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Acesso público HHS

Manuscrito do autor
Tendências Farmacol Sci . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 24 de março.
Publicado na forma final editada como:
Tendências Farmacol Sci . 2021 fevereiro; 42(2): 119–133. doi:10.1016/j.tips.2020.11.009.
Organ-on-a-Chip: Um novo paradigma para o desenvolvimento de medicamentos
Chao Ma1,2, Yansong Peng2, Hongtong Li1, Weiqiang Chen1,2,3,*
1Departamento de Engenharia Mecânica e Aeroespacial, Universidade de Nova York, Brooklyn, NY

11201, EUA;
2Departamento de Engenharia Biomédica, Universidade de Nova York, Brooklyn, NY 11201, EUA;
3Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Health, Nova York, NY 10016, EUA.
Abstrato
A indústria farmacêutica tem buscado desesperadamente por métodos eficientes de descoberta de medicamentos.
O Organ-on-a-Chip, uma tecnologia de ponta que pode emular o ambiente fisiológico e a funcionalidade dos órgãos
humanos em um chip para modelagem de doenças e testes de medicamentos, mostra um grande potencial para
revolucionar o pipeline de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, a tradução bem-sucedida desta nova
plataforma de engenharia em cenários farmacológicos e médicos de rotina ainda precisa ser realizada. Esta revisão
discute como a tecnologia Organ-on-a-Chip pode desempenhar papéis críticos em diferentes estágios pré-clínicos
de desenvolvimento de medicamentos e destaca os desafios atuais na tradução e comercialização dessa tecnologia
para os usuários finais farmacológicos e médicos.
Além disso, esta revisão lança luz sobre as tendências de desenvolvimento futuras e a necessidade de
uma plataforma Organ-on-a-Chip de próxima geração para preencher a lacuna entre estudos em animais e ensaios
clínicos para a indústria farmacêutica.
Palavras-chave
Organ-on-a-Chip; sistema microfisiológico; microfluídica; Desenvolvimento de drogas; medicina de precisão
Microfluidic Organ-on-a-Chip: uma mudança de paradigma no desenvolvimento de medicamentos
A indústria farmacêutica tem buscado continuamente uma estrutura de pesquisa e desenvolvimento (P&D,
ver Glossário) produtiva e eficiente para a descoberta de medicamentos. No entanto, as atuais plataformas
dentro
vitro de experimentação e cultura de células bidimensionais (2D) ou tridimensionaisna Vivo

(3D) animal
(Figura 1)
permanecem insatisfatórias para uma avaliação pré-clínica eficiente e precisa da eficácia e toxicidade do
medicamento antes que os ensaios clínicos possam ser aprovados para testes em humanos. sujeitos [1, 2].
Até o momento, os estudos em animais continuam sendo o padrão-ouro para a validação pré-clínica de
medicamentos em desenvolvimento farmacêutico; no entanto, a precisão e a reprodutibilidade dos resultados
dos testes obtidos em estudos com animais são prejudicadas em humanos
*Correspondência: wchen@nyu.edu (W. Chen).

Declaração de isenção de responsabilidade
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Recursos
Ma et ai. Página 2
devido às diferenças de espécies entre os sistemas animal e humano [3, 4]. Por causa das respostas
variáveis e toxicidade inesperada em humanos, aproximadamente 40% dos medicamentos recém-
desenvolvidos falham nos ensaios clínicos mesmo após realizar a avaliação pré-clínica com modelos
animais [5]. O desenvolvimento de medicamentos envolve a avaliação dos efeitos fisiológicos e
toxicológicos de vários compostos e seus derivados para identificar os candidatos a medicamentos
na Vivo
mais eficazes e seguros. No entanto, as limitações dos estudos em animais de baixo rendimento
contribuem amplamente para o ciclo de vida prolongado do desenvolvimento de drogas e aumento do custo
de desenvolvimento. Para casos emergentes, como a pandemia da doença de coronavírus (COVID-19), são
urgentemente necessárias plataformas de triagem rápida de medicamentos para acelerar o desenvolvimento
emde
de novas terapêuticas e vacinas [6]. Além disso, embora a cultura de células em placas vitro
Petrimétodo
seja um
simples e de alto rendimento para triagem e testes básicos de drogas, esses modelos celulares geralmente
na Vivo alternativos
não possuem a microarquitetura do tecido e a funcionalidade fisiológica.
com Portanto,
fisiopatologia
modelos
biomimética
de tecidos
humana
são urgentemente necessários para preencher a lacuna entre estudos em animais e ensaios clínicos
envolvendo seres humanos no pipeline de desenvolvimento de medicamentos [7].
Avanços recentes na técnica Organ-on-a-Chip baseada em microfluídica , também denominada como o

sistema microfisiológico que imita a fisiologia e a funcionalidade dos órgãos humanos em um chip, foram
previstos para promover uma mudança de paradigma no desenvolvimento de medicamentos e na medicina
personalizada. substituindo os testes em animais [8]. A origem do Organ-on-a-Chip pode ser rastreada até
três décadas atrás, começando com a aplicação de dispositivos microfluídicos para cultura de células e
análise biológica [9-12]. Ao contrário da engenharia de tecidos, sendo projetada do ponto de vista do
reducionismo, o Organ-on-a-Chip não se esforça para reproduzir os tecidos ou órgãos inteiros na escala
original para substituição clínica de suas contrapartes humanas [12, 13].
Em vez disso, essa técnica visa imitar a principal arquitetura e funcionalidade celular organotípica,
matriz extracelular 3D (ECM), fatores bioquímicos e pistas biofísicas em menor escala, o que serve ao
propósito de modelagem de doenças e triagem de drogas. Como um tipo de dispositivo microfluídico, o Organ-
on-a-Chip é fabricado com o polímero orgânico à base de silício polidimetilsiloxano (PDMS) usando a técnica
de litografia suave padrão; como tal, o chip tem um tamanho compacto e microcanais para padronizar com
precisão as células e manipular vários parâmetros fluídicos e químicos, como taxa de fluxo, pressão, oxigênio
e pH, fornecendo condições de cultura controláveis [9-12] (Caixa 1). Isso reflete as características
microestruturais e funcionais dos tecidos e órgãos humanos, permitindo pesquisas eficazes ena Vivo em
precisas
medicina, biologia e farmacologia. Apesar da revolução que a técnica Organ-on-a-Chip pode trazer para a
indústria farmacêutica, seu impacto geral ainda precisa ser determinado, com grandes desafios existentes na
transição da pesquisa básica para a integração pré-clínica dessa plataforma no pipeline de desenvolvimento
de medicamentos.
Sistemas de um e vários órgãos em um chip

Desde o início dos anos 2000, pesquisadores tentaram aplicar vários dispositivos microfluídicos e sistemas
empara
de laboratório em um chip para permitir a cultura de células controláveis e organotípicas vitroanálises
bioquímicas e farmacológicas [11, 12], que incubaram o conceito de sistema Organ on-a-Chip . Em 2010,
o grupo Ingber da Harvard Medical School relatou um modelo Lung-on-a-Chip construído no trabalho inicial
de Huh do grupo Takayama [14, 15], que

Ma et ai. Página 3
atraiu enorme atenção das comunidades de biologia e engenharia e foi considerado o início do
desenvolvimento florescente do Organ-on-a-Chip. Ao co-cultivar as células alveolares e capilares do
pulmão nos dois lados de uma membrana porosa nos canais microfluídicos do Lung-on-a-Chip, os
pesquisadores podem estudar os mecanismos respiratórios que ocorrem na interface alvéolo-capilar dos
pulmões humanos como bem como os efeitos ambientais nas células pulmonares, fornecendo um modelo
biomiméticoem vitro
para decifrar
doenças
os mecanismos
respiratórias,patológicos
como o COVID-19
subjacentes
[6]. Desde
a várias
então,
doenças
numerosos
pulmonares
chipsoudeoutras
órgão único, como chips de fígado [4, 16, 17], chips de rim [18, 19], chips de pâncreas [20, 21], chips de
coração [22-26], chips de intestino e intestino [ 27–29], chips de barreira hematoencefálica (BBB) [30,
31] e chips de osso e medula óssea [32–34], foram desenvolvidos com sucesso para investigar a
progressão da doença e analisar reações adversas a medicamentos. Esses ensaios de chip de órgão
único podem ajudar a identificar mecanismos biológicos críticos, bem como testar a eficiência e a toxicidade
de medicamentos em órgãos-alvo no estágio de desenvolvimento pré-clínico, fornecendo assim uma
referência confiável para ensaios clínicos.
Enquanto os chips de órgão único se concentram em imitar as funções de órgãos individuais, os chips de
vários órgãos integrando unidades de vários órgãos, como o compartimento intestinal para absorção de
drogas, compartimento hepático para metabolismo de drogas e compartimento renal para eliminação de
drogas, em um único chip tornaram-se recentemente prevalente para permitir estudos mais abrangentes
[35, 36]. Por exemplo, um sistema de três órgãos coração-fígado-pele foi desenvolvido por Pires de Mello et
al. [35] para analisar os efeitos da exposição aguda e crônica a drogas nas funções cardíaca e hepática.
Além disso, um chip de quatro órgãos integrado com compartimentos de intestino, fígado, pele e rim
conectados sequencialmente, com homeostase estável em diferentes compartimentos de órgãos, foi
desenvolvido para testar a toxicidade sistêmica de candidatos a medicamentos [36]. Atualmente, o
desenvolvimento de uma versão ainda mais avançada, denominada “Body-on-a-Chip” ou “Human-on-a-
Chip”, está em andamento para espelhar a fisiologia de todo o corpo humano usando uma única plataforma
para farmacocinética e farmacodinâmica de drogas. análises [37-39]. Por exemplo, Miller e Shuler [40]
desenvolveram um sistema de prova de conceito de 13 órgãos com várias linhagens celulares representando
os principais órgãos parenquimatosos e tecidos de barreira fisiológica de humanos, demonstrando uma
estrutura física para investigar a comutação entre órgãos em resposta a desafios das drogas no nível
humano. Sem dúvida, a plataforma Human-on-a-Chip tem potencial para servir como um sistema modelo
alternativo para substituir os modelos animais no desenvolvimento de medicamentos, revolucionando a
indústria farmacêutica; no entanto, existem inúmeros desafios técnicos a serem enfrentados, dada a
complexidade do sistema humano.
Organ-on-a-Chip abraça o desenvolvimento de medicamentos: uma combinação perfeita
A tecnologia Organ-on-a-Chip, imitando a fisiologia humana, pode ser organicamente incorporada ao

pipeline de desenvolvimento de medicamentos (Quadro 2) desde a descoberta inicial de medicamentos até
a triagem pré-clínica, testes e tradução antes da aprovação de um medicamento pela US Food and Drug
Administration (FDAi ) para uso em ensaios clínicos e finalmente no mercado (Figura 2, Figura-chave).
iFDA, www.fda.gov/home

Ma et ai. Página 4
Descoberta precoce de medicamentos: pesquisa básica e modelagem de doenças
Uma razão central para a alta taxa de falha de novos medicamentos em ensaios clínicos é nossa
compreensão insuficiente da fisiopatologia humana fundamental e dos mecanismos subjacentes.
O Organ-on-a-Chip pode modelar melhor o sistema humano para identificar os alvos das drogas de
maneira controlável e rastreável do que os modelos animais. Por exemplo, a plataforma Organ-on-a-Chip
é uma ferramenta poderosa para estudar os processos e mecanismos multifacetados que contribuem
para a progressão e tratamento do câncer, como migração e invasão de células cancerígenas, sinalização
extracelular, fatores biofísicos no microambiente tumoral e heterogeneidade [32, 41-45]. Em particular,
muitos modelos de câncer em um chip 3D foram desenvolvidos para imitar vários tipos de microambientes
de tumores sólidos e líquidos envolvendo diferentes componentes estromais, células imunossupressoras e
quimiocinas para elucidar os mecanismos de resistência à quimioterapia e imunoterapia [46- 48]. Um modelo
de chip de câncer pancreático organotípico (Figura 2a) foi desenvolvido para investigar as interações do
adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, um grande câncer pancreático exócrino) com a rede vascular
do tumor e a via ativina-ALK7 identificada como o mecanismo de hipovascularidade do PDAC, levando a
entrega de drogas pobres e resultados quimioterápicos do tratamento do câncer de pâncreas [41]. Usando
um modelo de microambiente de tumor cerebral de glioblastoma em um chip (Figura 2b), os pesquisadores
revelaram os mecanismos imunológicos, como angiogênese mediada por macrófagos e imunossupressão,
subjacentes à regulação da resistência à quimioterapia e imunoterapia [45, 48]. Além de modelos de tumor
sólido, um modelo de nicho de medula óssea de leucemia linfoblástica aguda de células B 3D foi
bioengenharia por Ma et al. [47, 49] na Universidade de Nova York para esclarecer as contribuições de
nichos de medula óssea de leucemia geneticamente diferentes para a resistência quimioterápica. Usando
este modelo de nicho de tumor líquido de leucemia, os pesquisadores revelaram que a quimiocina CXCL12
mediada por células de nicho estromal, sinal de proteína-1 de adesão de células vasculares e sinalização
NF-ÿB intrínseca de leucemia, bem como os subconjuntos de células imunes monocíticas não clássicas
podem ser os principais mediadores de e alvos para regular a resposta da leucemia à quimioterapia. Mais
importante, os sistemas de chip de múltiplos órgãos ligados à vasculatura e ao sistema circulatório são
cruciais para elucidar o desenvolvimento de doenças locais e distantes, como o início do câncer e a
metástase [50]. Por exemplo, um chip de quatro órgãos que recapitulou a metástase do câncer de pulmão
para o cérebro, osso e fígado revelou danos nos tecidos induzidos pelo tumor nos compartimentos ósseo e
hepático alvo [51].
Além de revelar a sinalização e interações biológicas subjacentes, o Organ-on-a Chip pode ser aplicado
para estudar as contribuições de fatores mecanobiológicos (Mecanobiologia) para a progressão da
doença e resistência terapêutica [32, 43, 52]. Ao aplicar o chip de pulmão para construir um modelo de
microambiente de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), Hassell et al. [43] descobriram
que as forças mecânicas durante a respiração podem promover a dormência e a resistência às drogas
das células NSCLC à terapia com inibidores de tirosina quinase, o receptor do fator de crescimento
epidérmico e aa proteína
quimiorresistência
através da
quinase deregulada
transição
por
mesenquimal-epitelial
fatores físicos extracelulares
(Figura 2c).
também
A dormência
foram demonstradas
do tumor e
em um modelo de nicho perivascular ósseo de câncer de mama metastatizado, que experimentou fluxo
intersticial controlável, gradiente de oxigênio e estresse de cisalhamento [32]. Esses estudos, assim como
muitos outros, criaram confiança na justificativa de que o Organ-on-a-Chip pode servir como substituto ou
modelagem alternativa

Ma et ai. Página 5
plataforma para os modelos animais atuais para ajudar a descobrir mecanismos patológicos críticos e identificar
biomarcadores terapêuticos e alvos para melhorar os resultados da doença.
Triagem e testes pré-clínicos: Farmacocinética e farmacodinâmica
Os estudos farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) seguem a identificação de candidatos e alvos

de drogas. Normalmente, os estudos de PK perfilam as concentrações do medicamento em diferentes locais do
órgão durante os processos metabólicos, denominados caracterização ADME ou(absorção,
seja
e eliminação)
distribuição,
de um metabolismo
candidato
a medicamento, enquanto os estudos de DP examinam os efeitos do medicamento (a relação entre dose do
, órgãos
fármaco e resposta farmacológica ou toxicológica) emcompreendendo
órgãos ou tecidos
por exemplo os principais
alvo. Os sistemas
compartimentos
de chip de
de múltiplos
órgãos
metabolicamente relacionados são particularmente adequados para estudos sistemáticos e PK-PD em diversos
locais de órgãos humanos e sob várias condições de administração de medicamentos [37, 53-55]. De particular
nodesempenham
interesse são o fígado e o rim, que local o coração,
papéis
que écentrais
fortemente
no metabolismo
afetado pela dos
toxicidade
medicamentos,
dos medicamentos.
bem como
Dados os vários modos de entrega de drogas, como entrega transdérmica, administração oral e injeção
intravenosa, os compartimentos da pele, intestino e medula óssea podem ser integrados [37, 53]. Um estudo PK-
PD usando um tumor 3D-fígado-
O sistema de chip de múltiplos órgãos da medula óssea foi introduzido pela primeira vez pelo grupo
Shuler na Universidade de Cornell para avaliar a toxicidade e o mecanismo de ação da droga anticâncer 5-
fluorouracilo; os autores descobriram que o compartimento do fígado era mais resistente à droga do que a
medula óssea e os compartimentos do tumor [56, 57]. Da mesma forma, sistemas multiorgânicos intestino-
fígado-rim e medula óssea-fígado-rim foram desenvolvidos por Herland et al. [58] para prever os parâmetros
farmacocinéticos da nicotina (um medicamento administrado por via oral para auxiliar a cessação do tabagismo)
e cisplatina (um medicamento anticancerígeno injetado por via intravenosa), como a concentração máxima de
nicotina no reservatório arteriovenoso e o tempo para atingir o máximo
nível, que foram consistentes com os dados clínicos (Figura 2d). O sistema multiorgânico medula óssea-fígado-
rim confirmou ainda mais as respostas farmacológicas à cisplatina: quando administrada na dose de 160 ÿM
por 24 h, a cisplatina não exibiu hepatotoxicidade no chip do fígado, mas exibiu toxicidade mieloide e
nefrotoxicidade na medula óssea e chips de rim, respectivamente, recapturando os PDs da cisplatina [58]. A
na Vivo e previstos com os dados clínicos correspondentes
consistência dos parâmetros PK e PD quantificados dentro
vitro
destaca a alta funcionalidade desses chips de múltiplos órgãos integrados, que podem ajudar a otimizar
os regimes de medicamentos para ensaios clínicos de fase I. Além disso, uma plataforma humana em um
chip contendo um componente imunológico humano funcional (células monocíticas circulantes) foi
desenvolvida para avaliar as respostas imunes específicas de tecido dos compartimentos cardíaco, esquelético
e hepático à amiodarona (um medicamento antiarrítmico ), destacando a potencial aplicação deste sistema para
avaliar as respostas específicas do tecido de um determinado medicamento no perfil PK-PD [59].
Para mapear os processos de transporte e entrega de drogas em diferentes órgãos em um chip, um

sistema circulatório fluídico deve ser estabelecido entre vários compartimentos de órgãos, e as barreiras
fisiológicas entre a vasculatura e os tecidos parenquimatosos também precisam ser modeladas [50, 60, 61 ].
Por exemplo, um chip de múltiplos órgãos vascularizado com os compartimentos do intestino, fígado, rim,
coração, pulmão, pele, BBB e órgãos cerebrais conectados de forma fluida
através da
microcanais vasculares endotelizados e perfundidos periodicamente com

Ma et ai. Página 6
substituto comum do sangue foi desenvolvido [54]. Esta plataforma foi aplicada com sucesso para capturar
oportunamente e prever quantitativamente a distribuição de drogas em compartimentos de múltiplos órgãos
usando um marcador de inulina. Além da vasculatura e do sistema circulatório, barreiras fisiológicas em outros
tecidos ou órgãos, como BHE [30, 31], barreira sangue-ar no pulmão [14, 15], barreira de filtração glomerular no
rim [62], barreira humana barreira placentária [63, 64] e outras interfaces tecido-tecido entre o endotélio vascular
e as células parenquimatosas [65], também são essenciais para estudar o transporte de drogas e cinética de
entrega. Por exemplo, a BHE é uma barreira fisiológica altamente seletiva formada pelas células endoteliais
capilares cerebrais, astrócitos e pericitos, que regula a penetração de moléculas bioquímicas, como a glicose,
do sangue para o microambiente cerebral por meio de proteínas de transporte específicas [30, 31]. ]. Da mesma
forma, os próprios medicamentos ou seus metabólitos devem ser avaliados durante o desenvolvimento do
medicamento para garantir que sejam capazes de penetrar na BHE para tratar distúrbios neurais ou restringidos
pela BHE para evitar danos cerebrais fora do alvo. Um modelo microfluídico de BBB infundido com células
endoteliais, células de neuroblastoma, microglia e astrócitos foi aplicado para estudar a toxicidade de
organofosforados para BBB, como danos à integridade da barreira, inibição da acetilcolinesterase e redução da
viabilidade celular [31]. Essa plataforma BBB pode ser acoplada funcionalmente a chips para outros órgãos
parenquimatosos, como jejuno, fígado e rim, para estudar o metabolismo sequencial da droga em vários
compartimentos de órgãos e BBB, destacando uma plataforma sistemática para validar a terapêutica para
doenças neurais [55]. No geral, continua sendo tecnicamente desafiador reconstruir e integrar essas interfaces
sangue-tecido e tecido-tecido em chips de múltiplos órgãos e, portanto, requer uma estreita colaboração entre
engenheiros, biólogos, farmacologistas e cientistas da computação.
Ensaio pré-clínico e tradução: avaliação da segurança e eficiência de medicamentos
Muitos medicamentos podem não apresentar efeitos adversos em animais durante o estágio pré-
clínico, mas de forma imprevisível exibem deficiências hepáticas, cardíacas ou renais em pacientes durante
os ensaios clínicos [3, 4]. Portanto, a avaliação da toxicidade e eficácia é um processo de tomada de decisão
primordial durante o estágio final do desenvolvimento pré-clínico e dos ensaios clínicos [66]. O Organ-on-a-
Chip humano pode, assim, servir como uma ferramenta útil para avaliação eficiente e precisa da toxicidade do
medicamento antes que o medicamento seja aprovado para uso em ensaios clínicos. Por exemplo, um chip
biomimético de fígado humano com microarquiteturas semelhantes a lóbulos foi empregado para analisar as
reações adversas induzidas por interações medicamentosas durante o metabolismo hepático, oferecendo uma
plataforma de triagem para toxicidade e segurança de medicamentos durante terapias combinadas (Figura 2e)
[16]. Além disso, os chips de múltiplos órgãos podem ser aplicados especificamente para estudar os efeitos
dentro e fora do alvo, bem como o metabolismo inter-órgãos de drogas [67-69]. Por exemplo, uma plataforma
de múltiplos órgãos pode permitir a integração de um módulo de análise de biomarcadores multiplex,
automatizado e não invasivo para monitorar a toxicidade de drogas no fígado e no coração (Figura 2f). Os
resultados validaram que as drogas anticancerígenas, como a capecitabina, exibiram hepatotoxicidade quando
metabolizadas pelos hepatócitos na forma ativa, bem como cardiotoxicidade [67]. Mais recentemente, McAleer
et al. [68] observaram efeitos variáveis dentro e fora do alvo de drogas anticâncer em um sistema de múltiplos
órgãos, possivelmente devido ao metabolismo de drogas mediado por células hepáticas. Notavelmente, a
construção de chips de múltiplos órgãos e humano em um chip avançado requer uma consideração abrangente
e sistemática de vários fatores biológicos e técnicos, como dimensionamento e integração de órgãos, durante a
conceituação, mas a multidimensionalidade do corpo humano torna

Ma et ai. Página 7
esta é uma tarefa desafiadora. Assim, enquanto um chip complexo de múltiplos órgãos pode fornecer
um cenário fisiologicamente mais relevante para testes de toxicidade de drogas, um equilíbrio entre viabilidade e
complexidade do sistema deve ser levado em consideração durante o desenvolvimento.
Devido às heterogeneidades genéticas e microambientais, as respostas dos pacientes aos medicamentos são
muitas vezes variáveis, necessitando da avaliação precisa da eficácia terapêutica e otimização para cada
paciente. O Organ-on-a-Chip integra células primárias derivadas de doadores saudáveis e de pacientes,
demonstrando a viabilidade de avaliar as respostas medicamentosas específicas do paciente em um ambiente
fisiopatológico humano organotípico [31, 70]. Por exemplo, um chip de pequenas vias aéreas humano infundido
com células de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica reproduziu de forma confiável os sintomas
clínicos relevantes [70]. Recentemente, imunoterapias de câncer, como bloqueio de checkpoint imunológico
ou seja , célula T
baseado em PD-1 e transferência adotiva de células T [células T projetadas por receptores e receptores de
antígeno quimérico (CAR)], demonstraram resultados encorajadores em ensaios clínicos de pacientes com vários
tipos de câncer [71, 72]. No entanto, a maioria dos pacientes continuou a apresentar resposta abaixo do ideal e
até mesmo recaída da doença, sugerindo a necessidade de estratificação e seleção de pacientes para alcançar
uma resposta terapêutica eficaz e controle da doença [73]. Consequentemente, os chips de glioblastoma 3D
usando diferentes subtipos moleculares de células tumorais derivadas do paciente [48] ou esferoides tumorais
organotípicos [74] foram projetados para recapturar a imunidade do tumor do paciente, avaliar a resposta específica
do paciente à imunoterapia anti-PD-1 e rastrear para terapias adicionais combinações. Além disso, uma matriz
tumoral com micropadrões foi desenvolvida para monitorar dinamicamente o tráfego de células T CAR e avaliar
sua atividade de morte, destacando diferenças significativas entre os produtos de células T CAR de diferentes
doadores, bem como em vários construtos de células T CAR, indicando que este chip pode servir como uma
plataforma de triagem pré-clínica para a verificação de qualidade dos produtos de células T CAR [75]. Em conjunto,
essas plataformas demonstram a viabilidade de modelagem do nicho imune tumoral e predizem a eficiência
terapêutica em um determinado paciente, sugerindo a superioridade desses modelos sobre modelos animais que
ex vivo humana.
não possuem imunidade imunológico
No entanto,
humanoos
noestudos
desenvolvimento
atuais sobre
de Organ-on-a-Chips
drogas permanecemcom
noum
estágio
componente
infantil e
exigem um esforço significativo no futuro [76-78]. A maioria dos sistemas Organ-on-a-Chip desenvolvidos até
agora utiliza células alogênicas, e a incorporação adicional de células imunes e tumorais derivadas do paciente
autólogas é imperativa para avaliar e prever de forma confiável o resultado do paciente durante ou mesmo antes
da administração de imunoterapia em ensaios clínicos.
Organ-on-a-Chip marcha em direção ao mercado

Principais players, clientes e modelos de negócios
O crescimento dramático do mercado e a necessidade de desenvolvimento de medicamentos são

antecipados assim que os produtos Organ-on-a-Chip abrirem caminho para o segmento de descoberta de
medicamentos. Devido ao mercado emergente de Organ-on-a-Chip, as demandas são dinâmicas e os fatores
de influência são diversos. Por exemplo, pesquisadores acadêmicos podem exigir sistemas microfisiológicos
complexos para revelar mecanismos fisiopatológicos no estágio inicial de descoberta de drogas; as empresas
farmacêuticas e de biotecnologia podem preferir uma plataforma de alto rendimento, mas de baixo custo, para
triagem rápida de candidatos a medicamentos, estudos de PK-PD e avaliações de toxicidade e eficiência no
estágio de desenvolvimento pré-clínico de medicamentos; e outros usuários finais, como clínicas, podem preferir um

Ma et ai. Página 8
sistema padronizado ou serviço customizado para triagem de medicamentos personalizados.

Reunimos aqui informações publicamente acessíveis sobre os principais players (Tabela 1) de várias
fontes, incluindo sites da empresa, Crunchbaseii e outras publicações, com permissão [8, 79, 80].
Atualmente, a maioria das startups de Organ-on-a-Chip prefere fornecer chips padrão de fígado e câncer
por causa de sua alta demanda em estudos de PK-PD de drogas e toxicidade no estágio pré-clínico. Em
geral, o tipo de dispositivo e sua confiabilidade são os fatores que contribuem para o posicionamento de
mercado das startups Organ-on-a-Chip [80, 81]. É importante notar que, embora a maioria dos dispositivos
Organ-on-a-Chip atuais compartilhem métodos de fabricação semelhantes, a constante atualização e
diferenciação de produtos, garantindo soluções únicas ou altamente integradas para atender às necessidades
dos usuários finais, ajudaria essas startups a ter sucesso em um mercado competitivo. Por exemplo, o
Mimetas OrganoPlate® oferece uma solução exclusiva com Phaseguides™ para manuseio passivo de
líquidos de células e carregamento de gel. Essa plataforma é fabricada para suportar até 96 modelos de
tecido em uma única placa de 384 poços padrão do setor para permitir a compatibilidade com o equipamento
padrão de manuseio e leitura de líquidos, facilitando a triagem de medicamentos de alto rendimento.
Uma solução mais integrada, chamada “Human Emulation System”, composta por chips de órgãos,
hardware e aplicativos de software, vendida pela Emulate Inc., oferece uma plataforma de chip de órgão
altamente padronizada, que atraiu muita atenção das comunidades científica, farmacêutica e industrial ,
bem como da indústria de capital de risco.
Um modelo de negócios claro e adequado ajudaria as startups Organ-on-a-Chip a sobreviver em

um mercado competitivo. Atualmente, existem três modelos de negócios para startups Organ-on-a-Chip: (1)
fornecer dispositivos microfluídicos prontos para cultura, (2) fornecer Organ-on-a-Chip totalmente operacional
e pronto para uso e (3) oferecer uma solução holística de serviço completo, desde o projeto inicial até o
treinamento e manutenção pós-venda [81]. Por exemplo, várias versões do chip HUMIMIC™ oferecidas pela
TissUse permitem aos usuários cultivar dois ou mais compartimentos de órgãos de interesse para estudar
as comunicações entre órgãos, e o OrganoPlate® pronto para cultura da Mimetas foi adaptado por vários
grupos de pesquisa para estabelecer seus próprios tecidos de barreira vascularizados no chip, conforme
discutido acima [30, 31]. O produto modelo intestinal OrganoReady Caco-2™ da Mimetas é um chip de
barreira intestinal pronto para uso com túbulos epiteliais biomiméticos Caco-2. Chips intestinais semelhantes
também estão disponíveis na Emulate Inc., que permitem que os usuários finais realizem ensaios sobre
toxicidade e transporte de drogas e estudem doenças intestinais. Além de vender dispositivos diretamente, a
TissUse oferece contratos de serviço para ajudar a criar uma plataforma de chip de órgão personalizada
para avaliação de toxicidade de medicamentos e modelagem de doenças humanas por meio de seu
procedimento de prototipagem rápida proprietário estabelecido. Além disso, a CN-Bio Innovations fornece
um serviço de estudo rápido para a modelagem de doenças on-chip de esteato-hepatite humana não
alcoólica, validação de mecanismos de doenças de interesse e triagem terapêutica usando seu sistema
PhysioMimix™ OOC.
Comercialização de Organ-on-a-Chip
A tradução e comercialização de Organ-on-a-Chip enfatizam a perspectiva industrial, incluindo

padronização de tecnologia e confiabilidade, facilidade de operação, custo-benefício e conformidade
com os regulamentos governamentais [8, 79, 80]. Assim, outras validações analíticas da eficácia
diagnóstica e terapêutica, reprodutibilidade e
iiCrunchbase, www.crunchbase.com

Ma et ai. Página 9
a segurança desses chips para atender às necessidades práticas de aplicação farmacológica

e médica, bem como os regulamentos da FDA, são garantidos. A colaboração precoce e estreita
entre institutos acadêmicos, departamentos industriais de P&D e agências de saúde durante cada
estágio do desenvolvimento do Organ-on-a-Chip atenderá a diferentes interesses e necessidades e
gerará um ciclo de feedback positivo para corroborar a eficácia do Organ-on-a-Chip. Chip plataformas
e maximizar sua utilidade no setor de saúde real. Por exemplo, a Emulate Inc. fez parceria com a
AstraZeneca, Johnson & Johnson, Merck, Takeda e FDA para a validação da eficácia de seus vários
produtos, avaliando a segurança e eficácia dos candidatos a medicamentos para uso humano em um
ambiente industrial.
Outro desafio de comercialização resulta do investimento limitado de capital de risco no campo de

chip de órgão, apesar do enorme potencial dessa tecnologia, com apenas várias startups de Organ
on-a-Chip recebendo investimentos substanciais, como Emulate Inc. ($ 142,3 milhões), InSphero ($
35,2 M) e Mimetas (US$ 34,2 milhões), de acordo com as informações públicas da Crunchbase. Os
sistemas nacionais de saúde e pesquisa podem desempenhar um papel vital na criação de parcerias
com institutos acadêmicos e empresas, apoiando a proteção proprietária e fornecendo oportunidades
de financiamento. Por exemplo, o Centro Nacional para o Avanço da Ciência Translacional dos EUA
cooperou com outras agências para lançar uma série de programas Organ-on-a Chip para promover
o uso dessa tecnologia para o desenvolvimento prático de medicamentos. As agências federais dos
EUA, como o Instituto Nacional de Saúde, a Fundação Nacional de Ciência e o Departamento de
Defesa, fornecem fundos iniciais por meio dos programas de Pesquisa de Inovação para Pequenas
Empresas e Transferência de Tecnologia para Pequenas Empresas para promover o desenvolvimento,
padronização e comercialização do Organ-on- Tecnologia a-Chip para uso no pipeline de
desenvolvimento de medicamentos. Fora dos EUA, várias universidades e centros de pesquisa em
toda a Europa iniciaram um projeto aberto (Organ-on-Chip in Development, ORCHIDiii) em 2017 e,
posteriormente, estabeleceram a European Organ-on-Chip Society (EUROoCSiv) para facilitar uma
rede de colaboração entre acadêmicos, instituições de pesquisa, industriais e reguladoras para o
avanço da tecnologia Organ-on-a-Chip e sua aplicação geral. Notavelmente, a região da Ásia-Pacífico
(principalmente China, Cingapura, Coréia do Sul e Japão) é considerada o mercado emergente devido
ao apoio do governo às tecnologias de saúde. Por exemplo, a Academia Chinesa de Ciências introduziu
uma iniciativa de 5 anos de “Reconstrução e Manufatura de Órgãos” em 2018. Com investimento
consistentemente crescente, espera-se que as tecnologias continuem a melhorar, mas o custo continua
a diminuir. Prevê-se que as necessidades do mercado para produtos Organ on-a-Chip cresçam
rapidamente e sejam bem aceitas pela indústria farmacêutica.
Os avanços futuros no Organ-on-a-Chip: Desafios e oportunidades

O desenvolvimento inicial de plataformas Organ-on-a-Chip nas últimas duas décadas demonstrou
seu grande potencial como uma nova ferramenta para descoberta e desenvolvimento de
medicamentos. Passando para a próxima década, novas plataformas Organ-on-a-Chip com melhorias
significativas na funcionalidade, integração, automação, fabricação e medicina de precisão personalizada
iiiORQUID, https://h2020-orchid.eu/
ivSociedade Organ-on-Chip Europeia, www.euroocs.eu
vAcademia Chinesa de Ciências, www.cas.cn

Ma et ai. Página 10
apenas começaram a surgir para atender à crescente necessidade de melhores modelos pré-clínicos para o desenvolvimento
de medicamentos.
Primeiro, as futuras plataformas Organ-on-a-Chip demonstrarão um microambiente fisiologicamente relevante e

responsivo espaço-temporalmente para resolver problemas biológicos e farmacêuticos de interesse. As funções
tecnológicas das futuras plataformas Organ-on-a-Chip permitirão parâmetros biológicos em tempo real, como
tensão de cisalhamento,no
pH,local
oxigênio,
, e manutenção
citocinas edinâmica
quimiocinas, bem como análises
e monitoramento de uma downstream e off-chip
grande variedade de de
assinatura molecular, fisiologia celular e patologia tecidual com o uso de ferramentas analíticas tradicionais,
como ensaio imunoenzimático (ELISA), reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento de mRNA
de célula única (scRNA-seq). Essa série de funcionalidades pode ser alcançada com a incorporação mais
avançada de biossensores ópticos, elétricos, químicos e biológicos como componentes microfluídicos integrativos
para detectar os principais sinais de maneira espaço-temporal, o que é desafiador na experimentação animal
[25, 67, 82, 83 ]. Por no local análise
exemplo, a integração de sensores
da secreção nanoplasmônicos
de citocinas sem rótulode
durante a estimulação e multiplexados para
drogas e pró-inflamatórias
em uma plataforma de tecido adiposo biomimético microfluídico em um chip destacou seu potencial como um
alto rendimento e um pré-clínico integrado sistema de leitura para testes de drogas [83]. O desenvolvimento e a
no local
integração futura de novas abordagens de detecção multi-ômica, como código
tecido parade barras determinístico
sequenciamento em
ômico espacial
(DBiT-seq), em plataformas microfluídicas Organ-on-a-Chip permitirão código de barras espacial e sequenciamento
de informações moleculares massivas de tecidos em uma resolução em escala de genoma [84].
Acreditamos que a integração com novos conceitos e tecnologias melhorará continuamente o desempenho do
Organ-on-a-Chip, endossando sua aplicação mais ampla no desenvolvimento de medicamentos.
Em segundo lugar, as futuras plataformas Organ-on-a-Chip exigem melhoria e padronização do processo de

fabricação do produto, bem como a categorização dos projetos do sistema, módulos configuráveis e interfaces.
Atualmente, a maioria dos dispositivos Organ-on-a-Chip são fabricados manualmente com PDMS em
laboratórios de pesquisa usando a técnica de litografia suave. O rendimento e a reprodutibilidade da fabricação
são questionáveis para a produção em larga escala de dispositivos para o mercado, necessitando de um
processo de fabricação padronizado e de alto rendimento, mas de baixo custo. A implementação de métodos
avançados de manufatura aditiva ( impressão 3D) ou materiais e métodos de fabricação padrão atuais
(modelagem por ,injeção e corte
materiais
por exemplo a laser), bem
biologicamente como(plásticos
inertes o uso de para
um formato modular
substituir PDMS)mais padronizado
devem com
ser considerados ,
[ 39]. por exemplo
por exemplo
Por exemplo, a bioimpressão 3D é um método promissor para a fabricação de dispositivos Organ-on-a-Chip,

usando arquiteturas sofisticadas de tecidos, andaimes complexos ou modelos de um dispositivo que podem ser
programados com antecedência e impressos automaticamente com alta fidelidade e controlabilidade [82, 85-87].
Ao oferecer uma abordagem em uma etapa de reconstrução de tecidos e engenharia de plataforma de cultura,
espera-se que a bioimpressão 3D e outros métodos de manufatura aditiva transformem amplamente o protocolo
de fabricação Organ-on-a-Chip em um futuro próximo. Além disso, a operação das plataformas Organ-on-a-Chip
deve ser materializada de forma mais automatizada, de alto rendimento e paralelizada por meio de uma interface
amigável padronizada para permitir a compatibilidade com os experimentos de rotina do laboratório biológico e o
modo de trabalho da indústria farmacêutica. 54, 88, 89]. As primeiras tentativas de uso robótico

interrogator conseguiram capacitar, como cultura de células automatizada, acoplamento fluídico intercompartimental,
no local
coleta repetida de amostras e um chip integrado de oito órgãos [54]. Mais recentemente,
imagens microscópicas
uma plataforma
por semanas,
microfluídica
em
chamada IFlowPlate e construída em uma placa de 384 poços permitiu a vascularização de organoides do cólon derivados
do paciente, proporcionando uma maior capacidade de produção em

emvitro
comparação
cultura com
perfusível
os chips
e de órgãos atuais [89].
Essa atualização das plataformas Organ-on-a-Chip será fundamental para sua comercialização e promoção para aceitação
pelos usuários finais.
Por último, mas não menos importante, a futura plataforma Organ-on-a-Chip será desenvolvida com base em
materiais derivados de pacientes, como tecido de paciente, ECM descelularizada e outros materiais biológicos para
medicina de precisão personalizada, na qual biomarcadores de seleção e estratificação de pacientes serão fatores
críticos que levam ao desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos [73]. Em muitos casos, as células do tecido do
paciente são limitadas em número e têm baixo potencial proliferativo ou a coleta invasiva de amostras é necessária; tal
indisponibilidade e falta de confiabilidade das fontes de células do paciente apresentam uma barreira significativa. Por
exemplo, a falta de podócitos humanos funcionais pode dificultar a formação estrutural do glomérulo no chip com
características de filtração seletiva [18, 19], como também evidenciado para chips neurais e cardíacos humanos [90-93].
Estudos recentes mostraram que as células-tronco pluripotentes induzidas pelo paciente (iPSCs), como as geradas
a partir de fibroblastos derivados da pele, servem como uma fonte celular alternativa e ilimitada para produzir órgãos ou
tecidos-alvo autólogos, possibilitando a construção de chips de órgãos específicos do paciente para modelagem
personalizada de doenças e triagem de drogas [94]. Por exemplo, um chip BBB humano construído com neurônios
derivados de iPSC do paciente, astrócitos e células semelhantes a endoteliais microvasculares do cérebro demonstraram
uma ruptura específica do paciente da integridade da barreira e da permeabilidade farmacológica sangue-cérebro [95].
Além disso, usando cardiomiócitos derivados de iPSC saudáveis ou de pacientes, os pesquisadores conseguiram
modelagem de doenças cardiovasculares, triagem de medicamentos potenciais e avaliação de toxicidade cardíaca

em vitro
resultante de interações medicamentosas e nanomateriais, todos os quais não puderam ser alcançados devido à falta de
recursos cardíacos humanos. células [96-101]. Além disso, a integração de organoides baseados em iPSC – outro
conceito no qual um microtecido organotípico é desenvolvido auto-organização e diferenciação de células-tronco em uma
matriz 3D – na plataforma Organ-on-a-Chip resultou na construção de um poderoso híbrido ferramenta, “Organoids-on-a-

ex vivo
Chip” [102–105]. Chips organoides microfluídicos de rim e retina, por exemplo, demonstraram
relevantesser
emmais
termos
fisiologicamente
de maturidade
e funcionalidade doas
através da
tecido [104, 105].
tentativas Embora
destinadas nem todos os
a desenvolver estudos
chips possam
de órgãos ser enumerados
derivados devido
de iPSC de ao limite
pacientes de espaço,
superariam,
sem surpresa, a inadequação da terapêutica tradicional “tamanho único”, fornecendo um tratamento ideal para pacientes
individuais em todo o mundo. grandes populações para o mesmo distúrbio. Além disso, várias vantagens futuras são
previstas, particularmente na modelagem e análise de doenças humanas raras, que são restritas por estudos biológicos
disponíveis e consequente alto custo de P&D [106, 107].
Observações finais
Embora tenha surgido uma forte noção de mudança de paradigma no desenvolvimento de medicamentos para
melhorar a taxa geral de aprovação de medicamentos recém-desenvolvidos, o processo de desenvolvimento industrial
de medicamentos é bastante padronizado [108]. Como todo o processo de desenvolvimento de medicamentos pode envolver

indo e voltando da modelagem de doenças para testes de drogas, o design e a incorporação das
plataformas Organ-on-a-Chip no pipeline de desenvolvimento de medicamentos seriam evidentemente
benéficos em todos os estágios pré-clínicos e até mesmo realizar testes em chips para validação clínica [ 109].
Dadas as crescentes preocupações sobre o bem-estar animal e os direitos em experimentos biológicos,
as plataformas Organ-on-a-Chip podem ser uma alternativa promissora para evitar questões éticas
relacionadas ao uso de animais e cumprir os princípios orientadores
ou seja
refinamento)
dos 3R[110].
(substituição,
No entanto,
redução
os e
sistemas Organ-on-a-Chip ainda são marginalizados na indústria farmacêutica devido aos desafios atuais
em atender às necessidades práticas de descoberta rápida de medicamentos e avaliação pré-clínica
precisa (consulte “Perguntas pendentes”).
Do ponto de vista de longo prazo, espera-se que a integração incessante de novos conceitos e técnicas
na plataforma Organ-on-a-Chip preencha as lacunas biológicas e técnicas entre estudos translacionais,
pré-clínicos e clínicos. Em resumo, estamos entusiasmados com o potencial do Organ-on-a-Chip na
indústria farmacêutica e seu futuro cada vez mais promissor na medicina de precisão personalizada.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (R21EB025406 e R35GM133646).
Glossário
Bioimpressão 3D
Uma estratégia de biofabricação que imprime com precisão biotintas (células, hidrogéis e
por exemplo
materiais biocompatíveis) para reconstruir as estruturas e funções dos sistemas vivos.
Princípio 3R
O 3R significa Substituição, Redução e Refinamento, que é um princípio orientador para minimizar o
número de experimentos com animais em todo o mundo.
ME ADICIONE
Uma abreviatura para 'absorção, distribuição, metabolismo e excreção', que descreve a farmacocinética
de um composto dentro de um organismo.
BBB, barreira hematoencefálica

Uma estrutura de múltiplas camadas de células consistia em células endoteliais cerebrais, astrócitos e
pericitos, e sua permeabilidade seletiva impede que as drogas entrem não seletivamente no tecido cerebral.
Body-on-a-Chip ou Human-on-a-Chip
Um tipo de chip de vários órgãos para recapitular toda a fisiologia humana em uma única plataforma.
COVID-19
A doença de coronavírus 2019, é uma doença infecciosa causada pela síndrome respiratória
aguda grave coronavírus 2.
Matriz extracelular
Uma rede molecular complexa de componentes não celulares para fornecer suporte físico e pistas
bioquímicas/biofísicas para o desenvolvimento e homeostase dos tecidos.

iPSCs, células-tronco pluripotentes induzidas

Um tipo de célula-tronco pluripotente que pode ser gerada a partir de células somáticas pela
introdução direta de quatro fatores Yamanaka,ou seja Myc, Out3/4, Sox2 e Klf4.
Mecanobiologia
Um campo de pesquisa emergente que questiona a contribuição da hemostasia e disfunção das
propriedades mecânicas de células e tecidos para manter a função celular, desenvolvimento de tecidos e
patogênese.
Microfluídica
Uma ciência e tecnologia de fabricação de dispositivos microminiaturizados para manipular e controlar um

pequeno volume de fluidos (tipicamente microlitros a femtolitros) em uma rede de microcanais.
Chip de vários órgãos

Um tipo de Organ-on-a-Chip que reproduz funções organotípicas de pelo menos dois tipos de tecidos/
órgãos para estudar reações entre órgãos.
Organ-on-a-Chip
Um microfluido em vitro sistema de cultura sobre o qual um ou vários tipos de células foram
cultivados de forma controlada dentro de uma matriz extracelular 3D para recapitular a fisiologia e/ou
fisiopatologia de na Vivo tecidos/órgãos.
Organoides em um chip
Uma tecnologia conceitual que funde organoides com Organ-on-a-Chip para recapitular a
complexidade dos órgãos humanos pela aplicação do processo de desenvolvimento intrínseco do
tecido e método de engenharia externa.
PK, Farmacocinética
O estudo PK perfila o movimento dinâmico de uma droga no corpo ao longo do tempo, como a
cinética dos processos ADME.
PD, Farmacodinâmica
O estudo PD descreve a relação quantitativa entre as concentrações de drogas e as respostas
bioquímicas e fisiológicas.
Fotolitografia
Um processo de fabricação transfere padrões micrométricos de uma fotomáscara para um
fotorresistente químico sensível à luz.
P&D
A abreviatura de pesquisa e desenvolvimento, é o processo pelo qual a indústria farmacêutica explora e

desenvolve novos tratamentos ou medicamentos.
Chip de órgão único

Um tipo de Organ-on-a-Chip para recapitular principalmente a estrutura e as funções fisiológicas de um
tecido ou órgão específico.

Litografia suave
Uma família de técnicas de padronização para reproduzir estruturas em um material polimérico macio,
principalmente PDMS, a partir de um molde de silício com recursos de micro/nanoescala.
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Caixa 1:
Processos gerais de fabricação do dispositivo Organ-on-a-Chip
O Organ-on-a-Chip é um sistema de cultura microfluídico fabricado com polidimetilsiloxano (PDMS)

usando a técnica de litografia suave . O polímero PDMS tornou-se um material estrutural
predominantemente usado em microfluídica devido à sua alta elasticidade, permeabilidade ao gás,
transparência óptica e biocompatibilidade, desde que o processo de modelagem de réplica baseado
em PDMS (litografia suave) foi desenvolvido pelo grupo Whitesides [9-12]. Normalmente, os moldes
mestres dos componentes da estrutura projetada são fabricados primeiro com o protocolo baseado
em fotolitografia . Em seguida, diferentes camadas do dispositivo microfluídico são geradas com
polímero PDMS usando litografia suave que replica as características de micro-tamanho de moldes
fotolitográficos em placas PDMS, seguidas de montagem com lâminas de vidro com ligação assistida
através da
por plasma de oxigênio. Portanto, os chips microfluídicos baseados em PDMS permitem a facilidade
de fabricação, manuseio e integração, cultura de células de longo prazo, imagens em tempo real e
monitoramento de culturas Organ-on-a-Chip [11, 12]. As etapas gerais para fabricar dispositivos Organ-
on-a-Chip são semelhantes, embora existam diferentes designs estruturais para imitar adequadamente
as características de diferentes tecidos/órgãos.

Caixa 2:
Pipeline de desenvolvimento de medicamentos
Todo o processo de desenvolvimento de medicamentos abrange desde a descoberta precoce de

medicamentos até a pesquisa biológica básica, modelagem de doenças e descoberta de alvos, estudos
dentro
vitro , ex vivo , e na Vivo pré-clínicos com modelos e desenvolvimento clínico com seres humanos
(ensaios de fase I, II e III), até finalmente a revisão da FDA e aprovação e monitoramento pós-
comercialização (Figura I) [65, 108]. O desenvolvimento pré-clínico abrange atividades que ligam a
descoberta de medicamentos em laboratório ao início de ensaios clínicos envolvendo seres humanos.
Normalmente, o desenvolvimento pré-clínico de medicamentos pode ser dividido em três estágios
principais: (1) estágio inicial de descoberta do medicamento: identificação do alvo, modelagem da
doença e descoberta do medicamento; (2) triagem pré-clínica e estágio de teste: otimização de
chumbo e estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD); e (3) ensaio pré-clínico e estágio
translacional: validação da toxicidade e eficácia do medicamento. Cada etapa visa eliminar candidatos
a medicamentos inelegíveis, que são ineficazes ou tóxicos. Especificamente, o estágio inicial de
descoberta de medicamentos busca entender os mecanismos biológicos e fisiopatológicos subjacentes a
uma doença específica e identificar alvos passíveis de drogas, seguido de modelagem e triagem de
medicamentos para, consequentemente, descobrir compostos candidatos. Posteriormente, a etapa de
triagem e teste pré-clínico concentra-se principalmente no delineamento dos perfis de PK e PD dos
candidatos a medicamentos usando modelos convencionais de mamíferos e visa determinar os regimes
iniciais de medicamentos para ensaios clínicos. O ensaio pré-clínico e o estágio translacional incluem
estudos toxicológicos e de segurança, uma vez que os medicamentos que não apresentam efeitos
adversos no estágio pré-clínico podem levar a comprometimento hepático, cardíaco ou neural durante os
ensaios clínicos, bem como produzir toxicidade inesperada induzida por interações medicamentosas.
Portanto, o equilíbrio entre toxicidade e eficácia é um importante processo de tomada de decisão durante
a fase pré-clínica tardia antes de aprovar o medicamento para uso em ensaios clínicos envolvendo seres
humanos. Esses dados clínicos sobre a segurança e a eficiência dos medicamentos desenvolvidos serão
críticos para a revisão e aprovação da FDA e também os medicamentos que entrarem no mercado estarão
sob vigilância para quaisquer possíveis reações adversas a medicamentos que não tenham sido
identificadas durante os estudos pré-clínicos e clínicos.

Figura I. Pipeline de desenvolvimento de medicamentos.
Todo o processo de desenvolvimento de medicamentos começa desde a descoberta precoce de medicamentos por
meio de pesquisa biológica básica, modelagem de doenças e descoberta de alvos para busca de medicamentos potenciais.
Esses candidatos a medicamentos identificados durante o estágio inicial são então selecionados
in vitrovivoex
e testados com vários estudos pré-clínicos , e humanos
,para ensaios na Vivosubsequentes,
modelos antes como ensaios
de serem aprovados
de fase I, II e III, durante o desenvolvimento clínico. Finalmente, o medicamento desenvolvido
que é considerado eficaz e seguro em humanos é submetido ao FDA para revisão regulatória e
aprovação comercial, após o que medidas pós-comercialização serão implementadas para monitorar
possíveis reações adversas a medicamentos. Figura gerada no BioRender (BioRender.com).

Destaques
•
Organ-on-a-Chip é uma técnica interdisciplinar promissora que emula a fisiologia e a patologia dentro
vivo da medicina de precisão. em vitro modelagem de doenças, triagem de drogas,
•
A tecnologia Organ-on-a-Chip pode ser incorporada organicamente ao pipeline de
desenvolvimento de medicamentos, desde a descoberta inicial de medicamentos até a triagem pré-
clínica, testes e tradução de novos medicamentos, o que preenche a lacuna entre estudos em
animais e ensaios clínicos envolvendo seres humanos.
•
O futuro desenvolvimento de Organ-on-a-Chip personalizado e integração contínua de novas
ferramentas de engenharia (manuseio de automação, impressão

conceitos3D
biológicos
e multi-sensores)
por exemplo (iPSCs e organoides
e
no local
específicos doaplicações
paciente) na plataforma Organ-on-a-Chip promoverá sem precedentes suas
biomédicas. por exemplo

Perguntas pendentes
• Quais são os grandes desafios existentes na prevenção da integração do sistema Organ

on-a-Chip no pipeline de desenvolvimento de medicamentos?
• Como o sistema Organ-on-a-Chip pode reproduzir com precisão a imunologia humana

e discernir 'próprio' entre 'não-próprio' para rastrear e avaliar o novo
imunoterapêutico, como bloqueio de checkpoint imunológico e, mais recentemente,

imunoterapia com células T CAR?
• Como o sistema Organ-on-a-Chip pode se tornar uma ferramenta pré-clínica e/ou clínica
para medicina de precisão personalizada para seleção e estratificação de pacientes,
bem como triagem de terapêuticas personalizadas?
• Como a plataforma Organ-on-a-Chip pode competir com animais convencionais

experimentações para o desenvolvimento de drogas pré-clínicas e, assim, cumprir o
princípio 3R?

Figura 1. Plataforma microfluídica Organ-on-a-Chip.

Os estudos pré-clínicos contam com as principais ferramentas,
ou seja emcélulas
culturas de vitro 2D ou 3D e modelos, na Vivo animal
em vitro
para o desenvolvimento de medicamentos. A cultura 2D oferece
analisar
umaa resposta
maneira ao
rápida
medicamento;
e reprodutível
no entanto,
de eles não
possuem o ambiente de tecido fisiológico 3D.
A cultura de células 3D convencional na matriz de hidrogel, embora possa fornecer um ambiente de cultura 3D,
nahumano.
ainda fica aquém de recapitular de forma controlada a fisiologia e a patologia no corpo Vivo permitem
Modelosaanimais
análise,
mas as diferenças entre os mecanismos fisiológicos animais e humanos enaa Vivo

complexidade
a precisão
da fisiologia
e a reprodutibilidade
enfraquecemdos
resultados experimentais. dentro
vivo
A plataforma microfluídica Organ-on-Chip que permite a cultura de células controlável dentro de um ambiente microarquitetônico
organotípico fornece uma plataforma simples, porém mais fisiologicamente relevante para interrogar a biologia humana de forma controlada
e sistemática. Figura gerada no BioRender (BioRender.com).

Figura 2. Plataformas Organ-on-a-Chip no desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos.

O desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos inclui três etapas principais: descoberta precoce de
medicamentos, triagem e testes pré-clínicos e teste e tradução pré-clínicos. (a) Um PDAC-on-a-Chip
(esquerda) com uma rede vascular biomimética (direita) (HUVECs, vermelho) e ducto de câncer
pancreático (células PD7591, verde) revelou a via Activina-ALK7 como um mecanismo de
hipovascularização para PDAC. Figura adaptada com permissão da ref. [41], AAAS. (b) Um modelo de
tumor cerebral de glioblastoma bioengenharia com interações tumor-imune-vascular biomiméticas
demonstrou que o bloqueio da imunossupressão contribuído pelo macrófago associado ao tumor melhorou
a imunoterapia anti-PD-1. Figura adaptada com permissão da ref. [48], eLife. (c) Um estudo de modelo de
microambiente NSCLC descobriu que as forças mecânicas durante a respiração pulmonar (acionada a
vácuo em dois canais laterais) podem promover dormência e resistência a drogas das células NSCLC.
Figura adaptada com permissão da ref. [43], Elsevier. (d) Um sistema multiorgânico de primeira passagem
foi aplicado para prever os parâmetros PK da nicotina com um chip de intestino-fígado-rim ligado. Figura
adaptada com permissão da ref. [58], Springer Nature. (e) Um lóbulo hepático em um chip consistiu em
um cordão hepático (verde) e um sinusóide hepático (vermelho) foi aplicado para analisar reações
adversas a medicamentos induzidas por interações medicamentosas inesperadas.
Figura adaptada com permissão da ref. [16], ACS. (f) Uma plataforma de múltiplos órgãos integrada
com um módulo de análise de biomarcadores multiplex foi desenvolvida para monitorar de forma não
invasiva a toxicidade hepática, bem como a cardiotoxicidade mediada pelo metabolismo inter-órgãos.
Figura adaptada com permissão da ref. [67], PNAS. Abreviaturas: NSCLC, câncer de pulmão de células
não pequenas; PDAC, adenocarcinoma ductal pancreático. Figura gerada no BioRender (BioRender.com).

Tabela 1.
Uma breve lista de startups Organ-on-a-Chip em todo o mundo.
Encontrado
Companhia Spin-off da Universidade Fundadores Científicos Principais produtos Região
Ano
2006 Greg Baxter Robert Estados Unidos

HÿREL Universidade de Cornell Liberto Chip de fígado
Kirkstall 2006 Universidade de Pisa John Wilkinson Sistema quase Vivo® britânico
Hepregen, (fundido em Fígado, Ilhota, Modelo de Câncer,

2007 MIT Sangeeta Bhatia Estados Unidos
BioIVT) Dispositivos acessórios
Fígado, Intestino, Pele, Coração, Pulmão,

CN-Bio Inovações 2009 MIT Linda G Griffith britânico
Rim, chip cerebral,
2009 N/D Jan Lichtenberg Jens M. Fígado, Ilhota, Cultura de células

Suíça
InSphero tumorais
Kelm Wolfgang Moritz
Instituto de Berlim de Multi-organ-chip, dispositivos

TissUse 2010 Uwe Marx Alemanha
Tecnologia acessórios
Nortis 2012 Washington Thomas Neumann Rim, Fígado, Chip de múltiplos Estados Unidos
Universidade órgãos, Dispositivos acessórios
Emular, imitar 2013 Fígado, Rim, Pulmão, Chip do Estados Unidos

Universidade de Harvard Donald Ingber
Intestino, Dispositivos acessórios
Rim, Intestino, Tumores, Fígado,

José Joore Paul Vulto Pulmão, Intestino, Vaso sanguíneo,
Mimetas 2013 Universidade de Leiden A Holanda
Thomas Hankermeier Modelos neuronais, dispositivos
acessórios
Axosim 2014 Universidade de Tulane Michael Moore Nervo no chip Estados Unidos
2014 N/D Kapil Pant B. Prabhakar SynTumor, SynBBB, Estados Unidos

SynVivo Pandian SynRAM, SynTox
Milica Radisic Gordana Vunjak-

Tara Biosystems 2014 Universidade de Toronto Novakovic Robert Langer John Plataforma Biowire™ II Estados Unidos
M. Baldoni
Alvéolo 2015 Universidade de Berna Olivier Guenat Pulmão em chip Suíça
Dispositivos ANANDA 2015 N/D Margaret Magdesian Dispositivo Neuro Canadá
Universidade de Cornell Michael Shuler James Coração, Fígado, Pulmão, Cérebro,

Hésperos 2015 Flórida Central Pele e chip de rim, chip de múltiplos Estados Unidos
Hickman
Universidade órgãos
2016 Universidade do Norte Estados Unidos

Altis BioSystems Nancy Allbritton Kits RepliGut
Carolina, Chapel Hill
MesoBioTech 2016 N/D Yong Chen Chip de pulmão de microfluídica França
BiomimX 2017 O Politécnico Alberto Redaelli Coração no chip Itália

Universidade de Milão
BI/OND 2017 Universidade de Delft Cinzia Silvestri Cultivo de organoides, Interface A Holanda
Tecnologia tecido tecido
Jiro Kawada Keita

2017 N/D Shibuya Norihiro Yumoto Organoides nervosos Japão
Jiksak Bioengenharia
Shinji Tokunaga
DAXIANG 2018 N/D Yu Zhou Chip de fígado, chip de câncer China
G. Wesley Hatfield
Araçari Biografia 2019 Universidade de Christopher CW Hughes Steven Chip de micro-órgão vascularizado Estados Unidos
Califórnia, Irvine C. George Abraham P. Lee
Agência para a Ciência,

2019 Tecnologia e Massimo Alberti Microfluídica Skin-on-a-Chip Cingapura
REVIVO Biossistemas
Pesquisa

ACFrOgCC9vWCZ-5Q8Ox Gbnwa L64hH2uz9oGx7g0Cz36gabs9WHpV pMBJAFgfkb9l3TsGJsoEgIthIMFQO89JZ4CKCooaBBPYxV6lcfulunpQEsETnpLE8pSmNL-ez24VoncZ-RWMpkpYZpCKc

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Acesso público HHS

Organ-on-a-Chip: Um novo paradigma para o desenvolvimento de medicamentos

Chao Ma1,2, Yansong Peng2, Hongtong Li1, Weiqiang Chen1,2,3,*

1Departamento de Engenharia Mecânica e Aeroespacial, Universidade de Nova York, Brooklyn, NY

2Departamento de Engenharia Biomédica, Universidade de Nova York, Brooklyn, NY 11201, EUA;

Organ-on-a-Chip; sistema microfisiológico; microfluídica; Desenvolvimento de drogas; medicina de precisão

Microfluidic Organ-on-a-Chip: uma mudança de paradigma no desenvolvimento de medicamentos

vitro de experimentação e cultura de células bidimensionais (2D) ou tridimensionaisna Vivo

*Correspondência: wchen@nyu.edu (W. Chen).

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Avanços recentes na técnica Organ-on-a-Chip baseada em microfluídica , também denominada como o

Sistemas de um e vários órgãos em um chip

Tendências Farmacol Sci . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 24 de março.

Organ-on-a-Chip abraça o desenvolvimento de medicamentos: uma combinação perfeita

A tecnologia Organ-on-a-Chip, imitando a fisiologia humana, pode ser organicamente incorporada ao

Tendências Farmacol Sci . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 24 de março.

Descoberta precoce de medicamentos: pesquisa básica e modelagem de doenças

Tendências Farmacol Sci . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 24 de março.

Triagem e testes pré-clínicos: Farmacocinética e farmacodinâmica

Os estudos farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) seguem a identificação de candidatos e alvos

Para mapear os processos de transporte e entrega de drogas em diferentes órgãos em um chip, um

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Ensaio pré-clínico e tradução: avaliação da segurança e eficiência de medicamentos

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Organ-on-a-Chip marcha em direção ao mercado

O crescimento dramático do mercado e a necessidade de desenvolvimento de medicamentos são

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sistema padronizado ou serviço customizado para triagem de medicamentos personalizados.

Um modelo de negócios claro e adequado ajudaria as startups Organ-on-a-Chip a sobreviver em

A tradução e comercialização de Organ-on-a-Chip enfatizam a perspectiva industrial, incluindo

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a segurança desses chips para atender às necessidades práticas de aplicação farmacológica

Outro desafio de comercialização resulta do investimento limitado de capital de risco no campo de

Os avanços futuros no Organ-on-a-Chip: Desafios e oportunidades

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Primeiro, as futuras plataformas Organ-on-a-Chip demonstrarão um microambiente fisiologicamente relevante e

Em segundo lugar, as futuras plataformas Organ-on-a-Chip exigem melhoria e padronização do processo de

Por exemplo, a bioimpressão 3D é um método promissor para a fabricação de dispositivos Organ-on-a-Chip,

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do paciente, proporcionando uma maior capacidade de produção em

pelos usuários finais.

modelagem de doenças cardiovasculares, triagem de medicamentos potenciais e avaliação de toxicidade cardíaca

conceito no qual um microtecido organotípico é desenvolvido auto-organização e diferenciação de células-tronco em uma

matriz 3D – na plataforma Organ-on-a-Chip resultou na construção de um poderoso híbrido ferramenta, “Organoids-on-a-

disponíveis e consequente alto custo de P&D [106, 107].

melhorar a taxa geral de aprovação de medicamentos recém-desenvolvidos, o processo de desenvolvimento industrial

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materiais biocompatíveis) para reconstruir as estruturas e funções dos sistemas vivos.

BBB, barreira hematoencefálica

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iPSCs, células-tronco pluripotentes induzidas

Uma ciência e tecnologia de fabricação de dispositivos microminiaturizados para manipular e controlar um

Chip de vários órgãos

A abreviatura de pesquisa e desenvolvimento, é o processo pelo qual a indústria farmacêutica explora e

Chip de órgão único

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47. Ma C et al. (2020) Leucemia-on-a-chip: Dissecando os mecanismos de quimiorresistência na célula B

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110. P. F (2002) Substituição, Redução e Refinamento. ALTEX 19 (2), 73-78.