Bioinformática Estrutural e Quimioinformática

MODELOS
QSAR,DESCRITORES E
ADMET

Discente - Estágio de Docência Orientada: MSc. Daniela Martinez

Prof. Responsável da Disciplina: Prof. Dr. Frederico Kremer
 Modelos QSAR - Introdução
TÓPICOS
Descritores Moleculares
DE Métodos para análise de dados
ABORDAGEM ADMET
 1
Modelos QSAR - Introdução

QSAR?
Quantitative Structure-Activity Relationship
Relação Estrutura-Atividade Quantitativa

SAR - Relação estrutura-atividade

 Modelos QSAR - Introdução 2

Propriedades físico-químicas fundamentais +

características estruturais

Molécula

Determinar o comportamento em processos físicos, químicos, biológicos ou

ambientais.

Interesse para a compreensão e modelagem da ação de compostos.

 Modelos QSAR - Introdução 3

Metodologia do QSAR

Estabelecer uma conexão

quantitativa

Estrutura molecular + atividade biológica

 Modelos QSAR - Introdução 4

Conjunto de compostos já
caracterizados
Conjunto de treinamento
Modelos matemáticos
Correlacionar os descritores moleculares
calculados com as atividades biológicas e
as propriedades moleculares.

Com esse descritor identificado, vários métodos de modelagem e

aprendizado são usados para construir modelos que descrevem a relação
entre os descritores moleculares e a atividade/propriedade de interesse.

O modelo final construído passará por validação, usando o conjunto de teste

para garantir que o modelo seja apropriado e útil.
 5

Fluxograma mostrando as
etapas gerais para
geração de modelos QSAR
 6
Onde os modelos QSAR são utilizados?

Identificação racional de novos hits.

Identificação de compostos perigosos nos estágios iniciais do desenvolvimento do
produto.
Predizer efeitos off-target ou toxicidade de novos compostos.
Previsão de toxicidade para humanos e espécies ambientais.
Otimização das propriedades farmacocinéticas (ADMET) de compostos principais.
Previsão de propriedades físico-químicas de compostos.
Previsão do destino de compostos que são liberados no meio ambiente.

 Curadoria de dados 7

Dados moleculares de todos os

Configurar um estudo QSAR
compostos incluídos na análise.

14,4 milhões de dados de

1,1 milhão de dados de HTS
bioensaios
94 milhões de compostos
2 milhões de compostos
compilados
11.200 alvos
 Descritores Moleculares 8

Representações matemáticas

Características estruturais Representação simbólica

Podem ser derivados pela aplicação de princípios de diferentes teorias - química

quântica, ciência da computação, química orgânica e teoria de grafos.

Além dos descritores teóricos (calculados), também existem os descritores

determinados experimentalmente.
 Descritores moleculares baseados na dimensionalidade 9

Descritores 0D
Não fornecem nenhuma informação sobre a Individualmente, contém poucas
estrutura molecular ou conectividade dos informações estruturais sobre a
átomos. molécula por isso muitas vezes são
utilizados em conjunto com outros
Ex: Contagem de átomos e peso molecular. descritores.

Vantagens: facilmente obtidos.

 Descritores moleculares baseados na dimensionalidade 10

Descritores 1D

Descritores moleculares que podem ser Fingerprint: vetor binário onde 1

calculados a partir de um conjunto de indica a presença de determinada
subestruturas como grupos funcionais. estrutura e 0 a ausência.

Descritores 1D mais comuns: fingerprints.

São descritores facilmente obtidos.

 Descritores moleculares baseados na dimensionalidade 11

Descritores 2D
Descritores que fornecem informações São descritores sensíveis as
sobre topologia molecular com base na características estruturais da
representação gráfica da molécula. molécula (tamanho, forma,
simetria) e por isso são escolhas
Ex: matriz de adjacência, comuns como descritores
matriz de Coulomb e moleculares.
matriz de distância.
 Descritores moleculares baseados na dimensionalidade 12

Descritores 3D

Descritores geométricos que fornecem Por sua complexidade, podem

informações sobre as coordenadas ser demorados de calcular.
espaciais dos átomos de uma molécula.

Ex: matriz molecular e descritores 3D-MoRSE.

Fornecem muitas informações sobre as

moléculas e são capazes de diferenciar
moléculas isoméricas.
 Descritores moleculares baseados na dimensionalidade 13

Descritores 4D
São chamados de "descritores baseados em
grade". Além da geometria, introduzem uma
quarta dimensão que caracteriza as interações
entre as moléculas e os sítios ativos de um
receptor ou múltiplos estados conformacionais
da molécula.
Ex: CoMFA e Grid.

Fornecem mais informações do que os outros descritores,

mas são difíceis de serem obtidos devido a complexidade.
14
 Métodos para Análise de Dados 15

Dados químicos
Características e
propriedades das moléculas

Espectro de métodos disponíveis para extrair informações relevantes

do conjunto de dados.
(Reconhecimento de padrões, aprendizado de máquina, mineração de
dados, quimiometria e redes neurais artificiais).
 Métodos para Análise de Dados 16

Seleção de um
conjunto de dados
Estratégias de aprendizado
supervisionadas e não
supervisionadas

Conjunto de
Conjunto de teste
treinamento
 Métodos Não Supervisionados 17

Objetivo: Construir uma representação de dados sem levar

em consideração a atividade biológica.

Pode ser usado para detecção de clusters nos dados ou para

redução de dimensionalidade dos dados.
 Métodos Não Supervisionados 18

Métodos usados: análise de componentes principais (PCA),

algumas redes neurais artificiais como rede de Kohonen e
agrupamento conceitual.

Alguns algoritmos utilizados para o aprendizado supervisionado (Random

Forest e Máquinas de Vetores de Suporte) podem ser usados no aprendizado
não supervisionado se a atividade biológica não for incluída.
 Métodos Supervisionados 19

Objetivo é fazer com que o sistema aprenda a associar dados de entrada

(descritores) com os dados de saída correspondentes (atividade biológica).

O aprendizado supervisionado pode ser usado tanto para problemas de

classificação quanto para modelagem ou previsão de dados experimentais.

Métodos comuns: árvores de decisão, floresta aleatória, mínimos quadrados

parciais (PLS), regresão de componente principal (PCR), análise de regressão
linear múltipla (MLRA), máquinas de vetores de suporte (SVMs), redes neurais
artificiais e variados algoritmos evolutivos.
 Árvores de decisão 20

Técnica de aprendizado supervisionado para problemas de classificação ou

regressão, mas preferencialmente é usada para classificação.

Apresenta-se como um classificador estruturado em formato de árvore onde os

nós internos representam as características de um conjunto de dados, os
ramos representam as regras de decisão e cada nó folha representa o
resultado.

Nós de decisão - possuem ramificações

2 nós

Nós folha - São nós de saída e não possuem ramificações

21
22
 Floresta aleatória 23

O algoritmo de floresta aleatória pode ser utilizado tanto para problemas de

regressão quanto para classificação em ML. E é baseado no conceito de
ensemble, ou seja, o processo de combinação de vários classificadores para
resolver um problema complexo e melhorar o desempenho do modelo.

Contém várias árvores de decisão em vários subconjuntos de dados do conjunto de

dados fornecido, assim obtem a média para melhorar a previsão preditiva do
conjunto de dados.

O maior número de árvores leva a maior precisão e evita o problema de

overfitting.
24
25
Exemplos 26

Um dos principais objetivos do regulamento químico REACH é preencher as lacunas nos

dados relacionados às propriedades dos produtos químicos que afetam a saúde humana.
Para isso, os modelos QSAR são aceitos como uma fonte de informação adequada.
Exemplos 27

Foram desenvolvidos modelos para predição de potência carcinogênica. Para isso

foi utilizado um conjunto de dados de 805 compostos extraídos do banco de dados
de potência carcinogênica (CPDBAS) e foi então implementado o algoritmo de Rede
Neural Artificial de Contra Propagação (CP ANN).

Training set Test set

644 compostos 161 compostos

No artigo foram descritos dois modelos alternativos de predição de

carcinogenicidade. O modelo A empregou oito descritores MDL e o modelo B
empregou doze descritores Dragon.
Exemplos 28

Para verificar se os modelos funcionaram corretamente em novos compostos

foi realizada a validação externa, e o conjunto de teste externo foi composto
de 738 compostos.

A carcinogenicidade é um ponto particularmente importante e espera-se que

os modelos QSAR não substituam as opiniões de especialistas e os métodos
convencionais, mas a combinação de variados métodos fornecerá suporte útil
para a avaliação geral da carcinogenicidade.
Exemplos 29

A enzima LRRK2 é um alvo de interesse terapêutico na pesquisa de Parkinson.

Um estudo de QSAR-3D foi realizado em vinte e seis derivados de azaindazol como

inibidores de LRRK2 obtidos usando alinhamento de corpo rígido (Distill). Os modelos
CoMFA e CoMSIA alcançaram alta eficiência na relação descritor de atividade de 96%
e 93%, conforme mostrado pelo coeficiente de regressão e foram considerados
estatisticamente significativos.
Exemplos 30

Os modelos QSAR-3D foram validados externamente por um conjunto de teste de seis

compostos bioativos mostrando coeficiente de correlação previsto satisfatório para os
modelos CoMFA e CoMSIA. Além disso, o teste de randomização Y também foi realizado para
garantir a robustez dos modelos obtidos.

Conclusão: Este estudo fornece pistas valiosas para projetar novos compostos contra
LRRK2. Esses resultados seriam de grande ajuda na otimização para o desenvolvimento de
novos medicamentos anti-Parkinson.
Dúvidas até aqui?
 31

ADMET
Absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade.

Conceitos de farmacologia e farmacocinética.

 Farmacocinética 32

A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco,

enquanto a farmacodinâmica estuda o que o fármaco faz com no
organismo.

As quatro primeiras propriedades (ADME) determinam o início, intensidade e

duração da ação de um fármaco.
 Absorção 33

Transferência de um fármaco do seu local de administração para a

corrente sanguínea.

A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde

o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de
administração (influencia sua biodisponibilidade).
 Absorção - Vias de ADM 34

A via de administração é determinada por:

1) Propriedades do fármaco (ex. hidro ou

lipossolubilidade).

2) Objetivos terapêuticos (ex. necessidade

de um início rápido de ação, necessidade
de tratamento por longo tempo ou
restrição de acesso a um local específico).
 Fatores que influenciam na absorção 35

1) Efeito do pH na absorção de fármacos.

2) Fluxo de sangue no local de absorção.
3) Área ou a superfície disponível para a absorção.
4) Tempo de contato com a superfície de absorção.
5) Expressão da glicoproteína P.
 Absorção - Biodisponibilidade 36

O termo biodisponibilidade descreve o % com que a dose de um fármaco

administrado alcança seu local de ação.

Fármaco ADM por VO Absorvido no TGI

Limitações

Características da preparação posológica

Propriedades físico-químicas do fármaco
Ataque metabólico do intestino
Transporte do epitélio intestinal para circulação porta
 Absorção - Biodisponibilidade 37

Assim, sabe-se que apenas uma parte da dose administrada consegue chegar a
circulação sistêmica e ser distribuída para os locais de ação do fármaco.

A biodisponibilidade pode ser definida como:

 Fatores que influenciam a biodisponibilidade

Metabolismo de primeira passagem

Quando um fármaco é absorvido no TGI, ele entra na circulação

porta antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é
rapidamente biotransformado no fígado ou na parede
intestinal, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso
à circulação sistêmica diminui.

Fármacos com intensa biotransformação devem ser

administrados em dosagem suficiente para assegurar a
quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação
desejado.
38
 Distribuição 39

Absorção Distribuição Líquidos intersticial e intracelular

Distribuição em função de:

Propriedades físico químicas;

Taxa de liberação do fármaco a cada um dos órgãos e compartimentos;
Capacidades de interação diferentes de cada região com o fármaco.

Afetam a taxa de liberação e quantidade de fármaco distribuído:

Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume de tecido.

 Distribuição - Ligação a proteínas plasmáticas 40

Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a

proteínas plasmáticas.

Albumina: carreador de fármacos ácidos.

Glicoproteína α1: fármacos básicos
Ligação inespecífica a outras proteínas ocorre em fração muito menor.

Em geral a ligação é reversível.

 Distribuição - Redistribuição 41

Cessação do efeito farmacológico após a interrupção da ADM do fármaco

Metabolismo e Excreção ?

Tecidos Redistribuição Locais

Tiopental - anestésico IV (lipossolúvel). Como o fluxo sanguíneo para o encéfalo é grande e o

tiopental atravessa facilmente a BHE, o fármaco alcança sua concentração encefálica máxima pouco
depois da injeção IV. Em seguida, as concentrações plasmáticas diminuem à medida que o tiopental é
redistribuido para músculos e tecido adiposo. Essa redistribuição é o mecanismo pelo qual o efeito
anestésico é interrompido, já que sua depuração é muito mais lenta (t½ depois de dose única é de 3-
8 horas).
 Metabolização 42

Os agentes terapêuticos que são lipofílicos não passam

facilmente para a urina.

O metabolismo de drogas e outros xenobióticos em metabólitos

mais hidrofílicos é essencial para o processo de eliminação renal,
assim como para a terminação da atividade biológica e
farmacológica.
 Aspectos essenciais para o metabolismo de drogas 43

Cinética de primeira ordem - P/ a maioria dos fármacos em suas faixas de

concentração terapêutica, a quantidade de fármaco metabolizado por unidade de
tempo é proporcional à sua concentração plasmática e a fração do fármaco
removido por metabolismo é constante.

Cinética de ordem zero - P/ algumas substâncias (ex: etanol e fenitoína), a

capacidade metabólica é saturada com as concentrações geralmente alcançadas e o
metabolismo do fármaco atinge a denominada ordem zero - uma quantidade
invariável do fármaco é metabolizada por unidade de tempo.
 Fases do metabolismo dos fármacos 44

Reações de fase 1

As enzimas de fase 1 (CYP, FMO e EH) introduzem os grupos funcionais,

entretanto esse acréscimo dos grupos aumenta muito pouco a
hidrossolubilidade dos fármacos, mas pode alterar profundamente suas
propriedades biológicas.

As reações efetuadas pelas enzimas da fase 1 geralmente resultam na

inativação do fármaco. Entretanto, em alguns casos o metabolismo resulta na
bioativação do fármaco.

Profármaco!
 Fases do metabolismo dos fármacos 45

Reações de fase 2

As enzimas de fase 2 produzem um metabólito mais hidrossolúvel, facilitando assim

a eliminação do fármaco dos tecidos, normalmente por transportadores de efluxo.

Enzimas de fase 2: SULT, UGT, GST, NAT e MT.

 46

Paracetamol é considerado um componente hepatotóxico dose-dependente e pode

promover lesão hepatocelular através de três mecanismos, ocorrendo de maneira
independente ou em associação. A forma mais comum de hepatotoxicidade é a overdose
(ingestão de doses superiores a 10 g em adultos até 150mg/Kg em crianças); situação
de excessiva ativação do sistema citocromo P450 (CYP), resultante da ingestão de
determinados medicamentos, ervas e o álcool, incrementam a formação de radicais
livres de oxigênio responsáveis pela injuria hepatocelular.
 47
O clopidogrel requer transformação em um
metabólito ativo pelo citocromo P-450 por
seu efeito antiplaquetário. Os genes que
codificam as enzimas CYP são polimórficos,
com alelos comuns conferindo função
reduzida.

Testada a associação entre variantes genéticas funcionais nos genes

CYP, concentrações do metabólito ativo da droga e inibição
plaquetária em resposta ao clopidogrel em 162 indivíduos saudáveis.
 48

Entre as pessoas tratadas com clopidogrel, portadores de uma função reduzida do alelo
CYP2C19 apresentaram níveis significativamente mais baixos do metabólito ativo do
clopidogrel, inibição plaquetária diminuída e uma taxa mais alta de eventos
cardiovasculares adversos maiores, incluindo trombose de stent, do que os não
portadores.
 Excreção 49

Eliminação

Forma inalterada Metabólitos

Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os

compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis. Assim, os
fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que que sejam
metabolizados em compostos mais polares.
 Excreção 50

O rim é o órgão mais importante para excreção dos fármacos e seus

metabólitos.

Substâncias excretadas nas fezes

Excreção renal consiste em três
processos bem definidos:
Filtração glomerular
Secreção tubular ativa
Reabsorção tubular passiva
são predominantemente fármacos
ingeridos por VO que não foram
absorvidos, ou metabólitos dos
fármacos excretados na bile ou
secretados diretamente no trato
intestinal e que não foram
reabsorvidos.
 Toxicidade 51

A farmacologia se encontra com a toxicologia quando a resposta fisiológica ao

fármaco é um efeito adverso.

Dose resposta

Existe uma relação dose-resposta gradual nos indivíduos e quantal na população.

Na relação dose-resposta quantal, a porcentagem da população afetada

aumenta a medida que as dosas são aumentadas; a relação é quantal porque o
efeito é especificado como presente ou ausente em determinado indivíduo. A
dose quantal é usada para determinar a DL50 dos fármacos.
 Toxicidade 52

A DL50 (Dose Letal) de uma substância é determinada experimentalmente. O ponto

médio da curva que representa a porcentagem da população que responde (neste
caso, morte).
 Toxicidade 53

Representação da DE50 (Dose Efetiva), a concentração de um fármaco para a qual

50% da população tem a resposta desejada e a curva dose resposta para o efeito
letal deste mesmo fármaco. Essas duas curvas podem ser usadas para gerar o índice
terapêutico, que quantifica a segurança relativa de um fármaco.
 Alterações em ADME 54

As intoxicações podem alterar significativamente as funções de ADME. A

farmacocinética de um fármaco sob circunstâncias que produzam
toxicidade ou exposição excessiva é denominada toxicocinética.

Ingerir doses de um fármaco maiores do que sua dose terapêutica

pode prolongar a absorção, alterar a ligação às proteínas e o
volume de distribuição aparente e alterar o destino metabólico.
Ferramentas 55

https://admetmesh.scbdd.com/
Ferramentas 56
 Dúvidas?

Muito obrigada!