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Modificação Molecular

FARMACIA (/conteudo/artigos/farmacia/1)

O químico medicinal dispõe de diversas estratégias de modificação molecular que serão

discutidas, dentre elas estão: o bioisosterismo, a simplificação molecular, a latenciação de
fármacos e a hibridação molecular. Estas estratégias são de estrema importância para a
descoberta de novos fármacos.

Na descoberta de novos fármacos, o bioisosterismo ocupa lugar de destaque por sua

enorme versatilidade.

Bioisosterismo é um conceito que se refere a substancias ou subunidades estruturais de

compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições
eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes principalmente de
apresentarem propriedades biológicas similares.

O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de um protótipo baseada na

troca de fragmentos moleculares que apresentem propriedades físico-químicas similares,
como por exemplo, a acidez. A aplicação do bioisosterismo pode estar relacionada a fase
farmacocinética (modulando as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação) e a fase farmacodinâmica, visando sua otimização. Uma das motivações para
o emprego desta técnica de modificação molecular pode estar relacionada à melhoria do
perfil farmacodinâmico de um composto hit a partir de screening cego in vitro de uma
quimioteca de milhares de substancias, visando transformá-lo em um candidato a fármaco
mais potente e seguro.

Outra motivação para o emprego desta técnica é a necessidade de ultrapassar barreiras

patentárias de determinada substancia de interesse terapêutico, sendo bastante utilizada
por grupos de pesquisa de laboratórios industriais na busca de uma nova substancia
análoga a um fármaco inovador de uma empresa farmacêutica concorrente.

Para aplicação do bioisosterismo de forma segura, de maneira a não prejudicar os efeitos

farmacológicos de uma determinada substancia, é necessário um conhecimento minucioso
de suas propriedades estruturais (incluindo suas contribuições farmacofóricas). Também é
necessário conhecimento das vias de inativação metabólica e dos principais fatores
estruturais determinantes das propriedades físico-químicas que regulam sua
biodisponibilidade e seus efeitos adversos, que irão permitir uma previsão abrangente da
definição da relação bioisostérica a ser empregada na modificação molecular pretendida.

O bioisosterismo é resultado da aplicação de princípios do isosterismo desenvolvido por

Langmur em 1918, pesquisador que estudava o comportamento químico e a reatividade de
determinadas substancias que possuíam átomos com o mesmo número de elétrons de
valência, isto é, átomos isoeletrônicos.

Friedman introduziu o termo bioisosterismo (1951) para descrever o fenômeno observado

entre substâncias estruturalmente relacionadas que apresentavam propriedades similares
no mesmo sítio receptor.

Para utilização desta estratégia de modificação molecular é necessário da regra do hidreto,

uma regra empírica formulada por Grimm em 1925, que estabelecia que a adição de um
átomo de hidrogênio com um par de elétrons (hidreto) a um átomo fornece um pseudo-
átomo que apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna
posterior da tabela periódica do átomo inicial.

O bioisosterismo é subdivido em duas categorias: clássico e não clássico. Em função da

valência de átomos, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não
(equivalentes), dividiu-se o bioisosterismo clássico. Já as demais possibilidades foram
classificadas como bioisosterismo não clássico. Com o passar do tempo e a evolução destes
conceitos, incorporaram-se a esta classe de não clássicos, grupos funcionais com
propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades
estruturais com sítios de interação equivalentes a bioreceptores.

Para a realização de uma substituição bioisostérica, devem ser considerados os seguintes

fatores:

• Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica dos átomos ou as considerações

sobre o grau de hibridização, polarizabilidade, ângulos de ligação e efeitos indutivos e
mesoméricos;

• Coeficiente de partição dos compostos bioisostéricos em estudo, de maneira a permitir a

previsão da alteração das propriedades físico-químicas;

• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades bioisostéricas, objetivando

principalmente antecipar as alterações nos processo de metabolismo que possam alterar o
perfil de toxicidade relativa dos principais metabólitos;

• Fatores conformacionais, incluindo a capacidade de ligações inter ou intramoleculares

nos bioisósteros em estudo.

Podemos observar na natureza vários exemplos de isosterismo. Exemplos de bioisósteros

clássicos: os aminoácidos essenciais serina e cisteína, tirosina e histidina; as bases
pirimidínicas citosina e uracila, adenina e guanina; as xantinas, cafeína e teofilina; os
ácidos salicílico e antranílico. Exemplos de bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol;
glutamato e AMPA.

Outra estratégica de ligação molecular de ligantes, bastante útil na química farmacêutica

medicinal é a simplificação molecular. A simplificação molecular é a introdução de
mudanças estruturais planejadas capazes de resultar em uma nova molécula
estruturalmente simples, com redução do peso molecular do número de grupos funcionais
e dos centros estereogênicos. Diversos fármacos foram descobertos pela aplicação desta
estratégia em substâncias de origem natural, produzindo novas estruturas mais simples,
mantendo os efeitos farmacológicos do protótipo natural e apresentando um perfil de
atividade mais adequado, com propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas
melhores. Esta estratégia de modificação molecular é bastante conhecida como
“striptease” molecular muito aplicada na domesticação terapêutica de moléculas naturais
selvagens.

Podemos exemplificar a aplicação deste conceito no desenho de moléculas bioativas a

partir do protótipo forbol, isolado de Croton tiglium L.. Foram identificados três pontos
farmacofóricos principais envolvidos na interação do forbol com o seu bioreceptor: função
carbonila do éster ligado ao anel ciclopropânico, hidroxila primária da função álcool
alílico e carbonila α,β-conjugada.

Partido destes dados e considerando a importância do diacilglicerol (DAG), segundo

mensageiro celular envolvido na resposta biológica induzida pelo forbol, pesquisadores
identificaram o sistema simplificado tetraidrofurânico oxigenado como padrão estrutural
capaz de mimetizar a unidade glicerólica do DAG, possuindo maior restrição
conformacional e introduzindo em C-2, a exemplo do ligante natural, o centro
estereogênico dos novos compostos planejados. Estes novos análogos foram
funcionalizados para mimetizarem os pontos farmacofóricos do forbol.

Estas novas substâncias foram sintetizadas e então avaliadas farmacologicamente,

reproduzindo os efeitos terapêuticos do protótipo natural, o ester de forbol.

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