INTRODUÇÃO A

AVALIAÇÃO
BIOLÓGICA DE
DISPOSITIVOS
MÉDICOS

Avaliação Biológica Conforme

Série de Normas da
ISO 10993
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 Índice
1. PORQUE FAZER AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DE UM DISPOSITIVO MÉDICO?
2. PRINCIPAIS DEFINIÇÕES
3. ETAPAS DA AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
4. CLASSIFICAÇÃO DE DISPOSITIVOS
5. CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA
6. SELEÇÃO DE ENSAIOS
7. SÉRIE DE NORMAS ISO 10993
7.1. ISO 10993-2 - REQUISITOS DE BEM-ESTAR ANIMAL
7.2. ISO 10993-3 - TESTES DE GENOTOXICIDADE, CARCINOGENICIDADE E TOXICIDADE REPRODUTIVA
7.3. ISO 10993-4 - SELEÇÃO DE TESTES PARA INTERAÇÕES COM SANGUE
7.4. ISO 10993-5 - TESTES DE CITOTOXICIDADE IN VITRO
7.5. ISO 10993-6 - AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DE DISPOSITIVOS MÉDICOS - PARTE 6: TESTES PARA EFEITOS LOCAIS APÓS IMPLANTAÇÃO
7.6. ISO 10993-7 - RESÍDUOS DE ESTERILIZAÇÃO POR ÓXIDO DE ETILENO
7.7. ISO 10993-9 - ESTRUTURA PARA IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE POTENCIAIS PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO
7.8. ISO 10993-10 - TESTES DE SENSIBILIZAÇÃO DA PELE
7.9. ISO 10993-11 - TESTES DE TOXICIDADE SISTÊMICA
7.10. ISO 10993-12 - PREPARAÇÃO DE AMOSTRA E MATERIAIS DE REFERÊNCIA
7.11. ISO 10993-13 - IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE DISPOSITIVOS MÉDICOS POLIMÉRICOS
7.12. ISO 10993-14 - IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE MATERIAIS CERÂMICOS
7.13. ISO 10993-15 - IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE METAIS E LIGAS
7.14. ISO 10993-16 - PROJETO DE ESTUDO TOXICOCINÉTICO PARA PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO E LIXIVIÁVEIS
7.15. ISO 10993-17 - ESTABELECIMENTO DE LIMITES PERMITIDOS PARA SUBSTÂNCIAS LIXIVIÁVEIS
7.16. ISO 10993-18 - CARACTERIZAÇÃO QUÍMICA DE MATERIAIS
7.17. ISO/TS 10993-19 - CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA, MORFOLÓGICA E TOPOGRÁFICA DE MATERIAIS
7.18. ISO / TS 10993-20 - PRINCÍPIOS E MÉTODOS PARA TESTES DE IMUNOTOXICOLOGIA DE DISPOSITIVOS MÉDICOS
7.19. ISO 10993-23 - TESTES DE IRRITAÇÃO
7.20. ISO/TS 10993-33 - ORIENTAÇÃO SOBRE TESTES PARA AVALIAR A GENOTOXICIDADE - SUPLEMENTO À ISO 10993-3
8. DOCUMENTAÇÃO DE AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
9. VERSÕES VIGENTES DAS NORMAS
MATERIAIS DE APOIO
 Avaliação da Segurança Biológica

A documentação de avaliação da segurança biológica é um aspecto crucial para

a regularização de produtos médicos nas principais agências regulatórias
internacionais, como ANVISA, FDA e Comunidade Europeia (CE). É composta
por informações detalhadas sobre as características do produto, seus materiais,
insumos de produção, processos de fabricação e dados baseados na literatura.

A documentação inadequada pode levar à reprovação do produto pelas

agências regulatórias ou até mesmo sua retirada do mercado. Portanto, é
essencial que os fabricantes de produtos médicos sejam diligentes na
elaboração dessa documentação.

Este material foi criado com objetivo de ajudar os fabricantes de produtos

médicos entender a estrutura da documentação de avaliação da segurança
biológica e oferecer orientações introdutórias para a elaboração de uma
documentação adequada.

Este E-BOOK, vai te ajudar ter mais consciência da estrutura documental

necessária e dos principais conceitos sobre o tema. Dessa forma, podem
aumentar suas chances de obter aprovação pelas agências regulatórias
nacionais e internacionais e, assim, disponibilizar produtos seguros e eficazes
para uso humano no mercado global.

INTRODUÇÃO A AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DE DISPOSITIVOS MÉDICOS

www.cgaconsulting.com.br
 1. PORQUE FAZER AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DE UM DISPOSITIVO MÉDICO?

A biocompatibilidade de um dispositivo médico é a capacidade desse dispositivo em interagir com os tecidos e fluidos do corpo

humano sem causar efeitos tóxicos, alérgicos ou inflamatórios, dessa forma através da avaliação biológica é que evidência que o
dispositivo médico seja seguro e eficaz para uso clínico pretendido sob o ponto de vista biológico.

Recentemente a ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 751/2022 que dispõe sobre a classificação de risco,
regimes de notificação e registro e os requisitos de rotulagem e instruções de uso de dispositivos médicos. No que diz respeito ao
processo de registro de dispositivos médicos na Anvisa, esta RDC deixa claro a documentação necessária que o fabricante deve
fornecer durante o processo, dentre elas tem-se a avaliação de biocompatibilidade, caracterização do material/química, avaliação de
pirogenicidade, segurança de materiais de origem biológica, toxicidade residual como componentes obrigatórios do dossiê técnico
para todas as classes de risco de produtos médicos.

Além disso, o atual Regulamento (UE) 2017/745 descreve as regras aplicáveis à colocação de dispositivos médicos no mercado
europeu, dentre elas tem-se os requisitos gerais de segurança e desempenho no qual se aplica a avaliação biológica no que diz
respeito a propriedades químicas, físicas e biológicas. Outras agências regulatórias como o FDA, também requerem dos fabricantes
a avaliação de biocompatibilidade do dispositivo a fim de proteger os usuários de potenciais riscos biológicos decorrentes do uso do
produto. Dessa forma esse requisito é comum entre as diversas e principais agências regulatórias do mundo.

A avaliação biológica de dispositivos médicos é estruturada através da norma ISO 10993-1 Biological evaluation of medical
devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. Esta norma aborda a determinação dos riscos
biológicos dos dispositivos médicos de forma geral, no qual os dispositivos são classificados de acordo com a natureza e duração de
contato com tecidos humanos indicando uma matriz de desfechos que são considerados relevantes para cada classificação de
dispositivo.

Avaliação biológica de dispositivos médicos é abordada dentro de um processo de gerenciamento de risco que combina a revisão e
avaliação dos dados existentes de todas as fontes, tais como:
− Dados de biocompatibilidade da matéria-prima e insumos;
− Processo de fabricação e a natureza física e química dos materiais;
− Dados de biocompatibilidade de produto equivalentes;
− Avaliação crítica da literatura científica relevante disponível considerando a segurança da matéria-prima e do produto final;
− Dados de pós-comercialização de produtos equivalentes;
− Dados de Avaliação Clínica relacionados a segurança biológica
− Gerenciamento de Risco Biológico do produto final.

E se necessário a aplicação de testes adicionais, permitindo assim uma avaliação completa das respostas biológicas a cada
dispositivo médico, relevantes para a sua segurança de uso.

2. PRINCIPAIS DEFINIÇÕES

Antes de iniciar a avaliação biológica de um dispositivo médico é importante compreender algumas definições principais descritas na
ISO 10993-1:2018 que irão auxiliar o entendimento deste processo como:

1. Biocompatibilidade: é a capacidade de um dispositivo médico ou material de funcionar com uma resposta apropriada do usuário
em uma aplicação específica
2. Caracterização do material: processo amplo e geral de coleta de informações químicas existentes sobre, estrutura e propriedades
de um material e, se apropriado, novos dados, para facilitar a avaliação dessas propriedades
3. Informações Físico-Químicas: Conhecimento sobre formulação, processos de fabricação, propriedades geométricas e físicas, tipo de
contato corporal e uso clínico que são usados para determinar se qualquer teste adicional de caracterização biológica ou material é
necessário.
4. Gerenciamento de riscos: é a aplicação sistemática de políticas, procedimentos e práticas de gestão às tarefas de análise, avaliação,
controle e monitoramento de risco
5. Risco biológico: é combinação da probabilidade de ocorrência de danos à saúde como resultado de reações adversas associadas
a interações com dispositivos médicos ou materiais e a gravidade desses danos
6. Risco toxicológico: é a probabilidade de um determinado grau de uma reação adversa ocorrer em resposta a um determinado nível de
exposição
7. Segurança biológica: é isenção de risco biológico inaceitável no contexto do uso pretendido

3. ETAPAS DA AVALIAÇÃO BIOLÓGICA

A avaliação biológica de um dispositivo médico pode ser considerada como um conjunto de procedimentos e testes realizados para
avaliar a biocompatibilidade dos materiais utilizados em dispositivos médicos e garantir que não causem efeitos nocivos no corpo
humano. A avaliação biológica de um produto pode ser dividida em 4 principais etapas:
A etapa inicial é realizar a categorização dos dispositivos médicos que deve ser feita conforme a natureza, frequência e duração de
contato. Em seguida é necessário realizar a coleta de informações físico-químicas, ou seja, realizar uma revisão da literatura conforme um
protocolo previamente estabelecido de forma a avaliar se os dados relevantes disponíveis na literatura são suficientes para demonstrar a
segurança biológica de um produto. Além disso, é necessário coletar e analisar os dados de biocompatibilidade da matéria-prima e dos
insumos, do processo de fabricação e a natureza física e química dos materiais, dados de biocompatibilidade de produto equivalentes,
dados de pós-comercialização de produtos equivalentes e do produto sob escopo do estudo. Esta etapa é essencial para defender a
ausência de testes adicionais e planejar a avaliação biológica do produto.

Após a busca de informações, deve-se realizar uma avaliação crítica dos dados coletados a fim de verificar se todos os riscos biológicos
associados ao dispositivo podem ser identificados e mitigados através dos dados coletados, caso não sejam deve-se planejar os ensaios
biológicos que serão realizados.

É válido ressaltar que, a estratégia de teste biológico deve ser definida de forma a priorizar testes in vitro e somente realizar testes em
animais (in vivo) quando for estritamente necessário. Além disso, testes in vivo adicionais não devem ser realizados se estudos relevantes
foram realizados anteriormente ou se existem dados não clínicos, incluindo histórico de uso seguro.

O fluxo de avaliação biológica definido pela ISO 10993-1 está exemplificado na Figura 01.
Figura 01 - Fluxograma de avaliação biológica
FONTE: ISO 10993-1:2018
 4. CLASSIFICAÇÃO DE DISPOSITIVOS

De acordo com a ISO 10993-1:2018 os dispositivos médicos devem ser categorizados conforme a natureza e a duração do contato corporal.

A categorização conforme a natureza do dispositivo é classificada como:

I.Dispositivos médicos sem contato

II.Dispositivos médicos de contato com a superfície (pele, membranas mucosas ou superfícies comprometidas)
III.Dispositivos médicos de comunicação externa (contato indireto com vias sanguíneas, tecido/osso/dentina ou circulação sanguínea);
IV.Dispositivos médicos implantáveis (tecido/osso ou sangue)

E a categorização conforme a duração de contato é classificada como:

I.Contato transitório (< 1 minuto)

II.Exposição limitada (>1 minuto e < 24 horas)
III.Exposição prolongada (≥ 24 horas e < 30 dias)
IV.Exposição de longo prazo (≥ 30 dias)

Nos casos em que o mesmo dispositivo médico se enquadrar em mais de uma categoria de contato ou duração, deve ser feita uma
avaliação para cada categoria aplicável e deve ser considerado os testes mais rigorosos.
 5. CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA

A caracterização físico-química é considerada pela ISO 10993-1:2018 como um pré-requisito para a avaliação biológica sendo aplicável
para qualquer categorização do dispositivo.

A caracterização físico-química de um dispositivo médico pode ser feita através de 3 diferentes abordagens:

- Avaliar a equivalência química de um material a um dispositivo/material clinicamente estabelecido;

- Avaliar a liberação de um produto químico em um pior caso hipotético com base na exposição total aos constituintes do dispositivo
médico;
- Realizar o ensaio de extração exaustiva.

Durante o processo de caracterização físico-química deve-se levar em consideração a matéria prima, os insumos produtivos e possíveis
contaminantes de processo, materiais de embalagem com contato direto ou indireto com o produto final, produtos de degradação
dentre outros fatores.

6. SELEÇÃO DE ENSAIOS

Os testes biológicos a serem conduzidos devem ser realizados com o produto final ou amostras representativas sendo processadas da
mesma maneira que o produto final incluindo a esterilização se aplicável e nos casos em que seja utilizada amostra representativa, isso
deve ser justificado e deve ser comparada com o produto final.

Os métodos de teste devem ser sensíveis, precisos, exatos, reproduzíveis e repetíveis, além disso, devem ser realizados de acordo com as
boas práticas de laboratório e por isso o laboratório terceirizado escolhido para a realização do teste deve ser certificado pela ISO 17025.

A norma ISO 10993-1 traz no Anexo A uma estrutura para o desenvolvimento de uma avaliação biológica baseado na categorização do
dispositivo, conforme descrito na Tabela 01 a seguir.
 Tabela 01 - Desfechos a serem tratados em uma avaliação de risco biológico (FONTE: ISO 10993-1:2018)

(a) Referente a ISO 10993-11:2017 Anexo F.

(b) As informações obtidas em avaliações de implantação abrangentes que incluem toxicidade sistêmica aguda, toxicidade subaguda, toxicidade subcrônica e / ou toxicidade crônica podem ser apropriadas
se animais e pontos de tempo suficientes forem incluídos e avaliados. Nem sempre é necessário realizar estudos separados para toxicidade aguda, subaguda, subcrônica e crônica.
(c) Devem ser considerados locais de implantação relevantes. Por exemplo, os dispositivos médicos em contato com as membranas mucosas intactas devem, idealmente, ser estudados / considerados em
contato com as membranas mucosas intactas.
(d) Se o dispositivo médico puder conter substâncias cancerígenas, mutagênicas e / ou tóxicas para a reprodução previamente conhecidas, deve ser considerado na avaliação de risco.
(e) A toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento deve ser abordada para novos materiais, materiais com toxicidade reprodutiva ou de desenvolvimento conhecida, dispositivos médicos com populações-
alvo relevantes (por exemplo, mulheres grávidas) e / ou dispositivos médicos onde há potencial para a presença local de materiais do dispositivo no órgãos reprodutores.
(f) As informações de degradação devem ser fornecidas para quaisquer dispositivos médicos, componentes de dispositivos médicos ou materiais remanescentes no paciente com potencial de degradação.
(g) “X” significa informações de pré-requisito necessárias para uma avaliação de risco.
(h) “E” significa pontos de extremidade a serem avaliados na avaliação de risco (seja por meio do uso de dados existentes, teste específico de ponto de extremidade adicional ou uma justificativa do motivo
pelo qual a avaliação do ponto de extremidade não requer um conjunto de dados adicional). Se um dispositivo médico for fabricado com materiais novos, não usados anteriormente em aplicações de
dispositivos médicos, e não houver dados de toxicologia na literatura, pontos de avaliação adicionais além daqueles marcados com “E” nesta tabela devem ser considerados. Para dispositivos médicos
específicos, existe a possibilidade de que seja apropriado incluir pontos finais adicionais ou menos do que o indicado.
(i) Tecido inclui fluidos de tecido e espaços subcutâneos.
(j) Para todos os dispositivos médicos usados em circuitos extracorpóreos.
 7. SÉRIE DE NORMAS ISO 10993

A seguir tem-se uma síntese de cada norma da série ISO 10993 além da ISO 10993-1, de forma a mapear o objetivo de cada norma a ser
utilizada e dar um panorama aos fabricantes sobre as possíveis normas aplicáveis a cada dispositivo médico.

7.1 - ISO 10993-2 - Requisitos de bem-estar animal

Conforme descrito na ISO 10993-2:2022, esta norma especifica os requisitos mínimos a serem atendidos para garantir e demonstrar que
foram tomadas medidas adequadas para o bem-estar dos animais usados em testes in vivo realizados para avaliar a biocompatibilidade
de materiais usados em dispositivos médicos, dessa forma, essa norma se aplica a quem solicita, projeta e executa testes ou avalia
dados de testes realizados em animais.

A norma faz recomendações e orientações destinadas a facilitar futuras reduções no número total de animais utilizados, refinamento
dos métodos de teste para reduzir ou eliminar a dor ou angústia em animais e a substituição de testes in vivo por outros meios
cientificamente válidos que não requeiram a utilização de animais.

7.2- ISO 10993-3 - Testes de genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva

A avaliação de perigos mutagênicos, carcinogênicos e reprodutivos é um componente essencial do controle desses riscos. Conforme
descrito na ISO 10993-3:2014, essa normativa apresenta métodos de teste para a detecção de riscos biológicos específicos e estratégias
para a seleção de testes, quando apropriado, que ajudarão na identificação de perigos. O teste nem sempre é necessário ou útil no
gerenciamento de riscos toxicológicos associados à exposição a materiais de dispositivos médicos, mas, quando apropriado, é
importante que a sensibilidade máxima do teste seja alcançada.

A norma especifica estratégias para estimativa de risco, seleção de testes de identificação de perigo e gerenciamento de risco, com
relação à possibilidade de efeitos biológicos potencialmente irreversíveis, como genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade
reprodutiva e de desenvolvimento, decorrentes da exposição a dispositivos médicos:
 7.3 - ISO 10993-4 - Seleção de testes para interações com sangue

O teste de hemocompatibilidade é utilizado para avaliar os efeitos dos dispositivos médicos que entram em contato com o sangue ou
componentes do sangue. O teste determina o grau de lise de glóbulos vermelhos e a liberação de hemoglobina causada por dispositivos
médicos. Além disso, outros testes de hemocompatibilidade podem ser projetados para simular geometria, condições de contato e
dinâmica de fluxo do dispositivo durante as aplicações clínicas.

A seleção e projeto de métodos de teste para as interações de dispositivos médicos com sangue devem levar em consideração o projeto
do dispositivo, materiais, utilidade clínica, ambiente de uso e risco-benefício. A ISO 10993-4:2017 especifica os requisitos gerais para
avaliar as interações de dispositivos médicos com sangue, como a classificação dos dispositivos, os princípios fundamentais da avaliação
da interação de dispositivos com sangue e os fundamentos para seleção dos testes de acordo com categorias específicas.

7.4 - ISO 10993-5 - Testes de citotoxicidade in vitro

Devido à aplicabilidade geral dos testes de citotoxicidade in vitro e seu uso generalizado na avaliação de uma grande variedade de
dispositivos e materiais, a ISO 10993-5:2009 define um esquema de teste que exige que as decisões sejam tomadas em uma série de
etapas, levando assim à seleção do teste mais apropriado. Três categorias de teste são listadas: teste de extrato, teste de contato direto,
teste de contato indireto. A escolha de uma ou mais dessas categorias depende da natureza da amostra a ser avaliada, do potencial local
de uso e da natureza do uso.

O teste de citotoxicidade emprega técnica de cultura de células e é utilizado para determinar a toxicidade, com base na morte celular
(por exemplo lise celular), inibição do crescimento celular, formação de colônias e outros efeitos nas células causados por dispositivos
médicos.
 7.5 - ISO 10993-6 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 6: Testes para efeitos locais após implantação

Conforme descrito na ISO 10993-6:2006, a norma especifica métodos de teste para a avaliação dos efeitos locais após a implantação de
biomateriais destinados ao uso em dispositivos médicos para avaliação da segurança biológica do material não sendo aplicáveis a
avaliação ou determinação de desempenho da amostra de teste em termos de carga mecânica ou funcional.

Os efeitos locais são avaliados por comparação da resposta tecidual causada por uma amostra de teste àquela causada por materiais de
controle usados em dispositivos médicos cujas características de aceitabilidade clínica e biocompatibilidade foram estabelecidas. O
objetivo dos métodos de teste é caracterizar a resposta do tecido após a implantação de um dispositivo médico/biomaterial, incluindo a
integração final ou absorção/degradação do material.

7.6 - ISO 10993-7 - Resíduos de esterilização por óxido de etileno

A ISO 10993-7 é aplicável aqueles dispositivos médicos que são esterilizados com a utilização de óxido de etileno (EO). Ao determinar a
adequação do óxido de etileno (EO) para a esterilização, é importante garantir que os níveis de EO etilenocloridrinas (ECH) e etilenoglicol
(EG) residuais, representam um risco mínimo para o paciente no uso normal do produto. Tais substâncias podem desencadear uma
série de efeitos biológicos como irritação, danos a órgãos, mutagenicidade e carcinogenicidade em humanos e animais e efeitos
reprodutivos em animais.

A ISO 10993-7:2008/AMD 1:2019 especifica os limites permitidos para óxido de etileno residual (EO) e etilenocloridrinas (ECH) em
dispositivos médicos individuais esterilizados por EO, procedimentos para a medição de EO e ECH e métodos para determinar
conformidade para que os dispositivos possam ser liberados.
 7.7 - ISO 10993-9 - Estrutura para identificação e quantificação de potenciais produtos de degradação

A ISO 10993-9:2019 descreve os princípios gerais nos quais se baseiam as investigações de materiais específicos para identificar e
quantificar produtos de degradação descritos na ISO 10993-13 (polímeros), ISO 10993-14 (cerâmica) e ISO 10993-15 (metais e ligas).

Os materiais usados para construir dispositivos médicos podem formar produtos de degradação quando expostos ao ambiente
biológico e, no corpo, esses produtos podem se comportar de maneira diferente ao material a granel. Os produtos de degradação
podem ser reativos ou estáveis e sem reação bioquímica com o ambiente. O nível de tolerabilidade biológica dos produtos de
degradação depende de sua natureza e concentração e deve ser avaliado principalmente por meio de experiência clínica e estudos
específicos. Para produtos de degradação teoricamente possíveis, novos e/ou desconhecidos, são necessários testes relevantes. Para
produtos de degradação bem descritos e clinicamente aceitos, pode não ser necessária uma investigação mais aprofundada.

Esta norma fornece princípios gerais para a avaliação sistemática do potencial e degradação observada de dispositivos médicos por
meio do projeto e realização de estudos de degradação in vitro sendo aplicável tanto a materiais projetados para se degradar no corpo
quanto a materiais que não se destinam a se degradar.

7.8 - ISO 10993-10 - Testes de sensibilização da pele

A ISO 10993-10:2021 avalia possíveis perigos de contato de produtos químicos liberados de dispositivos médicos, que podem produzir
sensibilização da pele. É o documento básico para a seleção e realização de testes que permitam a avaliação de respostas de
sensibilização dérmica relevantes para a segurança de materiais e dispositivos médicos, uma vez que a exposição ou o contato repetido
mesmo que com quantidades muito pequenas de substâncias lixiviáveis em potencial pode resultar em sensibilização gerando reações
alérgicas.

Esta norma especifica o procedimento para a avaliação de dispositivos médicos e seus materiais constituintes em relação ao seu
potencial para induzir a sensibilização da pele incluindo detalhes dos procedimentos de teste de sensibilização cutânea in vivo e fatores-
chave para a interpretação dos resultados
 7.9 - ISO 10993-11 - Testes de toxicidade sistêmica

Conforme descrito na ISO 10993-11:2017, a toxicidade sistêmica é um potencial efeito adverso do uso de dispositivos médicos. Efeitos
generalizados, bem como efeitos de órgãos e sistemas de órgãos podem resultar da absorção, distribuição e metabolismo de lixiviados
do dispositivo ou de seus materiais para partes do corpo com as quais não estão em contato direto. Antes de realizar um estudo de
toxicidade sistêmica, todos os dados razoavelmente disponíveis e métodos cientificamente sólidos no planejamento e refinamento do
desenho do estudo de toxicidade sistêmica devem ser revisados.

A ISO 10993-11:2017 especifica os requisitos e fornece orientações sobre os procedimentos a serem seguidos na avaliação do potencial de
materiais de dispositivos médicos causarem reações sistêmicas adversas. O teste de pirogenicidade é utilizado para detectar reações
pirogênicas mediadas por material de extratos de dispositivos médicos. Já o teste de toxicidade sistêmica aguda é utilizado quando o
contato permite a absorção potencial de lixiviáveis tóxicos e produtos de degradação para estimar os potenciais efeitos prejudiciais de
exposições únicas ou múltiplas durante um período inferior a 24 horas. Os testes de toxicidade subaguda e subcrônica são utilizados
para determinar os efeitos de exposições únicas ou múltiplas a dispositivos médicos por um período maior que 24 horas, mas menor do
que 10% do tempo total de vida do animal utilizado no teste. E por fim, o teste de toxicidade crônica é utilizado para determinar os
efeitos de exposições únicas ou múltiplas a dispositivos médicos durante boa parte da vida dos animais de teste.

7.10 - ISO 10993-12 - Preparação de amostra e materiais de referência

A ISO 10993-12:2021 descreve os procedimentos de preparação de amostras e de seleção de materiais de referência para testes de
dispositivos médicos principalmente em sistemas de testes biológicos que são realizados de acordo com uma ou mais partes da série
ISO 10993. É importante que os métodos de preparação de amostras sejam apropriados tanto para os métodos de avaliação biológica
quanto para os materiais que estão sendo avaliados.

A norma abrange a seleção de amostra de teste, seleção de porções representativas de um dispositivo médico, preparação da amostra
de teste, controles experimentais, seleção e requisitos para materiais de referência e o preparo de extratos.
 7.11 - ISO 10993-13 - Identificação e quantificação de produtos de degradação de dispositivos médicos poliméricos
Conforme descrito na ISO 10993-13:2010, esta norma descreve os requisitos gerais para o projeto de testes em um ambiente simulado
para identificar e quantificar produtos de degradação de dispositivos médicos poliméricos acabados prontos para uso clínico. Na norma
são descritos dois métodos de teste para gerar produtos de degradação, um teste de degradação acelerada como método de triagem e
um teste de degradação em tempo real em um ambiente simulado.

Os produtos de degradação abrangidos pela ISO 10993-13:2010 são formados principalmente por cisão de ligação química devido a
processos hidrolíticos e/ou oxidativos em um ambiente aquoso, como o corpo humano. Deve-se ter em mente que um dispositivo
polimérico pode conter resíduos e lixiviáveis, como monômeros, oligômeros, solventes, catalisadores, aditivos, cargas e auxiliares de
processamento. Os produtos de degradação identificados e quantificados formam a base para avaliação biológica de acordo com a ISO
10993-1, para avaliação de risco toxicológico de acordo com ISO 10993-17 e, se apropriado, para estudos toxicocinéticos de acordo com ISO
10993-16.

7.12 - ISO 10993-14 - Identificação e quantificação de produtos de degradação de materiais cerâmicos

A ISO 10993-14:2001 considera os produtos de degradação gerados por uma dissociação química de cerâmica durante testes in vitro. Esta
parte da ISO 10993 consiste em dois testes para a avaliação biológica de dispositivos médicos: um teste de solução extrema e um teste
de solução de simulação. O teste de solução extrema é desenvolvido como um ambiente de pior caso e o teste de simulação é
desenvolvido como um ambiente muito comum. Os produtos de degradação abrangidos por esta parte da ISO 10993 são formados
principalmente por dissolução em meio aquoso. Também dá orientações sobre a análise dessas soluções, a fim de identificar os produtos
de degradação.
 7.13 - ISO 10993-15 - Identificação e quantificação de produtos de degradação de metais e ligas

A ISO 10993-15:2019 especifica requisitos gerais para o projeto de testes para identificar e quantificar produtos de degradação de
dispositivos médicos metálicos finais ou amostras de materiais correspondentes prontos para uso clínico.

Este documento é aplicável apenas aos produtos de degradação gerados pela alteração química do dispositivo metálico final em um
teste de degradação in vitro. Conforme descrito na norma, um dos riscos potenciais à saúde resultantes de dispositivos médicos pode ser
devido às interações de seus produtos de degradação induzidos eletroquimicamente com o sistema biológico. Portanto, a avaliação de
potenciais produtos de degradação de materiais metálicos por métodos adequados para testar o comportamento eletroquímico desses
materiais é uma etapa necessária no teste de desempenho biológico de materiais.

Esta norma é aplicável tanto a materiais projetados para se degradar no corpo quanto a materiais que não se destinam a se degradar e
não é aplicável à avaliação da degradação que ocorre por processos puramente mecânicos.
 7.14 - ISO 10993-16 - Projeto de estudo toxicocinético para produtos de degradação e lixiviáveis

A ISO 10993-16:2017 fornece princípios sobre como projetar e realizar estudos toxicocinéticos relevantes para dispositivos médicos. A
toxicocinética descreve a absorção, distribuição, metabolismo e excreção, com o tempo, de compostos estranhos no corpo. A
necessidade e a extensão dos estudos toxicocinéticos devem ser cuidadosamente consideradas com base na natureza e duração do
contato do dispositivo com o corpo.

Este tipo de estudo deve ser considerado nos casos em que o dispositivo médico é projetado para ser absorvível, o dispositivo é um
implante de contato de longo prazo e a degradação ou corrosão significativa e conhecida ou provável podendo ocorrer a migração de
lixiviáveis do dispositivo, o dispositivo médico é provável ou conhecido por liberar quantidades de substâncias de produtos de
degradação potencialmente tóxicos ou reativos e lixiviáveis no corpo durante o uso clinico, quantidades substanciais de nanomateriais
são prováveis ou conhecidas de serem liberadas de um dispositivo médico durante o uso clinico ou medicamentos e produtos de
combinação de dispositivos.

7.15 - ISO 10993-17 - Estabelecimento de limites permitidos para substâncias lixiviáveis

De acordo com a ISO 10993-17:2002, a determinação da adequação de um dispositivo médico para um uso específico envolve o
balanceamento de quaisquer riscos identificados com o benefício clínico para o paciente associado ao seu uso. Entre os riscos a serem
considerados estão os decorrentes da exposição a substâncias lixiviáveis oriundas de dispositivos médicos. Os riscos associados à
exposição a substâncias lixiviáveis perigosas são gerenciados pela identificação das substâncias lixiviáveis, quantificando os riscos
associados e limitando a exposição a níveis toleráveis.

Esta parte da ISO 10993 fornece um método pelo qual os níveis máximos toleráveis podem ser calculados a partir dos dados disponíveis
sobre os riscos à saúde e descreve um processo sistemático através do qual podem ser quantificados os riscos identificados decorrentes
de substâncias toxicologicamente perigosas presentes em dispositivos médicos.
7.16 - ISO 10993-18 - Caracterização química de materiais

Conforme a ISO 10993-18:2020/AMD:2022, o procedimento de caracterização e seu fluxograma associado são baseados nos princípios da
ISO 10993-1, especificamente, que a avaliação biológica e o processo de avaliação de risco são mais eficientes e eficazes se forem
baseados na quantidade mínima de informações químicas aceitáveis e necessárias que possam estabelecer que um dispositivo médico
apresenta um risco aceitável à saúde.

A ISO 10993-18 especifica uma estrutura para a identificação e, se necessário, a quantificação dos constituintes de um dispositivo médico,
permitindo a identificação de perigos biológicos e a estimativa e controle dos riscos biológicos dos constituintes do material, usando
uma abordagem geralmente gradual para a caracterização química que pode incluir a identificação dos seus materiais de construção
(configuração do dispositivo médico), a caracterização dos materiais de construção através da identificação e quantificação dos seus
constituintes químicos (composição do material), a caracterização do dispositivo médico para substâncias químicas que foram
introduzidas durante a fabricação (por exemplo, agentes desmoldantes, contaminantes de processo, resíduos de esterilização), a
estimativa (usando condições de extração de laboratório) do potencial do dispositivo médico, ou seus materiais de construção, para
liberar substâncias químicas em condições de uso clínico (extraíveis) e a medição de substâncias químicas liberadas de um dispositivo
médico em suas condições clínicas de uso ( lixiviáveis ).
7.17 - ISO/TS 10993-19 - Caracterização físico-química, morfológica e topográfica de materiais

A Especificação Técnica ISO/TS 10993-19:2020 fornece uma compilação de parâmetros e métodos de teste que podem ser úteis para o
identificação e avaliação das propriedades físico -químicas, morfológicas e topográficas de materiais em dispositivos médicos acabados.
Essa avaliação é limitada às propriedades relevantes para a avaliação biológica e o uso pretendido do dispositivo médico (aplicação
clínica e duração do uso), mesmo que essas propriedades se sobreponham à eficácia clínica.

Esta parte da ISO 10993 não trata da identificação ou quantificação de produtos de degradação, que são cobertos pela ISO 10993-9, ISO
10993-13, ISO 10993-14 e ISO 10993-15, bem como a caracterização química de materiais que é coberta pela ISO 10993-18.

7.18 - ISO / TS 10993-20 - Princípios e métodos para testes de imunotoxicologia de dispositivos médicos

A ISO/TS 10993-20:2006 apresenta uma visão geral da imunotoxicologia com referência particular à potencial imunotoxicidade de
dispositivos médicos. A norma fornece orientações sobre métodos de teste de imunotoxicidade de vários tipos de dispositivos médicos.

Os testes de imunotoxicologia devem ser considerados com base na natureza química dos materiais de fabricação e dados de fontes
que sugerem efeitos imunotoxicológicos ou se o potencial imunogênico de qualquer um dos produtos químicos foi desconhecido. A
ISO/TS 10993-20 resume o estado atual do conhecimento na área de imunotoxicologia, incluindo informações sobre métodos de
avaliação de imunotoxicidade e seu valor preditivo e identifica quais são os problemas e como foram tratados no passado.
7.19 - ISO 10993-23 - Testes de irritação

A ISO 10993-23:2021 avalia possíveis perigos de contato de dispositivos médicos, que podem causar irritação. O potencial de irritação de
um dispositivo médico ou de seus componentes pode ser previsto por um teste de irritação animal in vivo ou por um teste de irritação in
vitro, sendo que, conforme citado anteriormente, os testes in vitro têm preferência sobre os testes in vivo quando devidamente validados
e fornecem informações igualmente relevantes àquelas obtidas nos testes in vivo.

A ISO 10993-23 especifica o procedimento para a avaliação de dispositivos médicos e seus materiais constituintes em relação ao seu
potencial de causar irritação. Os testes são projetados para prever e classificar o potencial de irritação de dispositivos médicos, materiais
ou seus extratos. A norma descreve considerações de pré-teste para irritação, incluindo in silico e métodos in vitro para exposição
dérmica, detalhes dos procedimentos de teste de irritação in vitro e in vivo e fatores-chave para a interpretação dos resultados.

7.20 - ISO/TS 10993-33 - Orientação sobre testes para avaliar a genotoxicidade - Suplemento à ISO 10993-3

Conforme a ISO/TS 10993-33:2015, os testes de genotoxicidade são projetados para detectar compostos que induzem danos genéticos
direta ou indiretamente por vários mecanismos, esses testes devem permitir a identificação de perigos com relação a danos genéticos. A
expressão de mutações genéticas, danos cromossômicos em grande escala, recombinação e alterações numéricas são geralmente
consideradas essenciais para efeitos hereditários e carcinogênese em várias etapas. Um teste de genotoxicidade positivo fornece uma
indicação de que testes adicionais podem ser necessários para determinar o potencial carcinogênico do composto.

Existem diferenças entre as opiniões dos órgãos reguladores sobre o tema dos testes de genotoxicidade, dessa forma, essa Especificação
Técnica ISO/TS 10993-33 fornece informações básicas para facilitar a seleção de testes e orientação sobre a realização de testes que são
descritos na ISO 10993-3.
 8. DOCUMENTAÇÃO DE AVALIAÇÃO BIOLÓGICA

A documentação de avaliação biológica de um dispositivo médico consiste em um Plano e um Relatório. Além disso, é necessário que o
fabricante tenha um procedimento no SGQ (Sistema de Gestão da Qualidade) que define e estruture esse processo.

O Plano de Avaliação Biológica deve contemplar os três primeiros passos da Avaliação Biológica e detalhar o que é atualmente
conhecido sobre a formulação do produto, aditivos e processos de fabricação para verificar a necessidade ou não da realização de testes
biológicos.

O Relatório de Avaliação Biológica tem como objetivo demonstrar o cumprimento dos critérios especificados de segurança com base
nos resultados da análise de risco/benefício, no histórico de uso do mesmo material e nos resultados dos testes biológicos realizados.
Dessa forma deve contemplar as informações coletadas no Plano que comprovam a biocompatibilidade do dispositivo, bem como os
resultados dos testes biológicos realizados.

A documentação de avaliação biológica deve ser revisada, no mínimo, nas seguintes situações:

• Alterações no processamento, por exemplo, esterilização, limpeza, tratamento de superfície, embalagem primária;
• Alteração de fornecedor de matéria prima e insumos;
• Alterações nas especificações da matéria prima, materiais de embalagem e insumos;
• Alteração na formulação, por exemplo, novos materiais, novos aditivos;
• Alteração nas condições de transporte e armazenamento, ou, validade;
• Alteração no uso clínico;
• Revisão dos dados de vigilância pós-mercado e avaliação clínica quando evidenciado riscos biológicos diretos ou indiretos.
• Publicação de novas normas referentes à segurança biológica do produto
 9. VERSÕES VIGENTES DAS NORMAS

Para a elaboração deste ebook sobre Avaliação Biológica de Dispositivos Médicos foram utilizadas as seguintes versões das normas da
série ISO 10993

−ISO 10993-1:2018 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 1: Avaliação e testes dentro de um processo de gerenciamento de risco
−ISO 10993-2:2022 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 2: Requisitos de bem-estar animal
−ISO 10993-3:2014 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 3: Testes de genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva
−ISO 10993-4:2017 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 4: Seleção de testes para interações com sangue
−ISO 10993-5:2009 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 5: Testes de citotoxicidade in vitro
−ISO 10993-6:2016 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 6: Testes para efeitos locais após a implantação
−ISO 10993-7:2008/AMD 1:2019 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 7: Resíduos de esterilização por óxido de etileno. Alteração 1: Aplicabilidade
dos limites permitidos para recém-nascidos e bebês
−ISO 10993-9:2019 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 9: Estrutura para identificação e quantificação de potenciais produtos de degradação
−ISO 10993-10:2010 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 10: Testes de irritação e sensibilização da pele
−ISO 10993-11:2017 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 11: Testes de toxicidade sistêmica
−ISO 10993-12:2021 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 12: Preparação de amostras e materiais de referência
−ISO 10993-13:2010 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 13: Identificação e quantificação de produtos de degradação de dispositivos médicos
poliméricos
−ISO 10993-14:2001 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 14: Identificação e quantificação de produtos de degradação de cerâmica
−ISO 10993-15:2019 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 15: Identificação e quantificação de produtos de degradação de metais e ligas
−ISO 10993-16:2017 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 17: Desenho de estudo toxicocinético para produtos de degradação e lixiviáveis
−ISO 10993-17:2002 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 17: Estabelecimento de limites permitidos para substâncias lixiviáveis
−ISO 10993-18:2020/AMD 1:2022 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 18: Caracterização química de materiais de dispositivos médicos dentro
de um processo de gerenciamento de risco
−ISO/TS 10993-19:2020 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 19: Caracterização físico-química, morfológica e topográfica de materiais
−ISO / TS 10993-20:2006 Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 20: Princípios e métodos para testes de imunotoxicologia de dispositivos médicos
−ISO 10993-23:2021 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 23: Testes para irritação
−ISO/TR 10993-33:2015 - Avaliação biológica de dispositivos médicos - Parte 33: Orientação sobre testes para avaliar genotoxicidade - Suplemento à ISO
10993-3
 MATERIAIS DE APOIO

Listamos abaixo mais algumas fontes de informação sobre avaliação

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Conte sempre com a CGA Consulting para esclarecimentos de dúvidas.
Estamos prontos para ajuda-los nesta jornada!

TÜV SÜD - A TÜV SÜD é uma empresa que fornece testes e certificações de dispositivos médicos com avaliações que
cobrem o ciclo de vida do seu produto, além disso no site da empresa são disponibilizados diversos webinars, infográficos e
documentos sobre diversos assuntos associados a dispositivos médicos - https://www.tuvsud.com/en/resource-centre

BSI - A British Standards Institution (BSI) é o organismo nacional de normalização do Reino Unido. O BSI produz padrões
técnicos para uma ampla gama de produtos e serviços e também fornece certificação e serviços relacionados a padrões para
empresas. A BSI possui uma plataforma em que são disponibilizadas diversos artigos sobre dispositivos médicos
(https://knowledge.bsigroup.com/)
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