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Resumo
O artigo tem como propósito apresentar de forma objetiva as abordagens da Química
Medicinal para o planejamento de protótipos de novos fármacos. Nesse caso,
permeando as transformações ao longo do tempo dessa área de pesquisa, segundo as
mudanças de paradigmas e a aquisição de novas tecnologias. Serão apresentadas
abordagens, como: o Desenho de Análogos, a Triagem Sistemática, o Desenho sob
Medida e a Exploração de Informações Biológicas; através de exemplos clássicos de
fármacos inovadores da literatura. Esses exemplos podem servir de inspiração para o
desenho de novos protótipos de fármacos, em especial para doenças que ainda não
possuem tratamento adequado.
Palavras-chave: Química Medicinal; Estrutura Privilegiada; Desenho de Análogos;
Triagem Sistemática; Desenho Racional; Exploração de Informações Biológicas.
* Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias
Bioativas (LASSBio, http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/), Faculdade de Farmácia, PO Box
68024, CEP 21944‐970, Rio de Janeiro-RJ, Brasil.
tiagosilfer@yahoo.com.br
DOI: 10.5935/1984-6835.20130066
1. Química Medicinal
2. A Origem dos Protótipos de Fármacos
2.1. Desenho de Análogos
2.2. Triagem Sistemática
2.3. Exploração de Informações Biológicas
2.4. Desenho sob Medida
3. Estruturas Privilegiadas
4. Considerações Finais
CH 3 NC
CH 3 Análogos HN N
HN S Diretos
S CH 3
S CH3 N N N
N N N H H
H H Cimetidina
Metiamida (3)
(2)
Análogos Estruturais
e Farmacológicos
N H 3C
H O
O N O N
Análogos H3 C N
Farmacológicos O O
Roxatidina O S CH3
(7) N N
H3 C O H H
Ranitidina
(4)
HO HO
O H Análogos O H
Estruturais
N N
Me
HO HO
Morfina Nalorfina
Agonita Opioide Antagonista Opioide
(5) (6)
2.1.1. Otimização Seletiva dos Efeitos forma seletiva, podem resultar na descoberta
Secundários de fármacos com mecanismos de ação
inovadores, com seletividade para o novo
alvo em detrimento da ação frente ao alvo
Uma vertente do desenho de análogos primário.10,11 Apesar de ser uma terminologia
consiste na estratégia de Otimização Seletiva formulada recentemente, seu uso não é
dos Efeitos Secundários, abreviação do termo novo, tendo sido tradicionalmente utilizada
em inglês: Selective Optimization of Side por químicos medicinais, como por exemplo,
Activities (SOSA).5 Sustenta-se no conceito de por Sternbach no desenvolvimento de
que os fármacos tradicionais podem possuir benzodiazepínicos como o diazepam (8,
atividades secundárias interessantes em nível Esquema 2).11,12
terapêutico, que quando otimizados de
deve ser original, viável sinteticamente, com frente a limitados modelos biológicos.5 Esse
possibilidade de modificação, constituir método foi usado na obtenção de compostos
aspectos químicos desafiadores, além de antibióticos, anticâncer e antimaláricos.
possuir atributos de derivados Entretanto, um notável resultado desse
biologicamente ativos”.5,12 método consistiu no descobrimento da
lovastatina14 (Figura 2), fármaco inovador
para o tratamento da hipercolesterolemia
2.2.2. Triagem Randômica (elevação patológica da concentração de
colesterol no sangue), cujo mecanismo de
ação ocorre através da inibição da HMG-CoA
A triagem randômica consiste na análise redutase, importante enzima da via de
de diversos compostos de uma biblioteca, biossíntese do colesterol.5
Ainda dentro desta abordagem, síntese, uma vez que essa se orienta pela
enquadra-se a triagem de intermediários de concepção de que os precursores sintéticos
são estruturalmente relacionados com seus azatioprina (11), foi obtido pela otimização
respectivos produtos finais, logo, podem da mercaptopurina (12), intermediário da
apresentar atividade farmacológica. Fruto síntese de análogos do metotrexato (13,
desta concepção, o imunosupressor Esquema 3).5
Não poderíamos deixar de mencionar o (22) (Esquema 5), ligante endógeno, foi
brilhantismo do desenvolvimento de escolhida como ponto de partida para
antagonistas H2. A partir da perspicaz modificações estruturais.23,24 Este autacoide,
averiguação de Black,23de que antagonistas da classe imidazolil-etilamina, possui
H1 não eram capazes de bloquear a secreção tautomeria em função do anel imidazol.25
gástrica pela estimulação por histamina.23 Observou-se que a inclusão de um grupo
Como consequência, o mesmo autor metila no carbono 5 do anel imidazol da
vislumbrou a existência da classe de histamina (22) levaria ao aumento da
receptores H2 e iniciou uma pesquisa de densidade eletrônica sobre o N-1
antagonistas específicos para este subtipo.23 favorecendo, no equilíbrio, um dos
Coube a Ganellin e colaboradores24 tautômeros da 4-metil-histamina (23), o que
construírem atributos de seletividade para ofereceu atributos para o desenho de um
receptores H2. Como a topografia destes antagonista seletivo, a cimetidina (2).23,24,26
receptores não era conhecida, a histamina (Esquema 5).
Esquema 5. Desenho sob Medida da cimetidina (2) a partir da histamina (22). (Adaptado de
Barreiro26)
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