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CENTRO UNIVERSITRIO MAURCIO DE NASSAU NCLEO DE SADE CURSO DE FARMCIA

AGENTES ANTINEOPLSICOS BIORREDUTVEIS: UMA NOVA ALTERNATIVA PARA O TRATAMENTO DE TUMORES SLIDOS

Renata Barbosa de Oliveira Ricardo Jos Alves

Publicao: 2002

CENTRO UNIVERSITRIO MAURCIO DE NASSAU NCLEO DE SADE CURSO DE FARMCIA

DISCENTES:
Flvio da Costa Silva Jeane Oliveira de Torres Priscila Roberta de Azevedo Stevens Emanuel Ceclio Sobral

DOCENTE:
Danilo Pontes de Oliveira Barros

DISCIPLINA:
Tpicos Integradores II

RECIFE, 2013

INTRODUO
Cncer:

doena de clulas, caracterizada por um desvio dos mecanismos de controle que dirigem a proliferao e a diferenciao celulares.

INTRODUO
Progressos na quimioterapia foram registrados na rea da biologia celular e molecular, somados a um maior entendimento do mecanismo de ao de algumas substncias, facilitaram: Aplicao mais racional de quimioterpicos; Planejamento de novos frmacos;

Muitos dos citotxicos mais potentes atuam em fases especficas do ciclo celular: atividade contra clulas em processo de diviso.

INTRODUO

Tumores slidos: mais de 90% de todos os tipos de cncer do homem; Exemplos: carcinomas de pulmo, clon e mama; Pouca resposta aos quimioterpicos existentes, e tratamento curativo extremamente difcil; Maioria dos antineoplsicos altamente txica para o paciente: necessrio extremo cuidado na administrao.

CARACTERSTICAS DOS TUMORES SLIDOS

Resistncia das clulas tumorais em hipxia ao tratamento do cncer

AGENTES ANTINEOPLSICOS BIORREDUTVEIS

1972 Sartorelli e colaboradores: clulas em hipxia com maior capacidade de reduo que as normalmente oxigenadas; Antineoplsicos biorredutveis: s se tornariam citotxicos aps ativao metablica pelas nitrorredutases celulares; Pr-frmacos (bioprecursores), metabolizados in vivo, geralmente pelo sistema redox celular, dando origem nova substncia ativa.

Propriedades fundamentais apresentadas pelos agentes antineoplsicos biorredutveis

Solubilidade e difusibilidade adequadas; Reduo a espcies reativas, somente nas regies de hipxia; Atividade apenas das espcies reduzidas.

Principais classes de agentes biorredutveis

Antibiticos contendo uma funo quinona;

mitomicina C (prottipo);

Nitroimidazis;

metronidazol (2); misonidazol (3);

Di-N-xidos de benzotriazinas.

tirapazamina (4).

Quinonas

Estrutura com pores alquilantes: interessantes como antitumorais; Enzimas mais importantes envolvidas na sua ativao: NADPH:citocromo P450 redutase, e NAD(P)H:quinona oxidorredutase (DT-diaforase); Mitomicina C: isolada de culturas de Streptomyces caespitosus;

Mitomicina C

Quinonas
EO9
Indoquinona anloga mitomicina C, sintetizada em 1987; Mecanismo de bioativao similar ao da mitomicina C; Sem atividade em cncer de mama, estmago, pncreas, clon e pulmo; No testado em combinao com a radioterapia, ou antineoplsicos com ao sobre clulas tumorais aerbicas toxicidade seletiva para clulas em hipxia.

FR900482 e FR66979
Isolados de culturas de Streptomyces sandaensis; FR900482 e seu derivado acetilado FK-973: trs vezes mais potentes que a mitomicina C; Menor toxicidade: biorreduo no forma nion superxido; No contm funo quinona, embora apresente similaridade estrutural com a mitomicina C.

Nitroimidazis

Compostos com alta afinidade eletrnica como radiossensibilizadores (reagem com os radicais formados pela radiao) para clulas em hipxia; Capazes de mimetizar os efeitos danosos do oxignio; Mecanismo de ao: oxida o DNA, resultando em ruptura e destruio da sua dupla hlice; Metronidazol e misonidazol: seletivos para clulas em hipxia, porm baixa potncia.

RSU1069

Maior citotoxicidade que o misonidazol; Maior seletividade para as clulas em hipxia (~50 100 vezes); Mecanismo de citotoxicidade em condies de aerobiose: monoalquilao do DNA pelo aziridino; Metabolismo redutivo o converte num agente bifuncional muito mais txico, capaz de ligao cruzada com o DNA; Alta toxicidade gastrintestinal demonstrada em estudos clnicos;

Di-N-xidos-benzotriazinas

Tirapazamina

Forma um radical capaz de remover um tomo de H de biomolculas; No DNA - quebra da dupla-fita: aberraes cromossmicas e morte celular; Seletivamente txica para clulas tumorais em hipxia; Altamente efetiva quando combinada radioterapia; Potencializa a atividade antitumoral da cisplatina.

OUTRAS CLASSES DE AGENTES BIORREDUTVEIS

N-xidos de alquilaminoantraquinonas

Principal representante: AQ4N


Aps ativao redutiva, convertida na AQ4; AQ4: alta afinidade pelo DNA, e inibe a topoisomerase II; Combinao com a radioterapia e outros antitumorais: resultados promissores; Em fase de triagem clnica.

Mostardas aromticas

Potenciais agentes citotxicos seletivos para clulas em hipxia (Denny e Wilson, 1986);

Mostarda 2- nitroimidazlica: aps reduo, libera a mecloretamina altamente txica para as clulas tumorais.

Outras mostardas biorredutveis

Complexos de cobalto com mostardas alifticas

Melhor atividade e seletividade in vitro: complexo 22.

CONSIDERAES FINAIS

Bioativao como um mecanismo de ao de frmacos, na busca de frmacos menos txicos e mais seletivos;

Planejamento e desenvolvimento de pr-frmacos bioprecursores biorredutveis;


Clulas em hipxia nos tumores slidos, no desenvolvimento desses pro-frmacos;

Apesar dos vrios exemplos de substncias, esta uma rea pouco estudada, porm muito promissora; O ajuste adequado das propriedades eletrnicas e fsicoqumicas de tais substncias, pode levar ao desenvolvimento de novos antitumorais teis na quimioterapia.

Obrigado!!!