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APLICADA A
FARMÁCIA
Mariana Colombo
Antivirais
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Introdução
Os vírus são microrganismos simples e pequenos (medem de 20 a 30
nanômetro [nm]) que possuem DNA ou RNA de filamento único ou
duplo. A partícula viral de vida livre (fora de seu hospedeiro) é denomi-
nada virion, e consiste em segmentos de ácido nucleico (RNA ou DNA)
encerrados em uma capa proteica composta de unidades estruturais
simétricas repetitivas, denominada capsídeo. A capa viral, em composição
com o núcleo de ácido nucleico, recebe o nome de nucleocapsídeo.
Alguns vírus possuem um envelope lipoproteico externo adicional que
pode ser composto de glicoproteínas ou fosfolipídeos antigênicos virais
adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleocapsídeo brota através
das membranas da célula infectada.
Certos vírus também contêm enzimas que iniciam sua replicação
na célula do hospedeiro. Eles são desprovidos tanto de parede celular
quanto de membrana celular e não realizam processos metabólicos. Não
são células e, por não contarem com maquinaria metabólica própria, são
parasitas intracelulares obrigatórios e utilizam os processos metabólicos
da célula do hospedeiro que infectam para se replicar.
Os agentes antivirais eficazes inibem eventos específicos da replicação
do vírus ou inibem de forma preferencial a síntese de ácidos nucleicos
ou de proteínas dirigidas pelo vírus, e não pela célula hospedeira. Esses
fármacos antivirais podem ser agrupados de acordo com o tipo de infec-
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Fármacos antivirais
Como os vírus usam muitos dos processos metabólicos da célula do hos-
pedeiro, poucos fármacos evitam a multiplicação viral de forma suficiente
sem lesar as células hospedeiras. Todavia, existem algumas enzimas que são
específicas do vírus e que se tornaram alvos úteis para os fármacos. Como as
fases iniciais da infecção viral são normalmente assintomáticas, o tratamento
é frequentemente retardado até que a doença esteja bem estabelecida (RANG
et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Existem terapias antivirais para:
herpes-vírus;
vírus da hepatite B (HBV);
vírus da hepatite C (HCV);
papiloma vírus;
vírus influenza;
vírus da imunodeficiência humana (HIV);
vírus sincicial respiratório (VSR) (KATZUNG; TREVOR, 2017).
abacavir;
adefovir dipivoxil;
didanosina;
entricitabina;
entecavir;
lamivudina;
estavudina;
telbivudina;
tenofovir.
Inibidores da protease
Durante os últimos estágios do crescimento viral do HIV, os produtos gênicos
são traduzidos em poliproteínas. As proteases virais fazem a clivagem dessas
moléculas, produzindo as proteínas estruturais finais do virion maduro. Os
inibidores da protease (IPs) do HIV são substâncias químicas semelhantes
a peptídeos, que inibem de forma competitiva a ação da aspartil protease
viral. Como essa protease não ocorre no hospedeiro, é alvo útil à intervenção
quimioterápica. Os IPs específica do HIV ligam-se ao local em que a clivagem
ocorre, e seu uso, em combinação com os INNTRs, transformou o tratamento
da aids.
Um exemplo típico dessa classe de fármacos é o ritonavir, que inativa as
proteases do HIV-1 ou do HIV-2. Em geral, é empregado em combinação com
outro IP (lopinavir). Outros exemplos dessa classe são saquinavir, fosampre-
navir, atazanavir, darunavir, nelfinavir e indinavir.
Múltiplos efeitos adversos são relatados com o uso de IPs, como altera-
ções gastrintestinais; impactos sobre o SNC, como insônia, tontura, cefaleia;
alterações na musculatura esquelética e efeitos dermatológicos; alterações
sanguíneas (anemia ou neutropenia); efeitos metabólicos, como pancreatite,
lesão hepática e lipodistrofia (KATZUNG; TREVOR, 2017; RANG et al.,
2016; HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015).
Inibidores da DNA-polimerase
O aciclovir é um típico fármaco desse grupo e trata-se de um derivado da
guanosina convertido em monofosfato pela timidina quinase viral — enzima
muito mais efetiva em realizar a fosforilação do que as enzimas da célula hos-
pedeira —, desse modo, é ativado apenas nas células infectadas. As quinases
das células do hospedeiro convertem, então, o monofosfato em trisfosfato, a
forma ativa que inibe a DNA-polimerase viral e interrompe a cadeia nucleo-
tídica. Além do aciclovir, são exemplos dessa classe:
fanciclovir;
idoxuridina;
penciclovir;
valaciclovir;
cidofovir;
foscarnete;
ganciclovir;
valganciclovir.
Agentes anti-herpesvírus
Os herpes-vírus estão associados a um amplo espectro de doenças, como
aftas bucais, encefalite viral e infecções genitais. A infecção pelo herpes-
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Aciclovir
O aciclovir (acicloguanosina) é o protótipo dos anti-herpéticos. Análogo da
guanosina, é monofosforilado na célula por uma enzima codificada pelo
herpes-vírus, a timidinacinase. Dessa forma, células infectadas pelo vírus
são mais suscetíveis. O análogo monofosfatado é convertido às formas di-
fosfato e trifosfato, pelas cinases das células do hospedeiro. O trifosfato de
aciclovir compete com o trifosfato de desoxiguanosina como substrato da
DNA-polimerase viral e é incorporado ao DNA viral, causando finalização
prematura da cadeia de DNA.
Os HSV 1 e 2, o vírus varicela-zóster (VVZ) e algumas infecções mediadas
pelo vírus Epstein-Barr (VEB) são sensíveis ao aciclovir. Ele é o tratamento de
escolha para encefalite causada pelo HSV. O uso mais comum é no tratamento
contra infecções por herpes genitais. O fármaco também é administrado de
forma profilática a pacientes soropositivos antes de transplantes de medula
óssea e após transplante cardíaco, para protegê-los de possíveis infecções
herpéticas.
Em geral, esse fármaco é bem tolerado. Os efeitos adversos dependem da
via de administração. Por exemplo, pode ocorrer irritação local na aplicação
tópica, e cefaleia, diarreia, náuseas e êmese após administração oral. Pode
ocorrer disfunção renal transitória em casos de doses altas ou em pacientes
desidratados que recebem o fármaco por via intravenosa (IV) (RANG et
al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016; HILAL-DANDAN;
BRUNTON, 2015).
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Cidofovir
O cidofovir intravenoso é utilizado para o tratamento da retinite causada por
citomegalovírus (CMV), membro da família herpes-vírus, em pacientes com
aids. O cidofovir é um análogo nucleotídico da citosina, cuja fosforilação não
depende de enzimas virais ou celulares. Ele inibe a síntese de DNA viral. A
eliminação lenta do metabólito intracelular ativo permite longos intervalos
entre as doses de tratamento e elimina o acesso venoso permanente. O fármaco
também tem sido utilizado no tratamento da infecção mucocutânea por HSV
resistente ao aciclovir, da doença por adenovírus em receptores de transplante
e na doença do molusco contagioso, em pacientes infectados pelo HIV.
O gel de cidofovir tópico extemporâneo elimina a propagação do vírus e
as lesões em alguns pacientes soropositivos com infecções mucocutâneas por
HSV resistente ao aciclovir, e tem sido utilizado no tratamento de verrugas
anogenitais e do molusco contagioso em pacientes imunocomprometidos,
bem como no tratamento da neoplasia intraepitelial cervical em mulheres.
O cidofovir intralesional induz remissões em adultos e em crianças com
papilomatose respiratória. A injeção intravítrea (injeção no humor aquoso,
entre o cristalino e a retina) do cidofovir está associada ao risco de hipotonia
e uveíte, por isso é reservada para casos extraordinários.
O cidofovir produz toxicidade renal significativa e é contraindicado para
pacientes com insuficiência renal preexistente ou que estejam recebendo fár-
macos nefrotóxicos. Pode também ocorrer neutropenia e acidose metabólica.
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A probenecida, por via oral (VO), e a salina normal, por IV, são coadmi-
nistradas com o cidofovir para diminuir o risco de nefrotoxicidade. Desde a
introdução do tratamento antirretroviral altamente ativo (TARAA), a preva-
lência de infecções por CMV em pacientes imunocomprometidos diminuiu
de forma acentuada (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016; HILAL-
-DANDAN; BRUNTON, 2015).
Foscarnete
Diferentemente da maioria dos antiviróticos, o foscarnete (fosfonoformato
trissódico) não é um análogo da purina ou da pirimidina. Ele é um fosfo-
noformato (um derivado do pirofosfato) e não requer a ativação por cinases
virais (ou celulares). O foscarnete está aprovado para retinite por CMV, em
hospedeiros imunocomprometidos, e para infecções por HSV resistentes ao
aciclovir. Esse fármaco inibe reversivelmente a DNA e a RNA-polimerase
viral, interferindo na síntese de DNA e RNA viral.
O foscarnete é pouco absorvido por VO, por isso deve ser administrado por
IV. Os efeitos adversos incluem nefrotoxicidade, anemia, náusea e febre. Em
razão da quelação de cátions bivalentes, pode-se observar também hipocalce-
mia e hipomagnesemia. Além disso, foram relatadas hipopotassemia, hipo e
hiperfosfatemia, convulsão e arritmia (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI,
2016; HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015).
Ganciclovir
O ganciclovir é um análogo nucleosídico acíclico da guanina com estrutura
semelhante ao aciclovir. Ele é um análogo do aciclovir com maior atividade
contra o CMV. O ganciclovir possui atividade inibitória contra todos os herpes-
-vírus; porém é particularmente ativo contra o CMV. É utilizado no tratamento
de retinite por CMV, em pacientes imunocomprometidos, e na profilaxia do
CMV, em pacientes transplantados.
Assim como o aciclovir, o ganciclovir é ativado pela conversão em nucle-
otídeo trifosfato pelas enzimas virais e celulares. O nucleotídeo inibe a DNA-
-polimerase viral e pode ser incorporado ao DNA, resultando no término da
cadeia. É administrado por via IV e se distribui pelo organismo, incluindo o
líquido cefalorraquidiano (LCR). Como o aciclovir, o ganciclovir se acumula
em pacientes com insuficiência renal.
O valganciclovir é um éster valílico do ganciclovir e tem seu uso por
VO. Como o valaciclovir, o valganciclovir tem elevada biodisponibilidade
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Penciclovir e fanciclovir
O penciclovir é um derivado nucleosídico da guanosina acíclica, ativo contra
HSV1, HSV2 e VVZ. Ele é monofosforilado pela timidinacinase viral, e en-
zimas celulares formam o nucleosídeo trifosfato, que inibe a DNA-polimerase
do HSV. Tem administração tópica com pouca absorção, mas bem tolerado.
O fanciclovir, outro análogo acíclico da 2-desoxiguanosina, é um pró-
-fármaco biotransformado em penciclovir ativo. O espectro antiviral é similar
ao do ganciclovir e está aprovado para o tratamento de herpes-zóster agudo,
infecção genital por HSV e herpes labial recorrente. O fármaco é eficaz por VO.
O fanciclovir oral, o penciclovir tópico e o penciclovir intravenoso são
aprovados para o tratamento das infecções causadas por HSV e VVZ. O uso
do fanciclovir oral está associado à cefaleia, à diarreia e a náuseas. Foi relatada
a ocorrência de urticária, exantema e alucinações ou estados confusionais
(com predominância em idosos). O penciclovir tópico (~ 1%) está raramente
associado a reações no local de aplicação. O penciclovir é mutagênico em
altas concentrações; sua administração em longo prazo (1 ano) não afeta a
espermatogênese no homem. A segurança do fármaco durante a gravidez
ainda não foi estabelecida (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016; HILAL-
-DANDAN; BRUNTON, 2015).
Trifluridina
A trifluridina é um análogo do nucleosídeo pirimidina fluorado, com estrutura
similar à timidina. Uma vez convertido em trifosfato, o fármaco parece inibir
a incorporação de trifosfato de timidina no DNA viral e, em menor extensão,
leva à síntese de DNA defeituoso, que torna o vírus incapaz de se multiplicar.
É um fármaco eficaz contra HSV1, HSV2 e contra o vírus vaccínia (VV).
O VV é uma espécie diferente, mas estreitamente relacionada ao vírus da
varíola (ambos pertencem à mesma família); foi utilizado na campanha de
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Agentes anti-influenza
As infecções virais do trato respiratório, para as quais existem tratamentos,
incluem a gripe (ou influenza) tipos A e B e o RSV.
Recentemente, houve uma crescente preocupação acerca da possibilidade
de novas pandemias de influenza. Isso surgiu por ocasião de pequenos, porém
graves, surtos de influenza aviária causada pelo H5N1 e da recente influenza
A (H1N1), em 2009, considerada de origem suína.
São aprovados para tratamento e prevenção de infecção pelo vírus influenza
os seguintes fármacos:
Oseltamivir e zanamivir
Os inibidores da neuraminidase oseltamivir e zanamivir são eficazes contra
os dois tipos de vírus iflluenza: A e B. Eles não interferem na resposta imune
à vacina da gripe. Administrados antes da exposição, os inibidores da neu-
raminidase previnem a infecção e, se forem administrados de 24 a 48 horas
após o início dos sintomas, diminuem de forma modesta a intensidade e a
duração dos sintomas.
O vírus iflluenza emprega uma neuraminidase específica, que é inserida
na membrana celular do hospedeiro para proporcionar a liberação de virions
formados há pouco tempo. Essa enzima é essencial para o ciclo vital do vírus.
O oseltamivir e o zanamivir inibem seletivamente a neuraminidase e previnem,
assim, a liberação de novos virions e sua disseminação de célula a célula.
O oseltamivir é um pró-fármaco ativo por VO, rapidamente biotransformado
pelo fígado em sua forma ativa. O zanamivir não é tão ativo por VO quanto
é por inalação.
Os efeitos adversos mais comuns do oseltamivir são desconforto gastrin-
testinal e náuseas, que podem ser aliviados pela ingestão do fármaco com
alimento. Ocorre irritação do trato respiratório com o zanamivir. Ele deve
ser usado com cautela em indivíduos com asma ou com doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC), pois pode ocorrer broncoespasmo (WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016; HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015).
Antivirais adamantano
O espectro terapêutico dos derivados de adamantano, amantadina e riman-
tadina, é limitado a infecções por influenza A. Por causa da resistência ge-
neralizada, os adamantanos não são recomendados para o tratamento ou a
profilaxia da H1N1.
Esses fármacos interferem na função da proteína viral M2, pois é possível
que bloqueiem o descascamento da partícula viral e previnam a liberação
do vírus no interior da célula infectada. Ambos são bem absorvidos após a
administração oral.
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Leitura recomendada
LEVINSON, W. Microbiologia médica e imunologia. 13. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
(Série Lange).
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