os
dados gerados ou analisados durante este estudo para preservar a
confidencialidade do paciente ou porque foram usados sob licença.
O autor correspondente irá, mediante solicitação, detalhar as
restrições e quaisquer condições sob as quais o acesso a alguns
dados pode ser fornecido.
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