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ANÁLOGOS DO

ÁCIDO FÓLICO
Analógos do ácido fólico
 Ácido fólico: fator essencial da dieta, do qual deriva uma série de co-fatores de
tetraidrofolato, que fornecem um carbono para a síntese de precursores do DNA
(timidilato e purinas) e do RNA (purinas).

 Enzima DHFR: local de ação primário dos análogos dos folatos.

A sua inibição, resulta em efeitos tóxicos pela depleção parcial dos co-
fatores de tetraiidrofolatos necessários para a síntese de purinas e
timidilato, e pela inibição direta das enzimas dependentes de folato do
metabolismo das purinas e do timidilato.
Analógos do ácido fólico
 Ácido fólico: e muitos dos seus análogos são muito polares, por isso atravessam
precariamente a BHE e necessitam de mecanismos de transportes específicos para
penetrarem nas células

1. Receptor de folato com alta afinidade pelo ácido fólico, porém com menor
capacidade de transportar o MTX e seus análogos
2. Transportador de folato reduzido, a principal proteína de trânsito do MTX e
análogos

 Uma vez no interior das células, a enzima folilpoliglutamato sintetase, adiciona


resíduos adicionais de glutamil a molécula

Esses poliglutamatos não atravessam as membranas celulares, servindo


como mecanismo de aprisionamento, sendo responsável pela retenção
prolongada desses análogos nos tumores e em tecidos normais.
Analógos do ácido fólico
 Mecanismo de ação:

Os inibidores com alta


afinidade pela DHFR,
impedem a formação do
FH4, resultando em
deficiência intracelular
aguda de certas
coenzimas de folato, bem
como o acúmulo de
substrato inibitório
tóxico, FH2
poliglutamato.
Analógos do ácido fólico
 Metotrexato:

O MTX entra nas células


através de um sistema de
transporte ativo para
folatos reduzidos, e devido
à ligação relativamente
irreversível inibe a enzima
DHFR, que catalisa o
processo de redução do
ácido fólico a FH4. Através
dessa inibição, o MTX
interfere na síntese e
reparo do DNA
Analógos do ácido fólico
 Indicações MTX:
• Neoplasias trofoblásticas
• Leucemias linfocíticas agudas
• Câncer pulmonar de células pequenas
• Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)
• Câncer de mama
• Osteossarcoma
• Tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea
• Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
• Linfomas não Hodgkin
• Linfoma de Burkitt.

 Farmacocinética do MTX:
• Absorção rápida e completa após adm IM
• Rapidamente absorvido pelo TGI em doses inferioresa 25mg/m², porém ocorre
absorção incompleta em doses mais elevadas
• 90% da dose é excretada de forma inalterada na urina e uma pequena quantidade
é excretada nas fezes (através do trato biliar)
• Excreção renal
Analógos do ácido fólico
 Toxicidade clínica do MTX:
• Mielossupressão
• Alterações GI
• Pneumonite
• Fibrose e cirrose hepática
• Neurotoxicidade
• Hipersensibilidade e efeitos demartológicos

Os efeitos tóxicos do MTX podem ser interrompidos pela administração


de LCV, uma coenzima do folato totalmente reduzida, que penetra nas
células e é convertida em outros co-fatores de folatos ativos.

 Interações medicamentosas:
• AINES e analgésicos
• IBP
• ATB (ciprofloxacino; penicilinas e sulfonamidas)
• Probenecina
Analógos do ácido fólico
 Premetrexede: exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos
folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula

 Farmacodinâmica: assemelh-se ao do MTX, atuando como um antifolato em


múltiplos alvos.

 Indicações:
• mesotelioma pleural
• câncer de pulmão de células não pequenas
Analógos do ácido fólico
 Farmacocinética do Premetrexede:
• 81% ligado as proteínas plasmáticas
• metabolismo hepático limitado
• eliminado primariamente na urina
• T ½ é de 3,5 horas em pcts com função renal normal

 Toxicidades:
• Mielossupressão
• Alterações oculares (conjutivite)
• Alterações GI
• Alterações renais
• Alterações da pele e tecido subcutâneo
ANÁLOGOS DAS
PIRIMIDINAS
Análogos das Pirimidinas

Fluoropirimidinas e análogos das purinas

• Inibem a síntese de precursores essenciais do DNA

Análogo nucleosídeos da citidina e da adenosina

• Incorporam-se ao DNA e bloqueiam o seu alongamento e a sua função


Fluopirimidinas
 Fluorouracila:

• Câncer do cólon e do reto


• Carcinoma colorretal disseminado
• Câncer de estômago
• Câncer de pâncreas
• Carcinoma de células hepáticas
• Câncer de mama localmente avançado
• Câncer de ovário
• Câncer de bexiga
• Câncer do colo do útero
Fluopirimidinas

 Fluorouracila
Fluopirimidinas
 5-FU pode ser convertido, também, no seu correspondente ribosefosfato (5-FUTP)

Incorporado ao RNA, inibindo o seu processamento e


a sua função

 Oxaliplatina: ocorre infrarregulação da expressão da TS, aumentando a irradiação


das fluoropirimidinas.

 Farmacocinética:
• Degradação metabólica ocorre principalmente no fígado
• T ½ de 10-20 min
• 5-10% são excretados de forma inalterada na urina, o restante é metabolizado no
fígado e excretado na forma inativa em 3-4 horas
Fluopirimidinas
 5-FU é inativado pela redução do anel de pirimidina, realizada pela enzima DPD

Apesar do fígado conter altas concentrações dessa enzima,


a dose não precisa ser modificada em pacientes
portadores de disfunção hepática, devido a degradação do
fármaco em locais extra-hepáticos.

 Toxicidades clínicas:
• Anorexia e náuseas, seguido de estomatite e diarreia: em pacientes com deficiência
de DPD pode ocorrer ulcerações GI, levando a diarreia fulminante, choque e óbito
• Dor torácica aguda, com evidência de isquemia no ECO, podendo resultar em
vasoespasmo das artérias coronarianas durante ou logo após a infusão do 5-FU
• Mielossupressão
• Alopécia
• SD mão-pé
Fluopirimidinas
 Capecitabina:
• Câncer de mama
• Câncer colorretal
• Câncer gástrico
Fluopirimidinas
 Capecitabina: pró-fármaco do 5-FU

É desesterificada e desaminada produzindo um pró-farmáco inativo


(5’-dFdU), o qual é convertido em 5-FU pela timidilato fosforilase

Clivagem do Clivagem do
Desaminação 5-FU
aminoéster açúcar

fígado céls tumorais


Fluopirimidinas
Células tumorais com níveis altos de TP, são sensíveis a capecitabina, porém resistentes ao
5-FU

Porque diminui o reservatório celular de um intermediário do 5-FU na sua via de ativação

 O alimento ingerido com a capecitabina protege o fármaco da degradação e


resulta em concentrações mais altas do metabólito ativo.

 Toxicidades clínicas: produz o mesmo espectro de toxicidade que o 5-FU


(diarreia e mielossupressão). Porém, a SD mão-pé ocorre com mais frequência e
pode exigir uma redução de dose ou interrupção da terapia.
Fluopirimidinas
 Floxuridina:

• Carcinoma metastático do cólon


• Após ressecção de metástases hepáticas

Utilizada principalmente em infusão intra-arterial hepática em pacientes


cuidadosamente selecionados, que são considerados fora de cura através de
métodos cirúrgicos, ou outros tratamentos.

A taxa de resposta a essa infusão é de 40-50%, o dobro da observada na


administração IV.
ANÁLOGOS DAS
CITIDINAS
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Citarabina:
• Indução e manutenção da remissão de leucemias não-linfocíticas agudas em
adultos e crianças
• Leucemia linfocítica aguda
• Leucemia mielocítica crônica (fase blástica)

Regime de altas doses:


• Leucemia de alto risco
• Leucemia refratária
• Leucemia recidivante aguda
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Citarabina: é um análogo da 2’-desoxicitidina,
com a hidroxila na posição posição trans do
açúcar. Essa hidroxila causa dificuldade estérica
a rotação da base pirimidina em torno da ligação
nucleosídica

 Efeitos sobre a DNA polimerase: alongamento da


cadeia de DNA durante replicação e também no
seu reparo; causa reiteração incomum dos
segmentos do DNA aumentando a possibilidade
de recombinação; cruzamento e amplificação
gênica
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Citarabina:

Pode ser convertida intracelularmente e inibir a síntese de


glicoproteínas e glicolipídeos na membrana, alterando a sua
estrutura, antigenicidade e a função da membrana.

 Mecanismo de resistência:

• Aumento da expressão da enzima desoxicitidina cinase


• Citidina desaminase transforna o AraC em um metabólito atóxico Arauridina
• dCMP desaminase converte o AraCMP em um metabólito inativo AraUMP
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Farmacocinética da Citarabina:
• Mucosa GI e hepática possuem elevada concentração da citidina desaminase, por
isso o AraC não é administrado VO
• T ½ de 15 minutos
• Menos 10% são excretados na forma ativa pela urina, enquanto a maior parte
aparece na forma do produto desaminado inativo (arabinosil uracil)

 Toxicidades clínicas:

• Potente agente mielossupressor;


• Distúrbios GI, estomatite, conjuntivite
• Disfunção hepática leve e reversível
• Pneumonite, febre e dermatite
• Pode ocorrer convulsões e neurotoxicidade, quando adminstrado via ITT ou IV em
altas doses
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Gencitabina
• Câncer de bexiga
• Adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado
• Câncer pancreático refratário ao 5-FU
• Câncer de pulmão de células não pequenas (+ platina)
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Gencitabina: foi selecionado para desenvolvimento com base na sua notável
atividade em tumores sólidos murinos e xenoenxertos humanos.

dFdCDP e
Gemzar monofosfato de
difluoroudesoxicitidina
dFdCTP

conversão em
fosforilação di e trifosfato
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Ação citotóxica de Gencitabina:
• dFdCTP compete com o dCTP como inibidor da DNA polimerase
• dFdCDP é um potente inibidor da ribonucleotídeo redutase, levando a depleção
das reservas de desoxorribonucleotídeos necessários para síntese de DNA
• dFdCDP é incorporado ao DNA e recebe mais um nucleotídeo, levando a
interrupção do filamento de DNA.

Ao contrário da citarabina, a citotoxicidade da gencitabina não se limita a


fase S do ciclo celular, sendo eficaz em células confluentes e células na fase
log do crescimento.
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
 Gencitabina + Complexo de platina: a atividade de dFdCTP sobre os mecanismos
de reparo do DNA pode permitir o aumento da citotoxicidade de complexos de
platina, podendo aumentar os produtos de adição cisplatina-DNA, através da
supressão do reparo por excisão nuclear.
 Farmacocinética:
• T ½ é de 40-90min (dependente de sexo e idade)
• Produto de eliminação é o dFdU
• Menos 10% é excretado na urina de forma inalterada

 Toxicidades clínicas:
• Mielossupressão
• SD semelhate a gripe; astenia
• Ligeira elevação das transaminases hepáticas
• Qt prolongada com gencitabina podem apresentar anemia progressiva (efeitos
direto do farmáco na produção de eritrócitos e indução de hemólise).
ANÁLOGOS DAS
PURINAS
Análogo das Purinas
 São ativados a nucleotídeo nos tumores linfoides. Possuem T ½ longa, de até 16
horas, e sofrem degradação intracelular apenas lentamente.
 A imunossupressão relacionada as células T constitui uma característica comum
dos análogos das purinas.

 Mecanismo de ação: sofrem fosforólise pela purina nucleosídeo fosforilase. As


bases liberadas dessa reação, são convertidas em nucleosídeos pela enzima
HGTRP, e o produto dessa reação, uma base purina ou análogo, pode ser
convertido no ribonucleosídeo correspondente.
Análogo das Purinas
 São ativados a nucleotídeo nos tumores linfoides. Possuem T ½ longa, de até 16
horas, e sofrem degradação intracelular apenas lentamente.
 A imunossupressão relacionada as células T constitui uma característica comum
dos análogos das purinas.

Bases
Análogos das
liberadas da Nucleotídeos Ribonucleosídeo
purinas
reação

fosforólise HGTRP conversão


Análogo das Purinas
 Mercaptopurina: é convertida no monofosfato 6-IMP, a qual tem várias ações.
Inibe a primeira etapa da síntese de purinas de novo; é convertida em trifosfato e é
incorporada ao DNA e RNA, inibindo a síntese de ambos.

 Indicações:

• Leucemia aguda
• Indução de remissão, sendo especialmente indicado para o tratamento de
manutenção em leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielógena aguda
• Leucemia granulocítica crônica
Análogo das Purinas
 Farmacocinética da 6-MP:
• T ½ no plasma de 90 min
• A BD oral é de apenas 5-37%, sendo necessário determinar os níveis necessários no
plasma para otimizar a terapia oral (BD aumenta quando é combinada com o MTX
em altas doses)

 Toxicidade clinica
• Mielossupressão e imunossupressão
• Anorexia; náuseas vômitos
• Estomatite e diarreia são raras
Análogo das Purinas
 Tioguanina: é indicado para o tratamento de leucemias agudas, especialmente
leucemia mieloblástica aguda e leucemia linfoblástica aguda.

 Estrutura química

É um análogo sulfidrílico da guanina e é ativada em seu nucleotídeo,


ácido tioguanílico.

Possui duas vias catabólicas principais, metilação e desaminação,


seguidas de oxidação para ácido 6-tiourico.
Análogo das Purinas
 Farmacocinética da Tioguanina:

• Após ingestão atinge concentrações sanguínea máximas em 2-4h (níveis reduzidos


em ingestão concomitante com alimento)

 Toxicidade clínica:

• Depressão da MO
• Efeitos GI
• Hepatotoxicidade
• Pancreatite
Análogo das Purinas
 Fosfato de fludarabina: sofre desfosforilação rápida ao seu nucleosídeo, depois
sofre refosforilação intracelular pela desoxicitidina cinase ao seu derivado
trifosfato ativo (2-F-Ara-ATP).

Metabólito ativo inibe a DNA polimerase, DNA primase, DNA


ribase e ribonucleotídeo redutase.

Ativando a apoptose (interrupção da cadeia de DNA e indução da


apoptose). Essa característica pode explicar a sua atividade contra a
doença linfoproliferativa indolente.
Análogo das Purinas
 Indicação: tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica das
células B (LLC)

 Farmacocinética do Fosfato de Fludarabina:


• Adm IV e rapidamente é convertido em fludarabina no plasma
• T ½ cerca de 10h
• Eliminação renal

 Toxicidades clínicas:
• Mielossupressão (linfopenia e trombocitopenia são dose cumulativa)
• Náuseas, vômitos
• Calafrios e febre
• Depleção das células T-CD4 positivas
• Infecções oportunistas.
Análogo das Purinas
 Cladribina: indicado para tratamento de Leucemia de Células Pilosas
(tricoleucemia); LLC e Linfoma de baixo grau.

 Mecanismo de ação: sofre fosforilação intracelular pela desoxicitidina cinase e o


metabólito ativo é incorporado ao DNA

Produz quebras de filamentos do DNA, depleção da NDA e ATP,


apoptose em algumas linhagens celulares.

Ele não exige divisão celular, para ser citotóxico.


Análogo das Purinas
 Farmacocinética da Cladribina:
• Excreção renal
• T ½ plasmática de 35min – 6h
• Atravessa a BHE e atingem concentrações no LCR

 Toxicidades clínicas:
• mielossupressão dose dependente
• infecção oportunista (diminuição da contagem de células CD4+)
• Náuseas
• febre alta
• Cefaleia
• Fadiga
• erupção cutânea
• SD de lise tumoral.
HIDROXIURÉIA
Hidroxiuréia
 É um inibidor da ribonucleitídeo redutase (RNR).
 Forma uma ligação com o ferro, necessário para a redução catalítica de difosfatos
de nucleosídeos.

Através da depleção de desoxinucleotídeos, a HU bloqueia a


progressão das células pela fase de síntese do DNA do ciclo celular.
Hidroxiuréia
 Indicação:
• Leucemia mielocítica crônica resistente
• Melanoma

Em combinação com rxt:


• Carcinoma de células escamosas primárias (epidermóides) de
cabeça e pescoço (excluindo os lábios)
• Carcinoma de colo uterino

 É útil na redução aguda da contagem de leucócitos. Seus efeitos sobre a


mielopoese são observados dentro de 24h, mas, e seguida, revertidos rapidamente

 Indutor forte da expressão de HB fetal, redução da adesão dos eritrócitos ao


endotélio vascular, tornando-se o padrão ouro para prevenção da anemia
falciforme
Hidroxiuréia
 Farmacocinética:
• Depuração renal, com T ½ plasmática de 4h
• Ajuste de dose de acordo com o clcr
• Distribui-se rápida e extensamente pelo organismo, apresentando um volume
de distribuição estimado aproximando-se ao da água corporal total.
• Concentra-se nos leucócitos e eritrócitos
• Atravessa a barreira hematoencefálica.

 Toxicidade clínica:

• Mielossupressão aguda
• Gastrite crônica leve
• Pneumonite intersticial
• Hiperpgmentação cutânea
• Ulceração dos MMII
• Disfunção neurológica