HIV – Recentes avanços na pesquisa de fármacos

Alunos : Maria Fernanda Santos de Souza, Isabela Caroline Barbosa Lopes,

Aurélio Lacerda Sena Junior, Pedro Henrique Batista Reis, Amanda Beatris
Leal do Rosário, Maria Eduarda Toledo Dias, Joseane Diniz Araujo, Victor
Prado Irffi, Gabriel Aprigio de Oliveira Silva, Lorraine Beatriz Silva e Emilly
Gonçalves Ferracioli

RESUMOS

INIBIDORES INTEGRASE

A enzima integrase do HIV é essencial para a replicação viral, sendo

responsável por inserir o DNA próviral no cromossomo do hos- pedeiro e
por catalisar a incorporação deste DNA próviral ao genoma da célula
infectada. Esta enzima é um importante alvo para a pesquisa e
desenvolvimento de novos antiretrovirais, possuindo a vantagem de não apresentar qualquer
homólogo celular, possibilitando o desenvolvimento de fármacos com menor índice de efeitos
colaterais.
Desde o descobrimento da enzima integrase como um possível alvo terapêutico, várias
substâncias testadas apresentaram atividade inibitória da enzima integrase in vitro,39 porém
poucos inibidores passaram para a fase de testes clínicos,40 destacando-se o MK-0518 bidor desta
classe aprovado pelo FDA para o tratamento de HIV/AIDS, o S-1360, da Shianogi- Glaxo Smith
Kline, e o L-870,810, também da Merck Research Lab.

Dentre as enzimas do HIV, a integrase é responsável pela inserção do DNA viral no DNA do
hospedeiro. O objetivo desse artigo é descrever os fármacos inibidores de integrase e relatar os
casos de resistência, além de discutir novos compostos promissores que estão sendo avaliados
como inibidores de integrase.

INI - Inibidores de integrase Raltegravir, Dolutegravir Bloqueiam a atividade da enzima integrase,

impedindo a integração do DNA do HIV ao DNA da célula humana.

Medicamentos que bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA
do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a replicação do vírus e sua
capacidade de infectar novas células.
 INIBIDORES DA PROTEASE

A enzima viral protease é responsável pelo processamento das poliproteínas gag e gag-pol, levando à
formação das proteínas estruturais e funcionais responsáveis pela formação da estrutura de uma nova
partícula do vírus.
A protease do HIV pertence à família das aspartil proteases que possuem dois grupos β-carboxi aspartil no
sítio ativo.
Após a formação, ocorre a quebra da ligação C-N com a formação de um ácido carboxílico e de uma amina
primária.
Os inibidores da protease do HIV interferem no último estágio da replicação viral, prevenindo
a formação de novos vírus.
O planejamento estrutural do darunavir foi realizado com o objetivo de aumentar o número de interações
favoráveis com os átomos do sítio ativo da protease, tendo como protótipo o amprenavir.
33,34 Estudo recente mostra que o TMC 114 possui dois sítios de ligação na enzima protease: um no
próprio sítio ativo e outro em um dos flaps móveis do dímero.
Existência deste segundo sítio de ligação sugere um mecanismo para a grande efetividade do darunavir
contra os vírus mutantes que são resistentes aos demais fármacos da classe.
Ultimo fármaco desta classe a ser aprovado pelo FDA foi o da intuito de identificar e desenvolver moléculas
que possam inibir sítios alostérios da protease, provocando uma mudança na flexibilidade da enzima e,
consequentemente, impedindo a ligação com o substrato.

INIBIDORES NUCLEOTÍDEOS DA TRANSCIPTASE REVERSA

Essa classe de medicamentos vai atuar sobre a enzima transcriptase reversa, desse modo, torna defeituosa
a cadeia de DNA que o vírus (HIV) construiu dentro das células de defesa do organismo. Sendo assim, essa
ação irá impedir que o vírus se reproduza.
A primeira fosforilação é uma etapa muito importante para a construção dos metabólitos ativos dos
inibidores nucleosídeos. Apesar de muitas moléculas não apresentar atividades, por terem dificuldades em
serem monofosforiladas. Porém, para que isso fosse resolvido foram criados análogos nucleotídeos e foram
sintetizados. Através desses fármacos consegue impedir a transcrição do RNA em DNA e, com isso, impedir
que tenha a replicação viral.
Apesar de ambos os compostos serem poucos solúveis em agua, diversos ésteres foram criados para que
essa situação seja revertida.
Diferente dos agentes anti – HIV análogos que são rígidos, a mobilidade do tenofovir impede que o vírus
tenha resistência ao fármaco. Ele também está sendo estudado para que seja um microbicida, usando em
gel para que tenha prevenção contra o vírus HIV.

INIBIDORES DE FUSÃO

Inibidores de fusão são um tipo de medicamento antiviral usado para tratar a infeção pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV). Esses medicamentos são desenvolvidos para impedir a entrada do
vírus nas células, impedindo assim a replicação e a progressão da doença.
O HIV infecta as células do sistema imunológico. especialmente os linfócitos T CD4, conhecidos
como auxiliares. Para infectar estas células, o vírus utiliza uma proteína em sua superfície chamada
glicoproteína gp120, que se liga a um receptor celular chamado CD4. Após essa ligação inicial,
ocorre a fusão entre a membrana viral e a membrana da célula hospedeira, permitindo que o vírus
entre na célula e inicie o processo de replicação.
Os inibidores de fusão funcionam bloqueando o processo de fusão entre o HIV e as células do
sistema imunológico. Eles se ligam à glicoproteína viral gp120, impedindo-a de interagir com o
receptor CD4 nas células hospedeiras. Como consequência, o vírus não pode se ligar e entrar na
célula. Isso interrompe seu ciclo de replicação.
Um exemplos de inibidor de fusão usados para tratar o HIV: Enfuvirtida. É injetado sob a pele e
geralmente administrado a pessoas resistentes a outros medicamentos antirretrovirais.
Os inibidores de fusão podem ser eficazes no controle do HIV, mas seu uso pode ser restringido
devido à necessidade de injeções frequentes, o que pode ser problemático para alguns pacientes.
Além disso, como ocorre com outros medicamentos antirretrovirais, o uso prolongado desses
medicamentos pode levar ao desenvolvimento de resistência viral, que pode exigir a combinação
com outros medicamentos para manter a eficácia do tratamento.

INIBIDORES DE MATURAÇÃO
Os inibidores de maturação antivirais são compostos ou substâncias que visam interromper o ciclo de
replicação viral, impedindo a maturação das partículas virais ou a liberação de vírus infectantes. Esses
inibidores podem atuar em diferentes etapas do ciclo de vida viral, visando componentes essenciais para a
replicação e disseminação do vírus.

Um exemplo de inibidor de maturação antiviral é o oseltamivir (comercialmente conhecido como Tamiflu),

utilizado no tratamento da gripe causada pelo vírus influenza. O oseltamivir é um inibidor da enzima
neuraminidase, que está envolvida na liberação do vírus da célula hospedeira. Ao bloquear a atividade da
neuraminidase, o oseltamivir impede a liberação de partículas virais e a disseminação da infecção.

Já o composto PA-457(36),que recentemente recebeu o nome de bevirmat, tem sido o único inibidor de
maturação em fase clínica. Esta molécula não atua em enzima ou em receptor, mas sim no último estágio
do processamento gap, fazendo com que seja interrompida a conversão do capsídeo viral percursor, no
capsídeo maturado. Com isso, o vírus que sai da célula não é infeccioso. Bevirmat é um produto natural que
provém da extração da planta chinesa.
Outro exemplo é o inibidor de maturação do HIV, como o maraviroc, que atua bloqueando a interação do
vírus com o receptor de quimiocina CCR5 nas células-alvo. Isso impede a entrada do HIV nas células e sua
subsequente replicação e disseminação.

Nos últimos anos, houve um considerável progresso na quimioterapia para o tratamento de AIDS. Além do
já conhecidos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa ,inibidores não-nucleosídeos da
transcriptase reversa, da protease e da fusão. O inibidor da integrase (raltegrivir), é também uma nova
classe de inibidores que estão disponíveis para o tratamento da infecção pelo HIV.

É importante mencionar que os inibidores de maturação antivirais são específicos para cada tipo de vírus, e
seu desenvolvimento depende do conhecimento detalhado sobre a biologia e os mecanismos de replicação
do vírus em questão. Além disso, é necessário realizar pesquisas extensas para avaliar sua eficácia,
segurança e potenciais efeitos colaterais antes de serem usados clinicamente.

INIBIDORES NÃO NUCLEOSIDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA

Os inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTI) são uma classe de medicamentos

usados no tratamento da infecção pelo HIV. Eles atuam inibindo a atividade da enzima
transcriptase reversa do HIV, que é essencial para a replicação do vírus.

Ao contrário dos inibidores de nucleosídeos da transcriptase reversa (INTIs), que agem

competindo com os nucleotídeos naturais, os INNTIs se ligam a um sítio diferente na enzima
transcriptase reversa, alterando sua conformação e inibindo sua atividade catalítica. Isso impede
que o vírus do HIV converta seu material genético de RNA em DNA, um passo essencial para a
replicação viral.

Estudo de modelagem molecular usando estruturas cristalográficos disponíveis de complexos

ligante-enzima sugeriu a substituição do anel triazima pelo anel pirimidina, levando a formação da
classe DAPY, onde o TMC 120 (dapivirine) foi o protótipo. Porém está em andamento seu uso
como agente microbicida, prevenindo q transmissão vaginal do HIV. O etravirine (TMC125) teve
seus estudos clínicos finalizados em agosto de 2007 e em janeiro de 2008 foi aprovado pelo FDA
para o combate ao HIV sob o nome comercial de intelence. Além disso, o TMC 278 possui uma
síntese simples e encontra-se em estudos de fase clínica. O grande trunfo da nova geração de
inibidores não-nucleotídeos dá transcriptase reversa do HIV é a flexibilidade da molécula DAPY. O
DAPY possui conformações que permitem o reposicionamento e a reorientação da molécula no
sítio e, consequentemente, possui atividade contra vários vírus mutantes que são resistentes aos
fármacos nevirapina e efavirenz. Entre outras classes de moléculas destacam-se três novas que
estão em fase clínica, Medivir, bachringer e calanolida A. Encontrada principalmente nas florestas
da ilha de Borneo.

OS INIBIDORES DE TRANSCRIÇÃO REVERSA (ITR)

Os inibidores de transcriptase reversa (ITR) são um grupo de medicamentos utilizados no

tratamento de infecções virais, especialmente o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A
transcriptase reversa é uma enzima vital para a replicação do HIV, pois ela converte o RNA viral em
DNA, permitindo que o vírus seja integrado ao genoma das células humanas. Os ITRs atuam
inibindo a atividade dessa enzima, impedindo a síntese do DNA viral e a propagação da infecção.

Existem dois tipos principais de ITRs: os inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos (ITRN) e
os inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNN). Os ITRN são análogos de
nucleosídeos que enganam a transcriptase reversa do HIV, sendo incorporados no DNA viral em
formação e interrompendo a sua síntese. Já os ITRNN são moléculas que se ligam diretamente à
transcriptase reversa, inibindo sua atividade enzimática.

O uso dos ITRs no tratamento do HIV é geralmente combinado com outros medicamentos
antirretrovirais, em regimes conhecidos como terapia antirretroviral combinada (TARV) ou terapia
antirretroviral altamente ativa (HAART). Esses regimes visam suprimir a replicação viral, diminuir a
carga viral no organismo e preservar o sistema imunológico, aumentando a sobrevida e
melhorando a qualidade de vida dos pacientes com HIV.

Além do HIV, os ITRs também podem ser usados para tratar outras infecções virais que usam a
transcriptase reversa, como a hepatite B. É importante destacar que o uso desses medicamentos
requer supervisão médica adequada, pois eles podem ter efeitos colaterais e interações com
outros medicamentos.

Uma vez ocorrida a fusão, a parte interior do vírus, composta pelo RNA e algumas enzimas
importantes, é absorvida pela célula humana. Em seguida, a enzima viral denominada
transcriptase reversa recodifica o material genético do HIV, convertendo-o de RNA para DNA.