IMUNIDADE A TUMORES

“7 dos 10 remédios que mais faturam para a indústria farmacêutica do mundo

estão relacionados a imunoterapias contra neoplasias”.
Com o passar
do tempo
observamos o
decaimento
das doenças
infecciosas
(higiene,
antibióticos e
vacinas).
Ao mesmo
tempo,
observamos
um aumento
das
neoplasias, relacionadas aos hábitos de vida e à longevidade da população.
A maior proporção de câncer se encontra em pessoas com 50 anos ou mais,
sendo esse fato principalmente devido à deficiência do sistema imune no
senescente.
Dentre as causas do câncer, encontramos, principalmente: alimentação (30%),
tabagismo (30%) e hereditariedade (15%).
O desenvolvimento de uma neoplasia está relacionado a uma disfunção no
mecanismo de proliferação celular, sendo que a célula perde o controle sobre
seu ciclo e prolifera descontroladamente.
Alguns agentes podem induzir esse descontrole, sendo os principais: vírus
(HPV, EBV...), agentes físicos e químicos (radiações, benzeno...) e mutações
gênica (ativações de oncogenes, inativação de supressores e reguladores de
apoptose...).
Estabelecidas as causas e os mecanismos de indução, a carcinogênese
também podemos definir três fases para esse processo: iniciação (alterações
gênicas), proliferação (proliferação dessas células alteradas) e progressão
(aumento do tamanho do tumor e migração de células possibilitando ocorrência
de metástase).
A neoangiogênese (formação de novos vasos) é um importante processo que
ajuda na manutenção do tumor bem como na migração de células tumorais
para outros sítios. A sinalização para que esses novos vasos se formem é feita
pelo fator VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular).
Como os vasos são fundamentais para que o tumor seja suprido com oxigênio
e nutrientes, uma das estratégias para o controle do tumor está justamente na
atuação sobre o VEGF.
Para entendermos a formação e proliferação de um tumor, bem como os
mecanismos do sistema imune sobre as células tumorais é preciso que
apontemos as principais características de uma célula tumoral (*professor falou
que pode pedir na prova*).

São elas: defeito na regulação da proliferação celular, resistência à morte por

apoptose, capacidade de invadir tecidos hospedeiros, formação de metástases
em tecidos distantes, formação de antígenos tumorais e capacidade de evadir
do sistema imune do hospedeiro.
Antígenos tumorais: são aqueles que as células que sofreram alterações no
sentido de tornarem-se tumorais passam a presentar. Desse modo, são
decorrentes de mutações.

Com as mutações nas células, podem ser fabricadas proteínas próprias

alteradas (proteínas próprias são naturalmente apresentadas por MHC I, o qual
nunca está “vazio” fora da célula). Essas proteínas, portanto, serão
reconhecidas por células T.
Também pode haver reativação inapropriada de genes embriológicos, cujos
produtos proteicos não foram expressos e não participaram da seleção
negativa no timo (quando houve a seleção eles já haviam sido desativados).
A hiperprodução de moléculas de MHC apresentando peptídeos normais
também pode sinalizar processos tumorais.
A geração desses antígenos tumorais está intimamente relacionada a um ou
mais agentes carcinogênicos, sendo que cada agente gera um antígeno
distinto e nem sempre o mesmo (mutações são geradas ao acaso). Assim,
para cada câncer deve ser identificado seus antígenos tumorais, um processo
com, basicamente, duas etapas: geração de linfócitos contra o tumor e
pesquisa, por biblioteca de cDNA do tumor, do antígeno tumoral.
Nos tumores, dois tipos de antígenos podem ser caracterizados:
 Ags específicos tumorais: somente em células tumorais (relacionados
à transformação ou manutenção do fenômeno maligno).
 Ags associados a tumores: aberrantes em células tumorais, mas
também presentes em células normais.
Imunovigilância: nosso sistema imune está constantemente procurando e
eliminando células tumorais logo que apresentam os primeiros sinais de sua
malignidade. Porém, algumas células escapam (por diversos mecanismos),
resultando nos tumores.
A “teoria da vigilância imunológica de Burnet” busca relacionar o aparecimento
de tumores com o sistema imune, apresentando os seguintes tópicos:
 Grande parte das células tumorais apresentam Ags que são
reconhecidos pelo SI, mas algumas não expressam Ags estranhos e
escapam ao nosso sistema de defesa.
 Em animais neonatos, idosos e em outras classes imunocomprometidas
observa-se um aumento na susceptibilidade de carcinogênese (defesa
diminui).
  A diminuição da carcinogênese, por sua vez, pode ser observada com o
uso de imunoestimulantes.
Diante de tudo isso, percebe-se que o desenvolvimento do tumor pode ser
explicado pela habilidade de evasão das células tumorais do SI.
A relação entre eficiência do SI e problemas de geração de tumor deve ser tal
que iniba a formação do tumor. Os estágios possíveis dessa relação
constituem os “3E’s” da resposta imune tumoral: eliminação, equilíbrio e
escape.

É importante
destacar que, para
o estabelecimento
dessa relação,
tanto os tumores
interferem no SI,
quanto o SI
interfere nas
células tumorais.
Elimination, when innate
and adaptive immune cells
work together to identify and
destroy tumor cells before a
malignancy can form.

Equilibrium, a phase when

the immune system contains
tumor outgrowth but does
not eliminate transformed
cells entirely.

Escape, in which tumor cells

grow unrestricted by the
immune system, and
develop into clinically
apparent disease.
 IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA PARA TUMORES
Imunidade inata: o processo inflamatório local é importante para conter o
tumor. Podemos notar fagocitose e lise mediada por células e anticorpos.
Um destaque para o controle de células tumorais é para as células NK. Essas
células estão presentes em nosso organismo e se ligam a outras células por
dois domínios: KAR (ativador) e KIR (inibidor).
Em situações normais, KAR e KIR encontram seus ligantes na outra célula, o
que gera um balanço que mantém a célula NK em “repouso”. Contudo, um dos
mecanismos de escape da célula tumoral ao SI é a não expressão de MHC I.
Essa molécula do MHC I fazia papel de ligante do KIR, sendo que, nesse caso,
quando as células NK se ligam às células tumorais, não há balanço ativação x
inibição, resultando em ativação da célula NK (liberação de granzimas e
perfurinas) e morte da célula tumoral.

Além desse mecanismo de indução de morte, chamado mecanismo direto; as

células NK podem se utilizar do mecanismo indireto para levar a célula tumoral
à apoptose (ADCC – via reconhecimento de células marcadas por Ac).
As células NK são de grande importância no desenvolvimento de uma resposta
contra o tumor.
The diagram shows a
hypothetical scheme of the
potential role of natural-killer
(NK) cells in tumour
immune surveillance and in
the network of immune cells
that respond to tumours. NK
cells might intially recognize
certain 'stress' or 'danger'
signals that are produced by
tumours. Both NK cells and
cytotoxic T cells (CTLs) are
important mediators of
antitumour immunity, as
they are ultimately
responsible for the
destruction of the malignant
cells. NK cells can influence
the development of adaptive
T- and B-cell immune
responses that constitute
specific immunity and
immunological memory to
tumours and pathogens.
NK-cell lysis of cancer cells
could provide tumour
antigens for dendritic cells
(DCs), which induce them to
mature and present antigen
(Ag) to CTLs in lymph
nodes. Cytokines, such as interferon (IFN)-, which are produced by activated NK cells, activate CTL and helper T-cell
(CD4+) responses. This leads to the proliferation of helper T cells and cytokine production. Activated NK1.1 + T (NKT)
cells can also induce the antitumour activity of NK cells. Cytokines that are produced by NK cells might also regulate B-
cell production of antitumour antibodies (Abs).

Tumores induzem
respostas imunológicas
específicas:
Mesmo assim, o
desenvolvimento de
vacinas contra os
tumores é dificultado
pelo fato de os
antígenos tumorais
serem gerados de
modo aleatório além do
que nosso sistema
imune já reconhece o
tumor, sendo o grande
problema suas
inúmeras estratégias
de evasão.
A indução de respostas via células T (principalmente TCD4+) para os tumores
é fortemente dependente de um processo chamado “apresentação cruzada
de antígeno”
Nesse processo, a célula tumoral é fagocitada pela APC, liberando Ags no
citoplasma e levando outros em vias de digestão intracelular, o que resulta na
possibilidade de apresentação de Ags via MHC de classes I e II.
Desse modo, com ativação de células CD4 e CD8, temos o sistema imune
funcionando completamente para a eliminação do tumor, apresentando, cada
população celular que se diferenciará, sua função específica.

Os Ags tumorais são, em maioria, proteicos. Logo, a ativação de células B

nesse processo é dependente de células T. Os Acs produzidos por essas
células B ativadas (plasmócitos) são importantes principalmente para
opsonização das células tumorais (ativação de células NK via marcação por
Acs e ativação do sistema complemento).
Obs.: alguns tipos de células tumorais têm mecanismos para neutralizar esses
anticorpos e usá-los como estratégia de escape, liberando Ags e causando
formação de ICs que atrapalham o funcionamento das células T.
Em resumo, os principais componentes efetores do sistema imune contra
tumores:
RI pode falhar na prevenção do crescimento tumoral por algumas razões:
 células tumorais são do hospedeiro (pouco imunogênicas)
 tumor é rápido (crescimento e migração)
 muitos tumores possuem mecanismos especializados de evasão
do SI do hospedeiro
Os principais mecanismos de escape são:
 crescimento seletivo de variantes Ag-negativas
 perda ou redução da expressão de MHC
 ausência de co-estimulação
 apoptose das células TCD8
 imunossupressão
 cinética do crescimento tumoral
 mascaramento antigênico
Principais exemplos de escape:
Além de serem pouco
imunogênicas, as células tumorais
podem desenvolver a ausência do
complexo peptídeo-MHC bem
como de moléculas de adesão e
co-estimulatórias.
Papéis mais “ativos” nas células
tumorais também podem ser
observados. Um exemplo disso é a
capacidade de síntese e liberação
de diversos fatores que dificultam
a ação do SI sobre o tumor.
Exemplos desses fatores são IL-10
e TGFβ, que agem freando o SI.
Casos mais conhecidos dessas imunossupressões são aqueles envolvendo o
TNF, CTLA-4 e as células Treg (com participação do TGFβ).

TNF: fator de necrose tumoral. É

uma das moléculas mais ativas na
eliminação do tumor. Ele é
responsável por induzir apoptose
nas células tumorais.
Contudo, muitos tumores
apresentam uma mecanismo de
escape engenhoso para o TNF.
Esses tumores secretam
receptores de TNF (TNFr)
solúveis. Esses receptores se
complexam com o ligante,
neutralizando sua ação.
Com base nesse mecanismo, um
dos tratamentos para tumor
consiste em administrar o próprio
TNF ou um anti-TNFr.

Obs.: altas quantidades de TNF

são responsáveis pela caquexia.

CTLA-4: molécula que compete

com o CD28 pela ligação ao B7
das APCs.
O tumor expressa essa molécula
para impedir a apresentação do Ag
tumoral.
Um tratamento para esses casos
constitui na administração de
anticorpo monoclonal que se ligue
ao CTLA-4, bloqueando-o.
 Células Treg: os tumores podem usar os
mecanismos dessas células reguladoras
para deprimir a resposta imune e
proliferarem.
O TGFβ é secretado pelas células Treg para
inibirem APCs. Ao mesmo tempo, TGFβ faz
um feedback positivo para as células Treg.
Portanto, a síntese e secreção de TGFβ é
um mecanismo que beneficia o tumor tanto
de forma direta (agindo sobre APCs), quanto
de forma indireta (agindo sore células Treg).

Em suma, o desenvolvimento do tumor vai depender do balanço entre fatores

que atacam o tumor e fatores que auxiliam em seu desenvolvimento.
 IMUNOTERAPIAS PARA TUMORES

 Vacinação com Ags

tumorais
 Tratamento com citocinas
e co-estimuladores
 Bloqueio das vias
inibitórias
 Estimulação inespecífica
do sistema imunológico
 Imunoterapias passivas
(terapia celular adotiva e
terapia com Acs antitumorais)
 Terapia antiangiogênica

Vacinação: transfecção de DCs expressando com plasmídeos expressando Ag

tumoral. Vão apresentar Ag tumoral e ativar mais células T para combate ao
tumor.
Citocinas co-estimulatórias: introdução de células tumorais geneticamente
programadas para produção de moléculas que aumentam a resposta imune.
Bloqueio de vias inibitórias: destaque para inibição de CTLA-4 por anticorpos
monoclonais.
Também podemos ter inibição de PD1 e PD1L (receptores e ligantes
relacionados à inibição de apoptose), facilitando a morte das células.
Estimulação inespecífica: estimulam-se APCs que migram para linfonodos e
vão potencializar as respostas imunes.
“Engenharia de Ac”: Acs podem ser montados de forma que estabeleçam
células tumorais como alvos, carregando enzimas que vão ajudar a matar
essas células ou mesmo fazer ativação local de uma droga inativa na ausência
dessas enzimas. Por essas técnicas é possível até mesmo fazer radioterapia
específica, fazendo com que os anticorpos carreguem moléculas radioativas
até o local do tumor.
Imunoterapia passiva: transferência adotiva de células (pegar células TCD8,
expandir com células tumorais e voltar para o indivíduo, fazendo com que elas
ajam sobre o tumor).
Terapias antiangiogênicas: possuem papel de impedir a neoangiogênese,
limitando o suprimento de oxigênio e nutrientes para o tumor (atua sobre
VEGF).