Fisiologia 29/10/2020 - Efetuadores (são as estruturas que iram
produzir uma resposta em virtude ao desafio
Sinalização Celular
Essencial pra compreensão de todos os
processos fisiológicos.
Importância evolutiva de uma comunicação entre
as células.
Primeiro seres surgiram a partir de estruturas
unicelulares, e essa estrutura unicelular tinha que
perceber os desafios que o meio impunha contra
ela, tinha que entender essas informações e
consequentemente produzir uma resposta que
fizesse com que ela se mantivesse viva. No
entanto, a medida que foram se desenvolvendo e
chegando a estruturas bastante complexas como
os mamíferos, esses organismos se tornaram
multicelulares e com características distintas.
Então a partir desse momento, essas células
necessariamente precisariam perceber as
alterações que o ambiente impunha e produzir
assim uma resposta coordenada pra permitir que
esse organismos fique vivo. E essa coordenação
só existe porque é possível a comunicação das
células através da sinalização celular.
** Coordenação das funções:
- Células com percepção do meio ambiente (tanto
meio externo (ex.: temperatura do ambiente)
quanto o interno (ex.: glicemia, temperatura
corporal)) – células sensoriais – uma vez que
elas percebem o desafio que foi imposto, ela
transmite essa informação pra estruturas que
chamamos de centros integradores; Ex.: Células
termoreguladoras
- Centros integradores dessas informações (no
caso dos mamíferos, é o sistema nervoso central)
– uma vez que os centros recebem essas
informações vindas da periferia do nosso corpo,
ele vai integra-las e vai mandar um sinal para as
estruturas efetuadoras;
imposto); Ex.: Musculatura esquelética (um
exemplo, é o tremor causado do frio, o tremor é a
movimentação da musculatura esquelética na
tentativa de aumentar nossa temperatura
- Todos os sinais, seja os utilizados pelas células
sensórias, como pela central e pelas efetuadoras
são mediados por: Sinalizadores químicos
(substancias químicas que tem a capacidade de
transmitir uma informação de uma célula
sinalizadora para uma célula alvo, e essa célula
alvo vai produzir uma resposta biológica). Tipos
de sinalizadores:
- Aminas (ou aminas biológicas – todas
apresentam um grupamento amina em sua
composição):
** Norepinefrina (noradrenalina), dopamina,
serotonina, histamina, adrenalina.
*** Todos eles são sinalizadores pequenos
(quimicamente – moléculas pequenas)
*** Todos são derivados de um único
aminoácidos. Exemplo: a
noradrenalina/adrenalina/dopamina são
derivadas do aminoácido tirosina, a serotonina é
derivada do triptofano e a histamina é derivada
do histidina).
****Todas as aminas são HIDROSOLUVEIS
(solúveis no meio aquoso)***** Importante pois
isso vai ditar a dinâmica de distribuição desses
sinalizadores nos nossos líquidos corporais. Ex.:
Uma vez que essas substancias são liberadas na
nossa corrente sanguínea (liquida), elas irão se
distribuir com muito mais facilidade e chegar de
forma rápida até sua célula alvo.
- Proteínas ou Peptídeos: Por exemplo, a Insulina
(proteína grande, formada por duas cadeias de
aminoácidos)

Essas duas cadeias são ligadas entre os
resíduos do aminoácido cisteina, através de
pontes de sulfeto.
Outro exemplo é o glucagon (sinalizador proteico
muito mais simples, formado por 29 aminoácidos,
simples porque só tem uma cadeia)
Outros exemplos: Hormônio do crescimento,
hormônio luteinizante, hormônio folículo
estimulante, ocitocina, vasopressina, hormônios
tireo estimulantes, milhares de sinalizadores que
são sinalizadores proteína/peptídeos.
****A maior parte dos peptídeos/proteínas são
HIDROSOLUVEIS (solúveis no meio aquoso)*****
Mas o que é uma proteína? O que é um
peptídeo?
Alunos: Uma proteína é um polímero/conjunto de
aminoácidos. Para que ela seja formada é
necessário que um aminoácido se ligue em outro
através de uma ligação peptídica.
No entanto, quando um amino vai se ligar no
outro pra formar essa ligação peptídica, temos a
perda de uma molécula de agua, então pra
formar essa proteína não temos mais os
aminoácidos na sua forma original/nativa, temos
resíduos desses aminos (um perdeu uma
hidroxila/outro perdeu agua).
Prof: É um polímero de resíduos de aminoácidos.
- Esteróides: Todos os esteroides são derivados
de uma única molécula, que é a molécula de
COLESTEROL.
Ex.: Estradiol (principal estrógeno do nosso
corpo); Testosterona (principal andrógeno);
Progesterona (principal progestogeno). Todos
eles conservam a estrutura da molécula de
colesterol (que é um lipídio).
*** Todos são LIPOSOLUVEIS (hidrofóbicos) ***.
Isso implica que em meio aquoso, como na
corrente sanguínea, eles irão apresentar uma
certa dificuldade para se dissolverem nela.
Importante pois vai ditar a dinâmica desses
sinalizadores.
- Eicosanóides (eico = vinte): todos os
eicosanóides que conhecemos derivam de ácidos
graxos (lipídeos) que apresentam em sua
composição 20 átomos de carbono
*** A maioria dos fosfolipídios é formada por duas
cadeias de ácidos graxos, associada a uma
molécula de glicerol (que tem 3 carbonos), um
grupamento fosfato e um grupamento R (que dá
a característica do fosfolipídio).
*** Então quando um grupo de enzimas,
chamadas de fosfolipase A2 degradam esse ácido
graxo, vão liberar um eicosanoide que pode ser
metabolizado em três classes principais de
eicosanóides: prostaguandinas, tromboxanos e
leucotrienos – que em geral estão envolvidos em
processo inflamatórios (lesão/corte/machucado,
esse grupo de enzimas da fosfolipase A2 vão
metabolizar fosfolipideos de membranas daquele
região afetada, liberando os mediadores
(prostaguandinas, tromboxanos e leucotrienos)
que vão produzir aquelas respostas: dor, rubor e
edema.
*** São LIPOSOLUVEIS (hidrofóbicos)***
- Purinas: Ex.: Adenosina, Adenosina trifosfato
(ATP) e Adenosina Difosfato (ADP) (participam
da formação dos ácidos nucleicos (nucleotídeos
que formam o DNA), molécula energética e etc).
São capazes de funcionarem como sinalizadores
químicos (ou seja chegarem em uma célula alvo
e serem reconhecidas nessa célula para que
ocorra uma resposta biológica nessa célula alvo).
- Gases: Sinalizadores gasosos, foram
recentemente descritos pois tem característica
importante, são substancias voláteis e isso
implica que o tempo de meia vida desses
sinalizadores é bem curto. Ex.: Oxido nítrico
(molécula extremamente importante,
principalmente para a função cardiovascular, por
ser uma substancia vaso dilatadora); Monóxido
de carbono (participação importante
principalmente na função cerebral, como também
na regulação arterial); Sulfeto de hidrogênio
(também tem função na regulação
cardiovascular)
** São moléculas pequenas
CLASSIFICAÇÃO DAS SINALIZAÇÕES:
- Dependente de contato: implica que a célula
sinalizadora (rosa) mantenha contato físico com a
célula alvo (azul). Primeira que apareceu durante
a escala evolutiva, porém, ela é presente até
hoje, inclusive nos mamiferos e é extremamente
importante para as nossas funções biologicas.
Exemplo clássico:
** Junção comunicante / Gap junctions: são
literalmente poros formados por proteínas
(conecxinas), presentes tanto na membrana da
célula sinalizadora como na da célula alvo. Se
são poros, são estruturas que apresentam baixas
seletividade (não existe uma seleção muito
especifica) a passagem de determinado
sinalizador (sinalizador esse que se for
pequeno/médio passará de boas). Não irá
selecionar o transporte desse sinalizador
baseado na sua carga elétrica, então
acreditamos que essas junções apresentam
baixa seletividade.
*** gominhos que são proteínas chamadas de
conexinas. Quando temos 6 conexinas unidas
temos a formação de um hemicanal. Esse
hemicanal vai se acoplar no outro hemicanal da
célula alvo, o poro que é a junção comunicantes.
Os gap junctions são extremamente importantes
pra: função cardiovascular, por exemplo, pra
permitir que o coração se contraia como unidade,
primeiro contrai átrio, depois ventrículo; pra
condução do impulso nervoso, através das
sinapses elétricas; importante pra contração de
musculatura lisa de diversas vísceras corporais.
*** Outro tipo de sinalização dependente de
contato é o mediado por proteínas Integrinas.
Estão presas tanto na membrana da célula
sinalizadora quanto da alvo, então qualquer
alteração que tenha nessa célula ou na estrutura
dessa célula sinalizadora, essa informação
consegue ser transmitida pra célula alvo. São
essenciais durante o processo inflamatório (ex.:
temos um processo inflamatório e essas
integrinas estão expostas, a medida que as
células da nossa corrente sanguínea vão
passando ou por exemplo a passagem de
plaquetas dentro do vaso sanguíneo de uma
região que foi lesionada, essas integrinas
conseguem aprisionar essas plaquetas e formar
aquela camada de coagulação); no processo de
deformação celular (ex.: quando friccionamos
nossa pele, necessariamente estamos alterando
a morfologia dessas células epiteliais que
apresentam uma grande quantidade de integrinas
que são presas a matriz extracelular, então
quando a gente tem essa deformação, essa
informação consegue chegar na matriz
extracelular e mudar tanto a função quanto a
morfologia dessa células de acordo a cada
estimulo);
** Autócrino: temos uma célula sinalizadora, que
produz um sinalizador químico qualquer (amina,
proteína, esteroide e etc.), só que esse
sinalizador será liberado no meio extracelular
adjacente a essa célula sinalizadora e vai atuar
na própria célula sinalizadora. A célula
sinalizadora é uma célula alvo também:
cs = célula sinalizadora / s = sinalizador
Normalmente é utilizada para que essa célula
regule a liberação do seu próprio sinalizador.
Esse sinalizador liberado pode atuar em outra
célula também, mas se atuar em si mesmo,
normalmente vai diminuir a liberação dele
próprio.
Muito presente em diversos neurônios e diversas
células endócrinas.
*** Parácrino: Vai liberar sinalizadores, mas
esses sinalizadores irão pra células que estão
próximas fisicamente das cél. sinalizadores
As células alvos estão praticamente
paralelas/adjacentes a célula sinalizadora.
******* Sináptico
Uma vez que falamos em um neurônio, esse
sinalizador ganha o nome genérico
“neurotransmissor”.
O neurotransmissor também não se difunde para
grandes distancias (e pode ser considerado
parácrino)
*** Endócrino (conceito antigo/clássico):
Temos uma célula sinalizadora, esta
necessariamente esta associada a um tecido
glandular; esse tecido vai liberar um sinalizador
químico qualquer (amina, proteína, esteroide e
etc.), esse sinalizador que é produzido por essa
célula, necessariamente é liberado na corrente
sanguínea e uma vez que que temos vasos
sanguíneos percorrendo a extensão de todo
nosso corpo, esse sinalizador pode chegar em
células alvo que estão distantes fisicamente ou
chegar nas que estão próximas.
Uma vez que falamos em uma célula
endócrina/do tecido endócrino (geralmente
glandular), esse sinalizador ganha o nome
genérico “hormônio”.
Como que a célula alvo reconhece esse
sinalizador?
Ela precisa apresentar um receptor (estrutura
proteica), que vai reconhecer de forma especifica
e seletiva esse sinalizador/ligante. Se uma vez
que essa célula alvo NÃO apresenta receptor pro
determinado sinalizador, o sinalizador não vai
produzir nenhum efeito nessa célula alvo.
- Esse receptor tanto pode estar preso na
membrana plasmática quanto pode estar no
compartimento intracelular (citoplasma da célula).
O que vai definir a localização/presença desse
receptor? Se ele vai ser um receptor preso a
membrana com uma porção exposta ao meio
extra ou se ele é um receptor intracelular?
O que vai definir é o tipo/característica de
sinalizador/ligante que ele reconhece. Por
exemplo, vamos ter um sinalizador hidrossolúvel
(que não consegue atravessar a membrana
plasmática (que é composta por muitos lipídeos)
ex.: as aminas), por não poder atravessar a
membrana, necessariamente precisaremos de
um receptor no meio externo/extracelular, um
receptor de membrana. Agora se esse
sinalizador/ligante é uma molécula lipossolúvel,
como por exemplo os esteroides (derivados do
colesterol), ele vai conseguir atravessar a
membrana plasmática e interagir com o receptor
que está no meio intracelular e então produzir um
efeito biológico.
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
 Receptores Ionotrópicos – canais iônicos:
são receptores que em verdade, são
canais iônicos. Esses receptores além de
reconhecerem um sinalizador químico,
vão poder se abrir/se fechar pra permitir a
passagem de íons
** No exemplo, temos um receptor ionotropico
qualquer, associado a membrana plasmática, e
inicialmente ele está num estado fechado.
Quando ele recebe a molécula sinalizadora
química e temos a interação com o receptor,
esse canal vai abrir e vai permitir a passagem de
um íon que ele seleciona de forma bastante
especifica. Então se esse receptor permite a
passagem de íons, estamos falando de uma
resposta biológica que é muito rápida e que
necessariamente vai envolver uma alteração da
polaridade pra célula. Ex.: Se temos a permissão
da passagem de íons positivos do meio externo
pro meio interno, essa célula vai ficar com o
interior mais positivo e provavelmente vai se
despolarizar. Agora se houver permissão da
passagem de íons negativos pro interior, essa
célula vai ficar com o interior mais negativo e
provavelmente vai se hiperpolarizar (vai ter uma
maior dificuldade pra ter um potencial de ação).
- Tanto podem ser ativados por ligantes que vem
do meio extracelular quanto por ligantes que são
produzidos no meio intracelular.
Exemplo clássico:
** Receptores Colinergicos – Receptores que que
reconhecem o sinalizador acetilcolina e tem
potencial de despolarização. Dentre esses
receptores temos o receptor nicotínico, que é um
canal iônico. Então quando a acetilcolina
(representada em verde) interage com esse
receptor, temos a abertura desse canal, que vai
permitir o influxo do íon sódio (positivo que vai
pro meio intracelular), haverá um acumulo de
carga positiva no interior da célula, tornando-a
mais positiva e isso facilitará a geração de um
potencial elétrico / de ação.
 Quem são eles?
São representados pela sigla GPCR (G Protein
Coupled Receptor) ou 7TM (receptor que tem 7
domínios trans membrana)
Tem uma característica importante: Atravessam a
membrana plasmática sete (7) vezes (por isso
7TM).
*** Receptores Gabaergicos: Temos um
neurônio, liberando um neurotransmissor GABA
que é um sinalizador químico, esse GABA
quando interage com seu receptor (que é do tipo
GABA A), o receptor irá se abrir só que agora ele
vai permitir a passar de íons Cloreto (Cl-), o
cloreto é um aníon e é mais concentrado no meio
extracelular então por difusão ele ira pro meio
intracelular. Isso irá tornar o meio intracelular
ainda mais negativo ou seja vai ter uma maior
dificuldade pra ter um potencial de ação.

 Receptores metabotrópicos: Receptores

que produzem uma alteração metabólica
(não necessariamente alteração de
metabolismo de carboidratos, lipídios ou
proteínas, a alteração pode ser no
tamanho da célula, da capacidade dela se
dividir, de duplicar o DNA e etc.) naquela
célula alvo.
Tem uma porção extracelular, que reconhece o
ligante/sinalizador e uma porção intracelular.
Estrutura:
7TM;
Interagem com a proteína G;

Quem é a proteína G?
É uma proteína trimerica (= formada por 3
subunidades, uma subunidade alfa que
apresenta peso molecular maior, uma
subunidade beta que apresenta peso molecular
menor e uma subunidade gama que apresenta
um peso ainda menor)

*** Receptores acoplados à proteína G – esses

receptores são divididos em três grupo principais.
São extremamente importantes pois representam
uma grande parcela do que temos no nosso Quando a subunidade ALFA esta inativa, ela tem
organismos: capacidade de se ligar a um nucleotídeo
chamado de GDP (guanosina difosfato). Uma vez
- Maior família de receptores de membrana (nos
que ela pode se ligar ao GDP é por isso que ela
mamíferos);
tem o nome de proteína G.
- 800 genes nos seres humanos que codificam os
Existem diversos receptores acoplados a
receptores acoplados a proteína G;
proteína G, existem diversas proteínas G, mas
- 50% dos fármacos disponíveis tanto na iremos falar apenas de 3 proteínas que produzem
medicina humana quanto veterinária atuam 3 tipos de sinalização diferentes.
nesses receptores;
Quem define o tipo de sinalização que vai ser
ativada naquela célula alvo é a porção ALFA da
proteína G. Essa porção ALFA pode ser do tipo:
S – Estimulatória/Estimuladora/Excitatória, via
estimulatoria.
i – Inibitória, via inibitória.
q – Tanto pode ser uma via
estimulatoria/estimuladora/excitatória quanto
inibitória dependendo do sinalizador e do
receptor que esta proteína g estiver acoplada.
Exemplo de Via de Sinalização que é mediada
por um receptor que é acoplado a proteína G,
onde a subunidade alfa, é uma subunidade do
tipo S:
** Sinalizador hidrossolúvel pois esta atuando
em um receptor de membrana.
*** O sinalizador químico chega na célula alvo 
interage com o receptor que vai ativar a proteína
G  quando o receptor ativa a proteína G, a
subunidade alfa TROCA O GDP POR GTP
ficando ativa  Quando a subunidade ALFA se
ativa ela se dissocia das outras subunidades.
** A proteína G agora ativa, vai ativar uma
enzima que está presa a membrana plasmática
da célula chamada Adenilil/adenilato ciclase
(essa enzima converte o ATP (Adenosina TRI
fosfato) em AMPc (Adenosina MONO fosfato / c
de ligação cíclica)) que vai converter ATP em
AMPc.
Esse AMPc é chamado de segundo mensageiro
dessa via de sinalização. Segundo porque o
primeiro era o sinalizador químico que chegou
até o receptor e não consegue atravessar a
célula, então pra produzir uma resposta na célula
ele precisa produzir um segundo mensageiro no
meio intracelular.
- Então toda vez que esse receptor for ativado, o
conteúdo de AMPc vai aumentar nessa célula
alvo, uma vez que o conteúdo de AMPc está
aumentado, ele vai poder se ligar a uma enzima
chamada de Proteína Quinase A (PKA = Proteína
Quinase dependente de AMP cíclico) e ativa-la.
- Relembrando:
Lipase: é a enzima responsável pela quebra das
gorduras, ou seja, atua sobre os lipídios,
transformando-os em ácidos graxos e glicerol.
Protease: é uma enzima capaz de quebrar
(hidrolisar) ligações peptídicas ente os
aminoácidos das proteínas. O processo é
denominado clivagem proteolítica, um
mecanismo comum de ativação ou inativação de
enzimas envolvidas principalmente na digestão e
na coagulação sanguínea.
Quinase: São enzimas que catalisam a
transferência de um grupo fosfato de um
composto de alta energia (em geral do ATP) para
um receptor. Fazem fosforilação, transferem
grupamento fosfato.
- PKA tem duas subunidades regulatórias (R) e
tem duas subunidades catalíticas (C), e são as
subunidades catalíticas C que podem transferir
os grupamentos fosfato
- Quando há o aumento de AMPc na célula,
essas moléculas vão se ligar nas subunidades
regulatórias (R) da PKA, fazendo com que elas
se dissociem da subunidades catalíticas (C).
Agora a subunidade C da PKA vai poder fosforilar
tanto proteínas que já existem nessa célula
quanto enzimas, proteínas do citoesqueleto,
receptores de membrana etc modulando a
atividade dessas proteínas (Então quando ocorre
a adição de um grupamento fosfato em uma
proteína que já esta pronta, nos podemos ter
uma maior atividade dessa proteína; ou uma
inibição dessa atividade, vai depender de qual o
sinalizador e qual é o receptor que esta acoplado
na célula). Além disso, essa proteína quinase
pode fosforilar também fatores de transcrição da
família CREB, modulando a expressão genica
dessa célula alvo.
 DNA se abrir (facilitando a geração do RNAm e
consequentemente a tradução desse RNAm).
As duas ações feitas pelas subunidades C da
PKA vão resultar no efeito biológico dessa célula.

Ex.: Subunidade C fosforila uma enzima lipase

(levando P pra ela), quando a subunidade C faz
isso, ela aumenta a atividade da enzima e essa
lipase vai degradar mais lipídios. Da mesma
forma a outra subunidade C da PKA vai fosforilar
CREB que vai la pro núcleo dessa célula,
interage com o gene que codifica essa lipase,
fazendo com que esse gene fique mais aberto,
facilitando a geração do RNAm, esse RNAm vai
pro citoplasma da célula e é traduzida a proteína
que é a lipase. Então vamos ter tanto uma maior
atividade dessas enzimas que já existem e foram
fosforiladas pela subunidade C quanto vamos ter
uma maior quantidade delas porque tivemos um
aumento da expressão, resultando nesse
exemplo, um aumento da lipólise naquele tecido
= aumento do efeito biológico desse sinalizador.
Tivemos nesse exemplo um efeito/resposta não
genômico (porque não teve alteração da
expressão genica da célula), e que tem resposta
rápida (rápida porque se a PKA fosforilou uma
proteína que já esta pronta, só essa fosforilação
já vai modificar a atividade dela.
Uma resposta genômica pode ser observado
quando a PKA fosforila CREB, uma resposta
mais demorada porque primeiro vai fosforilar
CREB, ele depois vai ter que entrar no núcleo
dessa célula, vai ter que abrir essa fita de DNA,
vai ter que gerar um RNAm, esse RNAm tem que
ir pro citoplasma pra ai sim ter que ser traduzida
uma proteína pra que essa proteína tenha
atividade culminando a um efeito biológico.

**** Uma subunidade C vai fosforilar outras

Quem é o AMPc?
enzimas/proteínas da célula e a outra subunidade
vai poder fosforilar fatores de transcrição da
família CREB.

Quando a PKA altera fatores de transcrição da

família CREB, vamos ter uma alteração da
expressão genica dessa célula alvo. Então
dependendo da porção em que o CREB está, ele
pode fazer com que o gene fique mais
empacotado (consequentemente temos uma
menor expressão genica) ou ele pode fazer esse
Temos a Adenosina TRIfosfato
Quando a subunidade alfa ativa a adenilato
ciclase, a adenilato vai e retira os dois últimos
grupamentos fosfatos do ATP gerando uma
molécula de Adenosina MONOfosfato, só com
um grupamento fosfato.
Só que esse grupamento fosfato que restou, vai
fazer uma ligação cíclica com o carbono 5 dessa
ribose, tendo assim um AMPc, segundo
mensageiro dessa sinalização.
Uma vez que esse AMPc ativiou a PKA, a PKA
produziu tanto uma resposta genômica quanto
não genômica, em um determinado momento,
quando essa resposta for atingida e for
considerada suficiente, ela tem que ser
finalizada, a PKA ter que voltar a ser inibida.
Como a PKA vai voltar a ser inibida?
1º Degradando as moléculas de AMPc = Pra
fazer isso é necessário remover essa ligação
cíclica que o AMPc tem, e quem vai fazer isso é
um grupo de enzimas chamadas de
fosfodiesterases. Quando as fosfodiesterases
clivam a ligação ciclica, teremos simplesmente
uma molécula de AMP, e essa molécula simples
de AMP não consegue ativar a PKA e portanto
teremos uma inibição da atividade dessa Quinase
(PKA).
Mais um exemplo:
Substancias termogênicas, possuem um alta
quantidade de cafeína, e tem como objetivo
aumentar nosso gasto energético para que
possamos degradar lipídeos.
Supondo que temos um sinalizador qualquer,
como a Adrenalina que vai atuar na célula do
tecido adiposo, essa Adrenalina atua através de
um receptor acoplado a subunidade alfa, que
ativado vai ativar o adenilato que vai transformar
o ATP em AMPc, esse que vai estimular a
atividade da PKA, a PKA tanto vai fosforilar lipase
(aumentando a atividade dela) quanto aumentar
conteúdo/quantidade dessa lipase e isso vai
induzir lá no tecido adiposo um aumento da
lipólise dos lipídios que estão contidos nessas
células adiposas, e isso promove o
emagrecimento do indivíduo.
A cafeína inibe as fosfodiestaresas (que é quem
cliva o AMPc pra ele virar AMP e parar de induzir
PKA), tendo assim o impedimento da clivagem do
AMPc, esse AMPc não sendo clivado fica mais
tempo na célula consequentemente deixando a
PKA mais ativa (tendo potencialização tanto do
efeito não genomico quanto do genomico) e um
efeito biológico ainda maior que nesse caso é
aquele pretendido pelos termogênicos, que é a
indução da perda de tecido adiposo.
Basicamente existe tanto na medicina humana
quanto na veterinária, diversos fármacos que
inibem essa fosfodiesterase do AMPc (lembrando
que essa enzima cliva o AMPc pra finalizar a
resposta). Outros exemplos de inibidores de
fosfodiesterase: teofilina, isobutilmetilchantina.
Quem é CREB?
CREB: cAMP response element-binding protein
É uma proteína que se liga ao elemento de
resposta ao AMPc, por isso a sigla.
“fatores de transcrição da família CREB” = fatores
de transcrição são proteínas que se ligam ao
nosso DNA, e quando se ligam no nosso DNA
dependendo da região em que se ligaram podem:
- tanto facilitar a abertura da fita dupla de DNA
(3’5’ e 5’3’) e quando ele facilita a abertura dessa
fita vai facilitar também a formação e transcrição
de um RNAm
- quanto empacotar ainda mais essa sequencia
do nosso gene, e quando empacota mais, mais
difícil fica pra gerar um RNAm e
consequentemente a expressão daquele gene vai
cair.
Então quando a subunidade C da PKA fosforila
CREB, o CREB vai receber essa mensagem de
fosforilação e vai se ligar em regiões especificas
do nosso DNA e dependendo da região ele tanto
pode aumentar a expressão daquele gene quanto
diminuir.
 ***Essas proteínas AKAPs, vão ancorar tanto a
PKA, como as organelas alvos, como diversas
outras enzimas que participam dessa via de
sinalização.

**** Supondo: esses 3 receptores produzam o

aumento de AMPc na célula, quando a gente fala
do aumento do AMPc, ele não vai aumentar em
toda a extensão da célula alvo, ele aumenta em
uma pequena região/vão aglomerar nessa
- Existem vários receptores acoplados a proteína
pequena região, ou seja, existem micro domínios
Galfas, existem vários receptores acoplados a
celulares dentro dessa célula alvo, e esses micro
proteína Gs. Então numa mesma célula podemos
domínios são criados a partir da atividade dessas
ter vários receptores que reconhecem diversos
proteínas ancorados. AKAPs então são
sinalizadores diferentes e todos eles aumentam o
responsáveis por associar/aglomerar/agrupar
AMPc dentro da célula.
todas as proteínas envolvidas na resposta
Mas se todos aumentam o APMc, como a célula biológica em uma única região, então ficam
vai diferir qual resposta biológica ela pode varias AKAPs responsáveis por formar esses
produzir? Como ela vai entender por exemplo, diferentes grupos (que tem uma função
que tem que aumentar a lipólise? tem que induzir correspondente ao seu receptor) numa mesma
síntese proteica? tem que induzir crescimento célula o que faz com que mesmo com vários
celular? Como ela reconhece se é o mesmo AMPc na célula, ela saiba qual resposta precisa
sinalizador que esta sendo produzido no interior ter.
da célula (AMPc)?
- Essas células reconhecem essa resposta
biológicas, porque especialmente no caso dos
receptores acoplados a proteina G-alfa-S existe
um grupo de proteinas chamadas de AKAPs
(Proteínas ancoradoras da PKA)

**** AKAPs são esses roxinhos.

Quais as funções das subunidades beta e gama

da proteína G?
- Uma das funções hoje conhecidas é a indução
do processo de dessensibilização celular.
Toda vez que uma célula é constantemente
estimulada por um sinalizador qualquer, ela vai
criar mecanismos pra se proteger (que vai virar e
vai falar “opa, estou sendo muito estimulado e
isto esta errado”). Esse mecanismo é chamado
de DESSENSIBILIZAÇÃO. E no caso dos
receptores acoplados a proteína G,
dessensibilização (pelo menos parte dele) é
mediado pelas subunidades beta e gama.
Uma vez que a subunidade alfa está sendo muito
estimulada, estará em alta quantidade, a beta e
gama também estão e estarão em alta
quantidade, e uma vez que essas duas (beta e
gama) estão sendo produzidas em excesso, elas
vão ativar um grupo de enzimas chamadas de
GRKs (quinase do receptor acoplada a proteína
G).
Essas GRKs por serem quinases, vão fosforilar o
receptor (acoplado a proteína G), esse receptor
vai permitir a atração de um grupo de proteínas
chamadas de Arrestinas (vão se ligar na região
onde o receptor foi fosforilado) e as arrestinas
vão induzir uma invaginação da membrana,
fazendo com que seja formada uma vesícula - Quando a gente pensa em efeito biológico de
endocítica junto com o receptor (ou seja, um um sinalizador, quanto mais detalhado a gente
pedaço da membrana vai ser removido e junto conhecer como aquele sinalizador (aquele
com a remoção do pedaço da membrana neurotransmissor, aquele hormônio) atua em
teremos a remoção do receptor). Se esse uma célula, e quanto mais especifico ele for (ex.:
receptor agora não esta mais na membrana ativa uma proteína especifica da célula) mais fácil
dessa célula, mesmo eu tendo uma alta é pra produzir um fármaco que vai atuar
quantidade de sinalizadores, a resposta biológica especificamente naquela via de sinalização e vai
vai ser lenta/diminuída ter menor efeito por conta produzir a menor quantidade de efeito colateral
da ausência desses receptores. possível.

Se essa célula diminui essa estimulação por

esse sinalizador químico, essa vesícula
Ex.: Fármaco Carvedilol (pra tratar pressão
endocitica pode voltar e se fundir com a
arterial), que atua nos receptores para Adrenalina
membrana plasmática e esse receptor volta pra
e Noradrenalina principalmente no coração.
membrana, ou essa vesícula pode se fundir com
Sabemos que a adrenalina e a noradrenalina
os lisossomos (organela formada por membrana
quando atuam no coração, elas vão induzir tanto
e que no seu interior tem uma alta quantidade de
o aumento da frequência cardíaca quanto o
proteases – enzimas que degradam proteínas)
aumento da força de contração cardíaca, isso por
quando elas se fundem as proteases que estão
fim vai culminar no aumento de pressão arterial.
dentro dos lisossomos vão poder degradar esse
Então quando temos uma alta liberação de
receptor e ai é uma finalização completa dessa
adrenalina e noradrenalina nesse coração,
resposta biológica. Resumindo, ou o receptor
desencadeio o aumento de pressão arterial. O
retorna pra membrana ou encerra seu ciclo
carvedilol atuando no receptor da adrenalina e da
sendo totalmente degradado.
noradrenalina vai desviar essa via de sinalização
que forma o AMPc e aumenta atividade da PKA,
ele vai desviar essa via de sinalização pra uma
ativação mais potente das subunidades beta
gama, consequentemente ele vai induzir a
remoção do receptor que reconhece a adrenalina
e a nora, quando ele remove o receptor, mesmo
tendo muita adrenalina e nora chegando pela
diminuição de receptores, menor vai ser o efeito meio intracelular do que no meio extracelular).
biológico desses sinalizadores e Com essa abertura, temos potássio saindo do
consequentemente a pressão arterial vai meio intra para o meio extra. Se o K tem carga
normalizar. positiva e ele ta sendo direcionado para o meio
extracelular, o interior dessa célula vai ficar mais
negativo; Se fica mais negativo, ela fica
- Outra ação clássica do Gbeta e Ggama é a HIPERPOLARIZADA, e portanto a contração
alteração da atividade de canais iônicos, muscular vai diminuir,
enzimas.
Ex.: Receptor M2 (moscarinico – que é
RESUMINDO
colinergico) presente no coração que é GPCR
tem os 7 dominios e esta acoplado a proteina G; Quem define a sinalização é a sub unidade
Quando a acetilcolina atua nesse receptor, ativa ALFA, seja ela do tipo S, i ou q. Mas as
a subunidade alfa que troca GDP por GTP e vai subunidade beta gama também tem sua
ativar a adenilato ciclase blz, no entanto, as importância.
subunidade beta e gama dessa proteina G,
também ativam um canal pra potássio nessa
célula cardíaca (mais concentrado no meio
intracelular), quando essas subunidade atuam
nesse canal, ela induz a abertura e o potássio
(K+) que é mais concentrado no meio intra e
acabará por deixar o interior do cardiomiocito e ir
pro meio extracelular deixando o interior mais
negativo, o interior mais negativo mais
hiperpolarizado esse cardiomiocito fica e mais
difícil vai ser de gerar um potencial de ação,
menor vai ser a força de contração desse
coração e menor vai ser a capacidade de no
futuro gerar um aumento de pressão arterial.

** Uma outra ação clássica das subunidade

beta/gama é promover: Alteração da atividade de
canais iônicos, enzimas e etc.

Exemplo clássico: O que acontece no sistema

cardiovascular, O simpático produz uma ação
clássica no sistema cardiovascular (de aumentar
a força de contração, de aumentar a frequência
de contração), enquanto o parassimpático produz
uma resposta contrária (é bradicardia, é
diminuição da força de contração).
O sistema nervoso atua através da acetilcolina,
atuando em um receptor do sub tipo muscarínico
(que é um receptor com 7 dominios
transmembrana) associado a uma proteina G,
quando a proteina G interage com esse receptor
e ativa a sub unidade alfa (que produz a via de
sinalização) e libera as sub unidades beta e
gama. Essas sub unidades beta/gama, elas vão
interagir com um canal iônico para potássio,
induzindo a abertura desse canal (lembrar que o
potássio é um íon muito mais concentrado no