Carlos Alberto Manssour Fraga

As interaes de um frmaco com o seu stio de ao no sistema biolgico ocorrem durante a chamada fase farmacodinmica e so determinadas por foras intermoleculares: interaes hidrofbicas, polares, eletrostticas e estricas. Considerando os possveis modos de interao entre o frmaco e a biofase, podemos classific-los de maneira genrica em dois grandes grupos; estruturalmente inespecficos e estruturalmente especficos. interao frmaco-receptor, foras de interao, reconhecimento molecular

Frmacos estruturalmente inespecficos

s frmacos ditos estruturalmente inespecficos so aqueles que dependem nica e exclusivamente de suas propriedades fsico-qumicas, (coeficiente de partio, pKa) para promoverem o efeito biolgico. Os anestsicos gerais so um exemplo clssico de substncias que pertencem a esta classe de frmacos, uma vez que seu mecanismo de ao envolve a depresso inespecfica de biomembranas lipo-proticas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interao inespecfica com stios hidrofbicos de protenas do sistema nervoso central, provocando perda da conscincia. Neste caso especfico, em que a complexao do frmaco com macromolculas da biofase d-se predominantemente atravs de interaes de Van der Walls, a potncia do frmaco est diretamente relacionada com a sua lipossolubilidade, como est exemplificado comparativamente na Figura 1, mostrando que o halotano mais potente que isofurano (Foye e Williams, 1995). Em alguns casos, a alterao das propriedades fsico-qumicas decorrentes de modificaes estruturais de um frmaco pode alterar seu mecanismo de interao com a biofase. Um clssico exemplo encontra-se na classe dos anticonvulsivantes. O pentobarbital (3) estruturalmente especfico e tem ao sobre o receptor GABA
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de superfcie da micromolcula, que devem ser complementares ao stio de ligao localizado na macromolcula, o stio receptor. A complementaridade necessria para a interao da micromolcula com a biomacromolcula receptora pode ser ilustrada simpliFrmacos estruturalmente especficos ficadamente pelo modelo chavefechadura (Figura 3). Neste modelo Os frmacos estruturalmente espepodemos comparar a biomacromocficos exercem seu efeito biolgico lcula com a fechadura, o stio receppela interao seletiva com uma detertor com o buraco da minada biomacromofechadura e as difelcula alvo, que apreOs anestsicos gerais so rentes chaves com senta na maior parte um exemplo clssico de ligantes do stio redos casos propriedafrmacos estruturalmente ceptor, isto , regies des de enzima, protena inespecficos, uma vez que da micromolcula sinalizadora (receptor), seu mecanismo de ao que vo interagir canal inico ou cido envolve a depresso diretamente com a nuclico. O reconheinespecfica de biomemmacromolcula. cimento do frmaco branas lipo-proticas Neste caso espe(micromolcula) pela cfico abrir a porta biomacromolcula deou no abrir a porta representariam pende do arranjo espacial dos grupaas respostas biolgicas desta intementos funcionais e das propriedades

ionforo. A simples substituio de um tomo de oxignio por um tomo de enxofre produz o tiopental (4), cuja lipossolubilidade maior e tem ao anestsica inespecfica (Figura 2) (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997).

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Figura 1: Correlao entre as propriedades fisico-qumicas e a atividade biolgica dos frmacos estruturalmente inespecficos (1) e (2).
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Figura 3: Modelo chave-fechadura e o reconhecimento ligante-receptor.

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Figura 2: Influncia da modificao molecular no mecanismo de ao dos barbituratos (3) e (4).

rao. A anlise da Figura 3 permitenos evidenciar trs principais tipos de chaves: a) a chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo a abertura da porta, corresponderia ao agonista natural (endgeno) ou substrato natural, que interage com o stio receptor da biomacromolcula localizado respectivamente em uma protena ou enzima, desencadeando uma resposta biolgica; b) a chave modificada, com propriedades estruturais que a tornam semelhantes chave original e permitem seu acesso fechadura e a abertura da porta, corresponderia a um agonista modificado da biomacromolcula, sinttico ou de origem natural, capaz de reconhecer complementarmente o stio receptor e desencadear uma resposta biolgica qualitativamente idntica quela do agonista natural; e c) a chave falsa, que apresenta propriedades estruturais mnimas que permitem seu acesso fechadura, sem ser capaz entretanto de permitir a abertura da porta, corresponderia ao antagonista, sinttico ou de origem natural, capaz de ligar-se ao stio receptor sem promover a resposta biolgica e bloqueia a ao do agonista endgeno e/ou modificado, ocasioCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

nando uma resposta qualitativamente inversa quela do agonista. Nos trs casos podemos distinguir duas etapas relevantes na interao da micromolcula ligante com a biomacromolcula que contm a subunidade receptora: a) interao ligante-receptor propriamente dita: expressa quantitativamente pelo termo afinidade, traduz a capacidade da micromolcula se complexar com o stio complementar de interao; b) produo da resposta biolgica: expressa quantitativamente pelo termo atividade intrnseca, traduz a capacidade do complexo ligante-receptor desencadear uma determinada resposta biolgica (Wermuth, 1996). A Tabela 1 ilustra estas consideraes com o exemplo das substncias (6-8) que atuam como ligantes de receptores benzodiazepnicos, onde o frmaco diazepam (5) atua com propriedades agonistas, responsveis pelo efeito sedante e anticonvulsivante desta classe teraputica. Vale a pena destacar que as substncias (6-8) so ligantes com afinidade distintas, uma vez que so reconhecidas diferenciadamente pelos stios localizados no receptor. Neste caso, o composto pirrolobenzodiazepnico (8) aquele que apresenta maior afinidade pelo receptor benzodiazepnico, seguido do derivado imidazolobenzodiazepnico (7) e por fim o derivado (6). Uma maior afinidade no traduz a capacidade do ligante produzir uma determinada resposta biolgica, como podemos evidenciar pela anlise comparativa dos
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derivados (7) e (6), que apresentam atividades intrnsecas distintas de antagonista e agonista, respectivamente. Considerando-se a ao teraputica desta classe, predominantemente devida ao agonista sob receptores benzodiazepnicos, podemos concluir que o derivado (6) , apesar de apresentar uma menor afinidade por este receptor, um melhor candidato frmaco que o derivado (7).

Foras relevantes para o reconhecimento molecular: Ligante/stio receptor

Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligao micromolcula-(stio receptor) so determinados por foras intermoleculares: eletrostticas, de disperso, hidrofbicas, ligaes de hidrognio e ligaes covalentes (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Em uma interao frmaco-receptor tpica normalmente ocorre uma combinao dessas foras, sendo no entanto necessrio estud-las separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interaes ligante / stio receptor.

Foras eletrostticas
As foras de atrao eletrostticas so aquelas resultantes da interao entre dipolos e/ou ons de cargas opostas, cuja magnitude diretamente dependente da constante dieltrica do meio e da distncia entre as cargas. A gua apresenta elevada constante dieltrica ( = 80), devido ao seu momento de dipolo permanente,
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Tabela 1: Afinidade e atividade intrnseca de ligantes de receptores benzodiazepnicos.

Substncia 6 7 8

Afinidade do ligante ensaio de binding, IC50 (nM) 45 7,2 0,1

Atividade instrnseca do ligante agonista antagonista agonista

IC50 = concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos receptores.

podendo diminuir as foras de atrao e repulso entre dois grupos carregados e solvatados. Desta forma, na maior parte dos casos, a interao inica precedida de desolvatao dos ons, processo que envolve perdas entlpicas e favorecido pelo ganho entrpico resultante da formao de molculas de gua livres (Figura 4). A fora da ligao inica, ~5 kcal.mol-1, dependente da diferena de energia da interao on-on vs. a energia dos ons solvatados (Figura 4) (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Alguns aminocidos componentes de protenas apresentam um terceiro

grupo ionizvel, alm da carboxila e do grupo amina, entre os quais forma-se a ligao peptdica. Este terceiro grupo encontra-se ionizado em pH fisiolgico (7,4). o caso dos aminocidos bsicos, arginina e lisina (com carga positiva) e dos aminocidos cidos, glutamato e aspartato (com carga negativa). Frmacos que apresentem grupos carregados negativa ou positivamente podem interagir com aminocidos presentes em protenas de stios receptores. O flurbiprofeno (9), antiinflamatrio no esteroidal que atua inibindo a enzima prostaglandina endoperxido sintase (PGHS), provoca sua ao por ligaes com resduos de aminocidos

da enzima, dentre as quais destacase a interao do grupamento carboxilato da forma ionizada de (9) com o resduo de arginina na posio 120 da seqncia primria desta protena (Figura 5) (Lages et al., 1998). Vale a pena destacar que uma ligao inica reforada por uma ligao de hidrognio, como no exemplo discutido acima, resulta em expressivo incremento da fora de interao de ~10 kcal.mol-1. Adicionalmente, as foras de atrao eletrostticas podem incluir dois tipos de interaes, que variam energeticamente entre 1-7 kcal.mol-1: a) ondipolo, fora resultante da interao de um on e uma espcie neutra polarizvel, com carga oposta quela do on; e b) dipolo-dipolo, interao entre dois grupamentos com polarizaes de cargas opostas (Figura 6) (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Esta polarizao decorrente da diferena de eletronegatividade entre um heterotomo, por exemplo o oxignio, e um tomo de carbono, produz espcies que apresentam um aumento da densidade eletrnica do heterotomo e uma reduo da densidade eletrnica sobre o tomo de carbono, como ilustrado na Figura 6, para o grupamento carbonila. A interao do substrato natural endoperxido cclico de prostaglandina H2 (10) - com a enzima tromboxana sintase (TXS) (que contm ferro presente no grupo heme), envolve a formao de uma interao on-dipolo entre o tomo de ferro do grupamento heme e o tomo de oxignio em C-11, que apresenta carga parcial negativa (Figura 7). Este reconhecimento molecular que leva transformao da PGH2 (10) no autacide trombognico tromboxana A2 (TXA2), pode ser explorado no planejamento de frmacos antitrombticos que atuam como inibidores de TXS (TXSi) (Kato et al., 1985).

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Foras de disperso
Estas foras atrativas, conhecidas como foras de disperso de London ou interaes de van der Walls, caracterizam-se pela aproximao de molculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos so resultado de uma flutuao local transiente (10-6 s) de densidade eletrnica entre gruN 3 Maio 2001

Figura 4: Interaes inicas e o reconhecimento frmaco-receptor.

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Interaes hidrofbicas
Como as foras de disperso, as interaes hidrofbicas so individualmente fracas (~1 kcal.mol-1), e ocorrem em funo da interao em cadeias ou sub-unidades apolares. Normalmente, as cadeias ou sub-unidades hidrofbicas presentes tanto no stio receptor como no ligante encontramse organizadamente solvatadas por camadas de molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso da estrutura organizada da gua, permitindo a interao ligante-receptor custa do ganho entrpico associado desorganizao do sistema (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Em vista do grande nmero de sub-unidades hidrofbicas presentes em peptdeos e frmacos, esta interao pode ser considerada importante para o reconhecimento da micromolcula pela biomacromolcula, como exemplificado na Figura 10 para a interao do fator de ativao

Figura 5: Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resduo Arg120 do stio ativo da PGHS, via interao inica (Lages et al., 1998).

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Figura 6: Interaes on-dipolo e o reconhecimento frmaco-receptor.

Figura 7: Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resduo Fe-Heme do stio ativo da tromboxana Sintase, via interao in-dipolo.

pos apolares adjacentes, que no apresentam momento de dipolo permanente (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Normalmente, estas interaes de fraca energia (0,5-1,0 kcal.mol-1), ocorrem em funo da polarizao transiente de ligaes carbono-hidrognio (Figura 8) ou carbono-carbono (Figura 9).
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Apesar de traduzirem fracas energias de interao, as foras de disperso so de extrema importncia para o processo de reconhecimento molecular do frmaco pelo stio receptor, uma vez que normalmente se caracterizam por interaes mltiplas que, somadas, acarretam contribuies energticas significativas.
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Figura 8: Interaes on-dipolo pela polarizao transiente de ligaes carbonohidrognio.

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plaquetria (PAF) com o seu bioreceptor, atravs do reconhecimento da cadeia alqulica C-16 por uma bolsa lipoflica presente na estrutura da protena receptora.

Figura 11: Ligaes de hidrognio e a manuteno da estrutura terciria da calmodulina.

Ligao de hidrognio
As ligaes de hidrognio so as mais importantes interaes no-covalentes existentes nos sistemas biolgicos, sendo responsveis pela manuteno das conformaes bioativas de macromolculas nobres como -hlices de protenas (Figura 11) e interaes purinas-pirimidinas dos cidos nuclicos (Figura 12) (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Estas interaes so formadas en-

Figura 9: Interaes on-dipolo pela polarizao transiente de ligaes carbono-carbono.

tre heterotomos eletronegativos como oxignio, nitrognio, enxofre e o tomo de hidrognio de ligaes O-H, N-H e CF2-H (Erickson e McLoughlin, 1995), como resultado de suas acentuadas polarizaes (Figura 13). Inmeros exemplos de frmacos que so reconhecidos molecularmente atravs de ligaes de hidrognio podem ser citados; dentre eles podemos destacar ilustrativamente a interao do antiviral saquinavir (13) com o stio ativo da protease do vrus HIV-1 (Figura 14) (Leung e Fairlie, 2000). O reconhecimento do inibidor enzimtico (13) envolve fundamentalmente a participao de ligaes de hidrognio com resduos de aminocidos do stio ativo, diretamente ou intermediada por molculas de gua (Figura 14).

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Ligao covalente
As interaes intermoleculares envolvendo a formao de ligaes covalentes so de elevada energia, (77-88 kcal.mol-1), considerando que na temperatura usual dos sistemas biolgicos (30-40 C), ligaes mais fortes que 10 kcal.mol-1 dificilmente so clivadas em processos no enzimticos. Isto implica que complexos frmaco-receptor envolvendo ligaes desta natureza so raramente desfeitos, culminando com uma inibio
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Figura 10: Reconhecimento molecular do PAF (11) via interaes hidrofbicas com a bolsa lipoflica de seu bioreceptor.
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Figura 14: Reconhecimento molecular do antiviral saquinavir (13) pelo stio ativo da protease do HIV-1, via interaes de hidrognio (Leung et al., 2000).

Figura 12: Ligaes de hidrognio e a manuteno da estrutura dupla fita do DNA.

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enzimtica irreversvel ou inativao do stio receptor (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Esta interao, envolvendo a formao de uma ligao sigma entre dois tomos que contribuem cada qual com um eltron, ocorrem com frmacos que apresentam grupamentos com acentuado carter eletroflico e bionuclefilos orgnicos. A aspirina (14) e a benzilpenicilina (15) (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997) so dois exemplos de frmacos que atuam como inibidores enzimticos irreversveis, cujo reconhecimento molecular envolve a formao de ligaes covalentes. O cido acetil-saliclico (14) apresenta propriedades antiinflamatrias e analgsicas decorrentes do bloqueio da biossntese de prostaglandinas

inflamatognicas e pr-algsicas, devido inibio da enzima prostaglandina endoperxido sintase (PGHS). Esta interao frmaco-receptor de natureza irreversvel em funo da formao de uma ligao covalente resultante do ataque nucleoflico da hidroxila do aminocido serina530 ao grupamento eletroflico acetila presente em (14) (Figura 15). Um outro exemplo diz respeito ao mecanismo de ao da benzilpenicilina (15) e outras penicilinas sintticas, que atuam inibindo a D,D-carboxipeptidase, enzima responsvel pela formao de ligaes peptdicas cruzadas na peptideoglicana da parede celular bacteriana, atravs de processos de transpeptidao (Figura 16). O reconhecimento molecular do frmaco (15) pelo stio cataltico da enzima funo de sua similaridade estrutural com a subunidade terminal D-Ala-D-Ala da peptideoglicana. Entretanto, a ligao peptdica inclusa no anel -lactmico de (15) caracteriza-se como um centro altamente eletroflico, como ilustra o mapa de densidade eletrnica descrito na Figura 16. Desta forma, o ataque nucleoflico da hidroxila do resduo serina da trade cataltica da enzima ao centro eletroflico de (15) promove Figura 13: Principais grupos doadores e aceptores de a abertura do anel de quatro ligaes de hidrognio.
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membros e a formao de uma ligao covalente, responsvel pela inibio irreversvel da enzima (Figura 16).

A estereoqumica e o reconhecimento molecular: Ligante / stio receptor

Apesar do modelo chave-fechadura ser til na compreenso dos eventos envolvidos no reconhecimento molecular ligante-receptor, este modelo uma representao grosseira da realidade, uma vez que a interao entre a biomacromolcula e a micromolcula apresenta natureza tridimensional dinmica. Desta forma, a dimenso molecular do ligante, as distncias interatmicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofricos constituem aspectos fundamentais na compreenso de diferenas na interao frmaco-receptor. A Figura 17 ilustra a natureza 3D do complexo bio-macromolcula-micromolcula, com destaque para o arranjo espacial dos aminocidos que constituem o stio ativo (figura adaptada da obtida em pdb.life.nthu.edu.tw/)

Configurao absoluta e atividade biolgica

Um dos primeiros relatos da literatura que indicava a relevncia da estereoqumica, mais particularmente da configurao absoluta na atividade biolgica, foi feito por Piutti (1886), descrevendo o isolamento e as diferentes propriedades gustativas dos enantimeros do aminocido asparagina (16) (Figura 18). Essas diferenas de
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Figura 15: Mecanismo de Inibio irreversvel da PGHS pela aspirina (14), via formao de ligao covalente.

Figura 16: Mecanismo de inibio irreversvel da carboxipeptidase bacteriana pela benzilpenicilina (15), via formao de ligao covalente.

propriedades organolpticas expressavam diferentes modos de reconhecimento molecular do ligante pelo stio receptor localizado nas papilas gustativas, traduzindo sensaes distintas. Entretanto, o sentimento da importncia da configurao absoluta na
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atividade biolgica permaneceu adormecido at a dcada de 60, quando ocorreu a tragdia decorrente do uso indiscriminado da forma racmica do sedativo talidomida (17) por gestantes, resultando no nascimento de aproximadamente 12.000 crianas deformaAtividade biolgica

das (Barreiro et al., 1997). Posteriormente, o estudo do metabolismo de (17) permitiu evidenciar que o enantimero (S) era seletivamente oxidado levando formao de espcies eletroflicas reativas do tipo areno-xido, que reagem com nuclefilos bioorgnicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antpoda (R) era responsvel pelas propriedades sedativas e analgsicas (Figura 19) (Knoche e Blaschke, 1994). Este episdio foi o marco de nova era no desenvolvimento de novos frmacos, onde a quiralidade passou a ter destaque e a investigao cuidadosa do comportamento de frmacos quirais (Borman, 1990) ou homoquirais (Ariens, 1993) frente a procesos capazes de influenciar tanto a fase farmacocintica (Wainer, 1993) (absoro, distribuio, metabolismo e eliminao), quanto a fase farmacodinmica (Wainer, 1993) (interao frmaco-receptor), como passaram a ser fundamentais antes de sua liberao para uso clnico. O perfil biolgico diferente de substncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman (1933) (Testa, 1990), que propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante, que apresente um simples carbono assimtrico pelo bioreceptor, deveria envolver a participao de pelo menos trs pontos. Neste caso, o reconhecimento do antpoda correspondente ao frmaco hipottico pelo mesmo stio receptor no seria to eficaz devido perda de um ou mais pontos de interao complementar. Um exemplo desta aproximao, conhecida como modelo de trs pontos de Easson-Stedman (Easson e Stedman, 1933) est ilustrada na Figura 20, considerando o mecanismo de reconhecimento estereoespecfico do propranolol (18) pelos receptores -adrenrgicos. O enantimero (S)-(18) reconhecido por estes receptores atravs de trs principais pontos de interao: a) stio de interao hidrofbica, que reconhece o grupamento lipoflico naftila de (18); b) stio de doador de ligao de hidrognio, que reconhece o tomo de oxignio da hidroxila da cadeia lateral de (18); c) stio de alta densidade eletrnica, que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral, atravs de interaes do
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Figura 19: Estereoismeros da talidomida (17).

Figura 17: Representao tridimensional do complexo da acetilcolinesterase com o inibidor tacrina (rosa), com destaque para os resduos de aminocidos que compem o stio receptor (vermelho).

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tipo on-dipolo. Neste caso particular, o enantimero (R)-(18) apresenta-se praticamente destitudo das propriedades -bloqueadoras terapeuticamente teis para o tratamento da angina, devido menor afinidade decorrente da perda do ponto de interao (b), apresentando por sua vez propriedades indesejadas relacionadas inibio da converso do hormnio da tireide tiroxina triiodotironina. Assim, segundo as regras de nomenclatura recomendadas pela IUPAC (1996), dizemos que o enantimero terapeuticamente til do propranolol, o (S)-(18), que apresenta maior afinidade e potncia pelos receptores

-adrenrgicos, deve ser chamado de eutmero, enquanto aquele que apresenta propriedades indesejadas, ou caracteriza-se como um ligante de menor afinidade pelo bioreceptor, o (R)(18), deve ser chamado de distmero. As diferenas de atividade intrnseca de frmacos enantiomricos que apresentam idnticas propriedades fsico-qumicas, excetuando-se o desvio do plano da luz polarizada, funo da natureza quiral dos aminocidos, componentes da grande maioria de biomacromolculas, que se caracterizam como alvos teraputicos opticamente ativos. Ento, a interao entre antpodas do frmaco quiral com receptores quirais, leva formao de complexos frmaco-receptor diastereoisomricos que apresentam propriedades fsico-qumicas e energias diferentes, podendo portanto elicitar respostas biolgicas distintas (Barreiro et al., 1997); veja tambm artigo sobre quiralidade, na p. 32.

que as diferenas de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interaes com o stio receptor implicam em perda de complementaridade e, conseqentemente, em perda de afinidade e atividade intrnseca, como ilustra a Figura 21 (Foye e Williams, 1995, Gringauz, 1997, Barreiro et al., 1997, Wainer, 1993). Um exemplo clssico que ilustra a importncia da isomeria geomtrica na atividade biolgica diz respeito ao desenvolvimento do estrognio sinttico trans-dietilestilbestrol (19), cuja configurao relativa dos grupamentos para-hidroxifenila mimetiza o arranjo espacial adotado pelas hidroxilas que apresentam carter farmacofrico para o reconhecimento do ligante natural, i.e. hormnio estradiol (20), pelos receptores de estrognio intracelulares (Figura 22). O estereoismero cis do dietilestilbestrol (21) apresenta distncia entre os grupamentos farmacofricos inferior quela necessria para o adequado reconhecimento pelo bioreceptor e, conseqentemente, apresenta atividade estrognica 14 vezes menos potente que aquela do derivado trans correspondente (19) (Figura 22).

Configurao relativa e atividade biolgica

De forma anloga, alteraes da configurao relativa dos grupamentos farmacofricos de um ligante alicclico ou olefnico tambm podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo bioreceptor, uma vez

Figura 18: Estereoismeros da asparagina (16).

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Figura 20: Reconhecimento molecular dos grupamentos farmacofricos dos enantimeros do propranolol (18).
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Atividade biolgica

Conformao e atividade biolgica

As variaes de arranjo espacial envolvendo a rotao de ligaes covalentes sigma, associadas a um custo energtico normalmente inferior a 10 kcal.mol-1, so chamadas conformaes. Este tipo particular de estereoisomeria extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma srie de mediadores qumicos endgenos como dopamina, serotonina, histamina e acetilcolina, explicando os seus diferentes perfis de atividade biolgica dependentes da modulao de diferentes subtipos de receptores, como D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5HT2/5-HT3, H1/H2/H3 e muscarnicos/ nicotnicos, respectivamente (Casy e Dewar, 1993). A acetilcolina, importante neurotransmissor do sistema nervoso parassimptico, capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores muscarnicos predominantemente localizados no sistema nervoso perifrico e os receptores nicotnicos localizados predominantemente no sistema nervoso central. Entretanto, os diferentes efeitos biolgicos elicitados so decorrentes das interaes de diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofricos da acetilcolina com o stio receptor correspondente (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993), isto , grupamento acetato e o grupamento amneo quaternrio, que podem preferencialmente adotar uma conformao de afastamento mximo, conhecida como antiperiplanar (IUPAC, 1996) ou conformaes onde estes grupos apresentam um ngulo de 60

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Figura 21: Configurao relativa e o reconhecimento molecular ligante receptor.

Figura 22: Reconhecimento molecular dos grupamentos farmacofricos dos estereoismeros trans e cis-dietilestilbestrol (21).
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mcia da UFRJ (1988), mestre (1991) e doutor (1994) em qumica orgnica pelo Instituto de Qumica da UFRJ, professor adjunto da Faculdade de Farmcia da UFRJ (desde 1996) e orientador do programa de ps-graduao em qumica orgnica do Instituto de Qumica da UFRJ. Tambm pesquisador do LASSBio, atuando na rea de qumica medicinal e sntese orgnica.

Referncias bibliogrficas
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Figura 23: Variaes conformacionais da acetilcolina (22) e o reconhecimento molecular seletivo dos grupamentos farmacofricos pelos receptor muscarnicos e nicotnicos.

entre si, conhecidas como sinclinais (IUPAC, 1996) (Figura 23). O reconhecimento seletivo dos ligantes de origem natural muscarina (23) e nicotina (24) por estes subtipos de receptores, permitiu evidenciar que a conformao antiperiplanar de (22) responsvel pela interao com os receptores muscarnicos, enquanto a conformao sinclinal de (22) responsvel pela interao com o subtipo nicotnico (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993).

da atividade biolgica dependem da completa caracterizao das propriedades fsico-quimico-estruturais da micromolcula que codificam uma mensagem, que ser lida aps atingir um endereo especfico: a biomacromolcula receptora. Acentuaram-se tambm as propriedades estereoqumicas das molculas e dos fragmentos moleculares e sua importncia sobre a formao de interaes entre os ligantes e o stio receptor.

Agradecimentos
O autor agradece ao Prof. Carlos Rangel Rodrigues (LASSBio - Faculdade de Farmcia - UFRJ) pelo auxlio na confeco da Figura 17.
Carlos Alberto Manssour Fraga (cmfraga@pharma. ufrj.br), farmacutico formado pela Faculdade de Far-

Consideraes finais
Os aspectos abordados nesta comunicao destacam a interdisciplinaridade caracterstica da qumica medicinal e tornam evidentes que a compreenso das razes moleculares
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

Atividade biolgica

N 3 Maio 2001