TUTORIA 6

Objetivo 1: Descrever os tipos de ligação fármaco-receptor.

 Primeiramente é importante conhecer sobre a as características estruturais dos receptores, que são moléculas
proteicas complexas.
 Em seu nível mais básico, as proteínas consistem em longas cadeias de
aminoácidos, cujas sequências são determinadas pelas sequências do DNA
que codificam as proteínas. A sequência de aminoácidos de uma proteína é
conhecida como estrutura primária.
 Após a síntese de uma longa cadeia de aminoácidos sobre um ribossomo,
muitos dos aminoácidos começam a interagir com aminoácidos adjacentes
na cadeia polipeptídica. Essas interações resultam na estrutura
secundária da proteína, formando conformações bem definidas, como
hélice Alfa, lâminas Beta pregueadas e barril Beta.
 A estrutura terciária resulta da interação dos aminoácidos mais distais
entre si ao longo de uma cadeia simples de aminoácidos. Essas interações
incluem a formação de ligações iônicas e a ligação covalente de átomos de
enxofre para formar pontes de dissulfeto intramoleculares.
 Os polipeptídios podem sofrer oligomerização, formando estruturas mais
complexas denominada estrutura quaternária.

 O sítio de ligação refere-se ao local onde o fármaco liga-se ao receptor.

Cada sítio de ligação de fármacos possui características químicas
singulares, que são determinadas pelas propriedades específicas dos
aminoácidos que compõem o sítio de ligação. A estrutura tridimensional,
a forma e a reatividade do sítio, bem como a estrutura inerente, a forma e a
reatividade do fármaco, determinam a orientação do fármaco em relação ao
receptor e estabelecem a intensidade de ligação entre essas moléculas. Os
fatores importantes incluem a hidrofobicidade, o estado de ionização
(pKa), a conformação e a estereoquímica da molécula do fármaco
(Química do Ambiente). Todos esses fatores combinam-se para
estabelecer a complementaridade do fármaco com o sítio de ligação. As bolsas de ligação dos receptores são
altamente específicas, e pequenas alterações no fármaco podem ter um acentuado efeito sobre a afinidade da
interação fármaco–receptor.

 Ligação fármaco–receptor resulta de múltiplas interações químicas entre as duas moléculas. A favorabilidade de
uma interação fármaco–receptor é designada como afinidade do fármaco pelo seu sítio de ligação no receptor.

Ligações Eletrostáticas
 Forças de Van der Walls: resultam da polaridade induzida em uma molécula em consequência da mudança de
densidade de seus elétrons, proporcionam uma força fraca de atração para os fármacos e seus receptores. É um
tipo de ligação eletrostática.
 Ligação de Hidrogênio: mediada pela interação entre átomos de polarização positiva (como o hidrogênio fixado
ao nitrogênio ou oxigênio) e átomos de polarização negativa (como o oxigênio, o nitrogênio ou o enxofre), resulta
em ligações de força significativa. As ligações de hidrogênio produzem lâminas pregueadas e hélices em sua
estrutura.
 Ligação Iônica: ocorrem entre átomos de cargas opostas, são mais fortes do que as ligações de hidrogênio, porém
menos intensas do que as ligações covalentes.
Ligações Covalentes

 Ligação Covalente: resulta do compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes
moléculas. As interações covalentes são tão fortes que, na maioria dos casos, são essencialmente irreversíveis e
nesses casos o fármaco e o receptor formam um complexo inativo. Para readquirir a sua atividade, a célula precisa
sintetizar uma nova molécula de receptor para substituir a proteína inativada; por outro lado, a molécula do
fármaco que também faz parte do complexo inativo não está disponível para inibir outras moléculas do receptor.
 Os fármacos que modificam seus receptores-alvo (frequentemente enzimas) através desse mecanismo são algumas
vezes denominados substratos suicidas.
Ligação Hidrofóbica: em geral são muito fracas. São importantes nas interações entre fármacos com alta
lipossolubilidade e lipídeo das membranas celulares.
OBS: O efeito hidrofóbico refere-se ao mecanismo pelo qual as propriedades singulares do solvente universal, a
água, intensifica a interação de uma molécula hidrofóbica com um sítio de ligação hidrofóbico.
OBS 2: A ligação fármaco–receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na verdade, é uma
combinação dessas interações de ligação que proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias
para formar um complexo fármaco–receptor estável. Em geral, a maioria das interações fármaco–receptor é
constituída por múltiplas forças fracas: uma interação fármaco–receptor típica pode consistir em 10 ou mais
interações de van der Waals e em algumas ligações de hidrogênio; as interações iônicas e a ligação covalente
são muito menos comuns.

Objetivo 2: Descrever os tipos de interação fármaco-alvo.

Teoria de Ariens
Para a produção de um efeito biológico o fármaco deve possuir
duas propriedades:
 Afinidade pelo receptor (capacidade de formar com ele um
complexo)
 Atividade intrínseca (capacidade de ativar o receptor depois
de ligado)
O efeito seria proporcional à fração de receptores ocupados, mas também
dependeria da atividade intrínseca do fármaco, que varia de 0 a 1:
Efeito = alfa x [FR]
Esta teoria permite distinguir entre agonistas fortes e agonistas parciais:
 Agonistas fortes ou plenos: podem evocar o efeito máximo com doses adequadas. Além de possuir afinidade
pelo receptor, eles possuem atividade intrínseca = 1
 Agonistas parciais ou dualistas: não conseguem produzir a resposta máxima que pode ser obtida, por mais que
aumente a dose, e caracterizam-se por possuir afinidade pelo receptor e possuir atividade intrínseca entre 1 e 0
 Antagonistas farmacológicos: embora não produzam uma resposta direta, podem interferir com a resposta de
outras, diminuindo-a ou anulando-a. A explicação mais provável é a de que o antagonista se combina com o
receptor, formando também um complexo que, no entanto, é inativo; parte dos receptores estaria assim ocupada
pela molécula da subs. Antagonista, não podendo reagir com as moléculas agonistas. Teria assim afinidade com o
receptor mas sua atividade intrínseca seria nula.
Os agonistas parciais = antagonistas parciais, uma vez que ocupam parte dos receptores, impedindo que se liguem
mais proveitosamente com os agonistas fortes.
 Receptores de fármacos podem estar em dois estados de conformação  ativo e inativo, que estão em equilíbrio
reversível entre si.
 As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se em seus efeitos sobre o estado de seus receptores
cognatos.
 Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, favorece a conformação ativa deste receptor é denominado
agonista; por outro lado, um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como
antagonista.
 Alguns fármacos não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista; esses
fármacos incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos.

AGONISTAS
 É uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação (habitualmente na
conformação ativa).
 Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes
endógenos.
 A Equação fornece um modelo conveniente para compreender a relação entre
ligação do agonista e ativação do receptor:
D e R são as concentrações do fármaco e do receptor não-ligados (livres),
respectivamente, DR é a concentração do complexo agonista–receptor, e R* indica a conformação ativa do
receptor.
 Para a maioria dos pacientes e dos agonistas, R* e DR são espécies instáveis 
assim a Equação é simplificada para:
 Para a maioria dos receptores, a ligação do agonista é proporcional à
ativação do receptor. Todavia, alguns receptores apresentam
estabilidade limitada nas conformações R* e/ou DR; nesses casos, é
preciso reexaminar a equação
 A equação também pode ser utilizada para ilustrar quantitativamente os
conceitos de potência e eficácia.
 Admitindo que um receptor não esteja ativo, a não ser que esteja ligado a um fármaco, a equação fornece uma
descrição quantitativa da potência e da eficácia:
K alfa é a contante de velocidade de ativação do receptor, e K Beta é constante de velocidade de desativação do
receptor.
 Essa equação demonstra a relação entre a potência (Kd = klivre/kligado) e a ligação do agonista (D + R D DR),
bem como a relação entre a eficácia (k/k) e a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor (DR
D DR*).
 Essas relações são intuitivas se considerarmos que os fármacos mais potentes são aqueles que possuem maior
afinidade pelos seus receptores (Kd mais baixa), enquanto os fármacos mais eficazes são aqueles que produzem
ativação de uma maior proporção de receptores.
 A resposta ao agonista determinando a meia concentração eficaz máxima (EC50) capaz de produzir determinado
efeito.

AGONISTAS PARCIAIS
 É uma molécula que se liga a um receptor em seu sítio ativo, mas que só produz uma resposta parcial, mesmo
quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista.
 Como os agonistas parciais e os agonistas integrais ligam-se ao mesmo sítio no receptor, o agonista parcial pode
reduzir a resposta produzida por um agonista integral  Dessa maneira, o agonista parcial pode atuar como
antagonista competitivo. Por essa razão, os agonistas parciais são algumas vezes denominados “antagonistas
parciais” ou até mesmo “agonistas-antagonistas mistos”.
 Podem ser usados terapeuticamente para "atenuar" uma resposta por inibição da estimulação excessiva dos
receptores, sem suprimir por completo sua estimulação

Ex.
 A Fig. mostra uma série de curvas de dose– resposta para vários agonistas integrais e parciais.
 Cada agonista atua através de sua ligação ao mesmo sítio no receptor muscarínico de acetilcolina (ACh).
 Observe que o butil trimetilamônio (TMA) não é apenas mais potente do que os derivados de cadeia mais longa
na estimulação da contração muscular, como também mais eficaz do que alguns dos derivados (por exemplo,
as formas heptila e octila) na produção de uma maior resposta máxima.
 Por esse motivo, o butil TMA é um agonista integral no receptor muscarínico de ACh, enquanto o derivado
octila é um agonista parcial nesse receptor.

 É interessante indagar como um agonista poderia produzir uma resposta abaixo da máxima se um receptor só pode
existir no estado ativo ou inativo. Mas o que poderia ocorrer se um fármaco (vamos chamá-lo de agonista parcial)
pudesse estabilizar a DR, bem como a DR*? Nesse caso, a adição do agonista parcial resultaria na estabilização de
alguns receptores na forma DR e de alguns receptores na forma
DR*. Com a ocupação integral dos receptores, alguns receptores
estariam no estado ativo e outros no estado inativo, e a eficácia
do fármaco estaria reduzida em comparação com a de um
agonista integral (que estabiliza apenas DR*).
 Nessa formulação, um antagonista puro liga-se
preferencialmente ao estado inativo do receptor; um agonista
integral liga-se de preferência ao estado ativo do receptor, e um
agonista parcial liga-se com afinidade comparável aos estados
tanto ativo quanto inativo do receptor.
 Uma segunda hipótese formulada para a ação dos agonistas
parciais é a de que um receptor pode exibir múltiplas
conformações DR*, cada uma com atividade intrínseca
diferente. Dependendo das conformações particulares do
receptor ligadas pelo agonista, pode-se observar uma fração do efeito máximo possível quando um agonista
parcial liga-se a 100% dos receptores.
Ex. Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE), como o raloxifeno e o tamoxifeno. O raloxifeno
atua como agonista parcial nos receptores de estrogênio presentes no osso e como antagonista nos receptores de
estrogênio na mama. Isso pode resultar em inibição de alguns efeitos distais do receptor de estrogênio, enquanto
outros efeitos são mantidos. Em nível fisiológico, esse efeito seria observado como atividade agonista parcial no osso.
Ex. Pindolol, um fármaco frequentemente classificado como antagonista -adrenérgico. Todavia, na realidade, o
pindolol exibe propriedades de agonista parcial, e esse fármaco pode ter valor clínico em virtude da resposta
intermediária que ele produz. Embora a frequência cardíaca e a pressão arterial em repouso não sejam tão reduzidas
pelo pindolol quanto por outros antagonistas-adrenérgicos puros, o pindolol inibe de modo efetivo os aumentos
potencialmente perigosos da frequência cardíaca e da pressão arterial que de outro modo poderiam ocorrer com
estimulação simpática (por exemplo, exercício físico) em pacientes com doença cardiovascular.

AGONISTAS INVERSOS
 Em alguns casos, os receptores podem apresentar uma estabilidade inerente no estado R*. Nessa
circunstância, existe uma atividade intrínseca (“tônus”) do sistema receptor, mesmo na ausência de um ligante
endógeno ou de um agonista exógeno administrado.
 Um agonista inverso atua de modo a abolir essa atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre (não-
ocupado).
 Os agonistas inversos podem atuar através de sua ligação ao receptor na forma DR (inativa) e de sua
estabilização.  Isso tem o efeito de desativar os receptores que se encontravam na forma R* na ausência do
fármaco.

Semelhanças e as diferenças entre agonistas inversos e antagonistas competitivo

o Ambos atuam no sentido de reduzir a atividade de um receptor. Na presença de agonista integral ambos têm,
como ação, reduzir a potência do agonista.
o Entretanto, um antagonista competitivo não exerce nenhum efeito na ausência do agonista
o Enquanto um agonista inverso desativa os receptores que estão constitutivamente ativos na ausência do
agonista.
o Ou seja: os agonistas integrais estabilizam DR*, os agonistas parciais estabilizam tanto DR quanto DR* (ou
formas alternadas de DR*), os agonistas inversos estabilizam DR, e os antagonistas competitivos “estabilizam”
R (ou AR) ao impedir a ligação dos agonistas integrais, parciais e inversos ao receptor.

ANTAGONISTAS
 É uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas
que não exerce nenhum efeito na ausência do
agonista.
 A Fig. fornece uma abordagem para a classificação
dos vários tipos de antagonistas.
 Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem receptores.

Oantagonista de receptor
 Liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor.
 A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do
antagonista a um sítio alostérico altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação
necessária para a ativação do receptor. (No caso de um antagonista alostérico, a afinidade do receptor por seu
agonista é reduzida pelo antagonista (Figura. Já o fármaco que se liga a um sítio alostérico pode potencializar
os efeitos dos agonistas primários; este fármaco poderia ser descrito como agonista ou coagonista alostérico)
 Também podem ser divididos em antagonistas reversíveis e irreversíveis, isto é, antagonistas que se ligam a
seus receptores de modo reversível e antagonistas que se ligam irreversivelmente.
 Também pode ser classificada em antagonistas competitivos dos receptores e dos antagonistas não-
comitivos.

 Antagonistas Competitivos dos Receptores

 Liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor.
 Não consegue estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor, diferente do agonista
 Bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa.
 A presença de altas concentrações do agonista pode superar o antagonismo competitivo.  Apesar de a potência
de um agonista diminuir à medida que aumenta a concentração do antagonista competitivo, a eficácia do agonista
não é afetad  a concentração do agonista [D] pode ser aumentada para contrapor-se ao antagonista (“superá-
lo”), “eliminando” ou revertendo, assim, o efeito do antagonista.
 O padrão característico desse antagonismo é a produção concentração dependente de um desvio proporcional à
direita da curva de dose-resposta do agonista, sem qualquer alteração da resposta máxima. A magnitude do desvio
da curva à direita depende da concentração do antagonista e da sua afinidade pelo receptor
Ex.
o A Equação incorpora o efeito de um antagonista competitivo (A).
o Em que uma fração das moléculas livres do receptor (R) é incapaz de formar um complexo fármaco (agonista)–
receptor (DR*), visto que a ligação do receptor ao antagonista resulta na formação de um complexo antagonista–
receptor (AR).
o Com efeito, a formação do complexo AR estabelece uma segunda reação de equilíbrio, que compete com o
equilíbrio da ligação agonista–receptor.  o complexo AR é incapaz de sofrer uma mudança de
conformação para o estado ativo (R*) do receptor.
o A análise quantitativa leva à seguinte equação para a ligação de um agonista (D) ao receptor, na
presença de um antagonista competitivo (A):
o Como o aumento da Kd equivale a uma diminuição de potência, a presença de um antagonista competitivo (A)
diminui a potência de um agonista
Ex.
 Tem o efeito de desviar a curva de dose de agonista–resposta para a
direita, causando uma redução de potência do agonista, porém
mantendo a sua eficácia.
 A pravastatina é um exemplo de um antagonista competitivo, ela é
um membro da classe de inibidores da HMG CoA redutase (estatinas)
 de fármacos hipolipêmicos que limita a velocidade na biossíntese do colesterol. A semelhança entre as estruturas
químicas das estatinas e a HMG CoA permite a ligação da molécula de estatina ao sítio ativo da HMG CoA
redutase, impedindo, assim, a ligação da HMG CoA.
 A inibição da HMG CoA redutase diminui a síntese endógena de colesterol e, portanto, diminui os níveis de
colesterol do paciente. Essa inibição é reversível, visto que não há formação de ligações covalentes entre a estatina
e a enzima

 Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores

 Podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor.
 O antagonista não-competitivo que se liga ao sítio ativo de um receptor pode fazê-lo de modo covalente ou com
afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. (Lembrando que os receptores são
de vida curtas, são endocitados e reciclados frequentemente)
 Como um antagonista irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser “superado”, mesmo com altas
concentrações do agonista, esse antagonista exibe antagonismo não-competitivo.
 Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está
ligado ao sítio ativo.
 O antagonista alostérico exibe antagonismo não-competitivo, independentemente da reversibilidade de sua
ligação, visto que esse tipo de antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas
ao impedir a ativação do receptor.
 A reversibilidade da ligação do antagonista é importante  o efeito de um antagonista irreversível não diminui,
mesmo quando o fármaco livre (não-ligado) é eliminado do organismo, enquanto o efeito de um antagonista
reversível pode ser “eliminado” com o decorrer do tempo, à medida que se dissocia do receptor.
 Um receptor ao qual está ligado um antagonista não-competitivo não pode mais responder à ligação de um
agonista.  Por conseguinte, a resposta máxima (eficácia) do agonista é reduzida.
 Um antagonista pode dissociar-se tão lentamente do seu receptor que sua ação seja extremamente prolongada. Em
presença de um antagonista com dissociação lenta, a resposta máxima ao agonista é deprimida com algumas
concentrações do antagonista.

Ex.
 A aspirina que acetila irreversivelmente a ciclo-oxigenase, a enzima
responsável pela produção de tromboxano A2 nas plaquetas. Na ausência de
geração de tromboxano A2, ocorre inibição da agregação plaquetária. Como
a inibição é irreversível, e as plaquetas são incapazes de sintetizar novas
moléculas de ciclooxigenase, os efeitos de uma dose única de aspirina
persistem por 7 a 10 dias (o tempo necessário para a produção de novas
plaquetas pela medula óssea), embora o fármaco livre seja depurado muito
mais rapidamente do organismo.

Obs. Diferença característica entre antagonistas competitivos X não-competitivos

o Antagonistas competitivos reduzem a potência do agonista, enquanto os antagonistas não-competitivos diminuem
a eficácia do agonista.
o Em que um antagonista competitivo compete continuamente pela sua ligação ao receptor, diminuindo
efetivamente a afinidade do receptor pelo seu agonista, sem limitar o número de receptores disponíveis.
o Em contrapartida, um antagonista não-competitivo remove receptores funcionais do sistema, limitando, assim, o
número de receptores disponíveis.
 O antagonista sem receptores
 Não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta
 Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando
anticorpos), através da inibição de uma molécula localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação
de uma via que se opõe à ação do agonista.
 Podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos.

 Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (por exemplo, através
de neutralização química) (impedem a interação do agonista com o receptor)
Ex. A protamina  proteína básica liga-se estequiometricamente à classe de anticoagulantes da heparina,
inativando esses agentes. Devido a esse antagonismo químico, a protamina pode ser utilizada para interromper
rapidamente os efeitos da heparina.

 Os antagonistas fisiológicos produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista, porém
através de um mecanismo molecular que não envolve o receptor do agonista
Ex. Tratamento do hipertireoidismo  os antagonistas -adrenérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos
para reverter o efeito de taquicardia do hormônio tireoidiano endógeno. Embora o hormônio tireoidiano não produza
seu efeito de taquicardia através de estimulação -adrenérgica, o bloqueio da estimulação -adrenérgica pode, entretanto,
aliviar a taquicardia causada pelo hipertireoidismo
Objetivo 3: Caracterizar as variações individuais das respostas aos fármacos e os fatores que as desencadeiam.
 A variação pode ser causada por diferentes
concentrações nos locais de ação do fármaco ou
por diferentes respostas à mesma concentração de
fármaco. O primeiro tipo é chamado de variação
farmacocinética e pode ocorrer em virtude de
diferenças na absorção, distribuição, metabolismo ou
excreção. O segundo tipo é denominado variação
farmacodinâmica. As respostas a alguns agentes
terapêuticos, por exemplo, a maioria das vacinas e os
contraceptivos orais, são suficientemente previsíveis
para possibilitar uma posologia padronizada,
enquanto os tratamentos com lítio, fármacos anti-
hipertensivos, anticoagulantes e muitos outros
fármacos são individualizados; sendo suas doses
ajustadas de acordo com a monitoração da
concentração do fármaco no plasma ou uma resposta
como a alteração da pressão sanguínea, juntamente
com qualquer efeito adverso.
 A variação farmacodinâmica populacional pode
ser acentuada, a dose ou a concentração do fármaco
necessária para produzir um efeito terapêutico na maioria da população geralmente se sobrepõe à concentração
necessária para causar efeitos tóxicos na mesma população, mesmo que o índice terapêutico do fármaco em
determinado paciente possa ser amplo. As curvas de concentração percentual da eficácia e da toxicidade não são
necessariamente paralelas, aumentando ainda mais a complexidade da determinação do índice terapêutico dos
pacientes. Por fim, nenhum fármaco produz um único efeito e o índice terapêutico de determinado composto
varia, dependendo do efeito que esteja sendo avaliado.
 A variação é causada, em parte, por fatores ambientais, mas estudos comparando gêmeos idênticos e não
idênticos sugerem que muito da variação da resposta ao fármaco é geneticamente determinada. Os genes
influenciam a farmacocinética, alterando a expressão de proteínas envolvidas na absorção, distribuição,
metabolismo ou excreção (ADME) de fármacos; a variação farmacodinâmica reflete diferenças nos alvos
farmacológicos, proteínas G ou outras vias a jusante; a suscetibilidade individual a reações adversas distintas
qualitativamente incomuns pode resultar de diferenças geneticamente determinadas em enzimas ou mecanismos
imunes.

FATORES QUE MODIFICAM AS AÇÕES DOS FÁRMACOS

 DOENÇA: Os fármacos terapêuticos são prescritos para pacientes, portanto os efeitos da doença sobre a resposta
dos fármacos são muito importantes, especialmente das doenças dos principais órgãos responsáveis pelo
metabolismo e excreção de fármacos (e seus metabólitos).
Distúrbios comuns, tais como o comprometimento da função renal ou hepática, predispõem para a
toxicidade por causarem efeitos inesperadamente intensos ou prolongados dos fármacos, como resultado do
aumento da concentração do fármaco após uma dose “padrão”. A velocidade de absorção do fármaco é reduzida
em condições que causem estase gástrica (p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) e pode ser incompleta em
pacientes com má absorção em virtude de doença ileal ou pancreática ou de edema da mucosa ileal causado por
insuficiência cardíaca ou síndrome nefrótica. A síndrome nefrótica (caracterizada por forte proteinúria, edema e
uma concentração reduzida de albumina no plasma) altera a absorção do fármaco devido ao edema da mucosa
intestinal; modifica a distribuição do fármaco através de alterações nas ligações à albumina plasmática; e causa
insensibilidade aos diuréticos

 Reduções das depurações renal e hepática em  Hipotermia reduz a depuração de muitos

consequência de distúrbios renais e/ou hepáticos. fármacos
 Falência circulatória.  Miastenia gravis, uma doença autoimune
 Alteração da ligação dos fármacos ás proteínas caracterizada pelo surgimento de anticorpos
plasmáticas. contra os receptores nicotínicos da acetilcolina e
 Redução da absorção pelo TGI. sensibilidade aumentada a agentes bloqueadores
 Interações farmacocinéticas dos fármacos. neuromusculares e a outros fármacos que
 Hipotireoidismo (associado ao aumento da possam influenciar a transmissão
sensibilidade a vários fármacos. neuromuscular.

 GRAVIDEZ: gravidez causa alterações fisiológicas que podem influenciar a distribuição de fármacos na mãe e
no feto. A concentração plasmática materna de albumina é reduzida, influenciando a ligação de fármacos às
proteínas. O débito cardíaco é aumentado, levando à elevação do fluxo sanguíneo renal e da TFG, e ao
aumento da eliminação renal de fármacos. As moléculas lipofílicas atravessam rapidamente a barreira
placentária, enquanto a transferência de fármacos hidrofílicos é lenta, limitando a exposição do feto ao fármaco
após uma dose materna única. os fármacos transferidos para o feto são eliminados mais lentamente do que da
mãe. A atividade da maioria das enzimas metabolizadoras dos fármacos no fígado fetal é muito menor que no
adulto. Além disso, o rim fetal não é uma via de eliminação eficiente, porque o fármaco eliminado dá entrada no
líquido amniótico, o qual é engolido pelo feto.

 ETNIA: Membros de tais grupos autodefinidos partilham algumas características a partir de uma herança genética
e cultural comum, mas existe também, obviamente, enorme diversidade dentro de cada grupo . Alguns efeitos
adversos podem também ser previstos com base na raça. Muitas de tais diferenças étnicas sejam genéticas em sua
origem, mas os fatores ambientais (p. ex., os relacionados com hábitos alimentares) também poderão trazer uma
contribuição.
Ex: A esperança de vida dos afro-americanos com insuficiência cardíaca aumenta por tratamento com uma
combinação de hidralazina e um nitrato, enquanto a dos americanos poderá não aumentar.
Ex: Muitos indivíduos chineses diferem dos europeus no modo como metabolizam etanol e por serem
consideravelmente mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares do propranolol.
 IDADE: principal razão pela qual a idade afeta a ação farmacológica é a de que a eliminação de fármacos é menos
eficiente em bebês recém-nascidos e em pessoas idosas; assim, os fármacos produzem comumente efeitos maiores
e mais prolongados nos extremos da vida. Além disso, variações na sensibilidade farmacodinâmica, são também
importantes com alguns fármacos. A composição corporal se altera com a idade, e a gordura contribui com uma
proporção maior nos mais idosos, com consequentes alterações no volume de distribuição de fármacos.

 Efeito da idade na excreção renal de fármacos: os recém-nascidos e bebês possuem uma taxa de filtração
glomerular de 20% do valor adulto, e também possui meias-vidas de eliminação plasmática dos fármacos
eliminados em nível renal mais longas. A taxa de filtração glomerular declina lentamente a partir dos 20
anos de idade (em média), decrescendo em torno de 25% aos 50 anos e 50% aos 75 anos.
Consequentemente, a administração crônica, ao longo dos anos, da mesma dose diária de fármaco à medida
que ele ou ela envelhece, leva a um progressivo aumento da concentração plasmática, o que constitui uma
causa comum de toxicidade.

 Efeito da Idade no Metabolismo de Fármacos: várias enzimas importantes têm baixa atividade em recém-
nascidos, especialmente se prematuros. A atividade das enzimas microssômicas hepáticas declina
lentamente (e de forma muito variável) com a idade, e o volume de distribuição dos fármacos lipossolúveis
aumenta, porque a proporção de gordura corporal passa a ser maior com o avançar da idade. Como a meia-
vida determina o tempo de acúmulo do fármaco ao longo de doses repetidas, efeitos insidiosos, que se
desenvolvem após dias ou semanas, podem ocorrer em idosos e ser erradamente atribuídos aos problemas
de memória relacionados com a idade, e não ao acúmulo do fármaco. Ainda que a meia-vida média de um
fármaco possa ser pouco afetada, há, muitas vezes, um aumento marcado na variabilidade da meia-vida
entre indivíduos com o passar da idade. Isso é importante, porque uma população de idosos terá alguns
indivíduos com taxas grandemente reduzidas de metabolismo de fármacos, ao passo que tais extremos não
ocorrem com tanta frequência em populações de adultos jovens.

 DESSENBILIZAÇÃO: a estimulação prolongada das células pelos agonistas geralmente leva a um estado de
dessensibilização do receptor, também conhecido como adaptação, refratariedade ou hiporregulação, de tal
forma que o efeito gerado pela estimulação contínua ou subsequente a mesma concentração do fármaco fica
reduzido. Esse efeito conhecido como taquifilaxia ocorre rapidamente e é importante do ponto de vista
terapêutico. Ocorre por duas maneiras:
 HETÉROLOGA ou curta: diminuição coordenada dos efeitos de agonistas em dois ou mais tipos de
receptores; quando ele é apenas fosforilado por uma proteína quinase inespecífica (PKA ou PKC) que
resulta em bloqueio do acoplamento entre o receptor ativado e a proteína G (fosforilação do receptor).
 HOMÓLOGA ou longa: diminuição dos efeitos de agonista em apenas um tipo de receptor; forte e
prolongada; quando é fosforilado por uma enzima quinase chamada de GRK. Essa proteina faz uma
fosforilação diferente das proteínas quinases especificas (proteínas A e C), quando ela fosforila o receptor
ela cria um sitio de ligação para a arrestina. É uma proteina que se acopla ao receptor criando um
complexo arrestina-receptor e cria um alvo para a célula endocitar o receptor.
Portanto, há a perda de acoplamento à PTN G e endocitose do receptor ativado. Portanto, a dessensibilização
pode resultar da inacessibilidade temporária do receptor ao agonista, ou do menor numero de receptores
sintetizados e disponíveis na superfície celular.
Os receptores β -adrenérgicos ligados a agonistas ativam proteínas G, que, a seguir, estimulam a atividade da
adenilciclase. A. A estimulação repetida ou persistente do receptor pelo agonista produz fosforilação de
aminoácidos na extremidade C-terminal do receptor pela proteinoquinase A (PKA) e/ou pelo receptor β-
adrenérgico com quinase (βARK). A seguir, a β-arrestina liga-se ao domínio fosforilado do receptor e
bloqueia a ligação da Gs, com consequente diminuição da atividade da adenilciclase (efetor). B. A ligação da
β -arrestina também leva ao sequestro do receptor em compartimentos endossômicos, neutralizando
efetivamente a atividade de sinalização do β-adrenérgico. A seguir, o receptor pode ser reciclado e
reintroduzido na membrana plasmática. C. A ocupação prolongada do receptor pelo agonista pode levar a
infrarregulação do receptor e eventual degradação. As células também podem diminuir o número de
receptores de superfície por meio da inibição da transcrição ou da tradução do gene que codifica o receptor.
 Refratariedade: Os receptores que assumem estado refratário após ativação necessitam de certo período de
tempo para serem novamente estimulados. Conforme exposto, os canais de sódio regulados por voltagem, que
medeiam a descarga de potenciais de ação neuronais, estão sujeitos a períodos refratários. Após a abertura do
canal induzida pela despolarização da membrana, o canal de sódio regulado por voltagem fecha-se
espontaneamente e não pode ser reaberto durante algum tempo (denominado período refratário). Essa
propriedade inerente do canal determina a taxa máxima com que os neurônios podem ser estimulados e
transmitir a informação.
Infrarregulação: mecanismo molecular
pelo qual o número de receptores pode ser
modificado, no qual a estimulação
prolongada do receptor pelo ligante induz a
endocitose dos receptores pela célula e seu
sequestro em vesículas endocíticas. Tal
sequestro impede o contato dos receptores
com ligantes, acarretando
dessensibilização celular. Quando cessa o
estímulo que levou ao sequestro dos
receptores, estes podem ser reciclados para
a superfície celular, tornando-se
novamente funcionais. As células também
podem ter a capacidade de alterar o nível
de síntese dos receptores e, assim, regular
o número de receptores disponíveis para
ligação de fármacos. O sequestro de
receptores e a alteração em sua síntese
ocorrem em maior escala de tempo que a
fosforilação também exercem efeitos mais
prolongados.
Supersensibilidade: ocorre
frequentemente após a redução crônica da
estimulação do receptor. Por exemplo,
essas condições podem ocorrer após a
interrupção prolongada do bloqueio dos
receptores (ex. administração prolongada
de antagonistas dos receptores  como
metoprolol); pode resultar da resposta dos tecidos à condições patológicas, como ocorre na isquemia cardíaca
em consequência da síntese e do recrutamento de novos receptores para a superfície dos miócitos.

Objetivo 4: Conceituar potência, eficácia, ação/efeito e relação dose/resposta.

 Eficácia
 É o efeito máximo do agonista.
 A eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco.
 A eficácia pode ser considerada como o estado em que a sinalização
mediada pelo receptor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade
adicional do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. Esse
estado é habitualmente alcançado quando todos os receptores estão
ocupados pelo fármaco. Entretanto, alguns fármacos são capazes de
produzir uma resposta máxima quando menos de 100% de seus receptores estão ocupados; os receptores
remanescentes podem ser denominados receptores de reserva. **
 A capacidade de um fármaco ativar um receptor e gerar uma resposta celular depende da eficácia
 No passado, a eficácia era entendida como uma constante de proporcionalidade que quantificava a extensão da
alteração funcional produzida por um sistema de resposta mediada por receptores depois da ligação de um
fármaco. Desse modo, um fármaco com grande afinidade pode ser um agonista pleno e, em determinada
 concentração, produzir uma resposta completa. Outro fármaco com menos eficácia no mesmo receptor pode não
produzir uma resposta plena em qualquer dose.
 Quando é possível descrever a eficácia relativa dos fármacos em determinado receptor, o composto com eficácia
intrínseca baixa é um agonista parcial. O fármaco que se liga ao receptor e demonstra eficácia nula é um
antagonista. Quando a resposta de um antagonista é determinada em um sistema biológico simples, a constante de
dissociação aparente, ou Kap' é uma constante de equilíbrio macroscópico que reflete o equilíbrio de ligação do
ligando e o equilíbrio subsequente que resulta na formação do LR * (complexo ligando-receptor ativo)

 Potencia
 É a concentração de agonista necessária para produzir metade do efeito máximo
 A potência (EC50) refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de
sua resposta máxima.
 Basicamente, quando dois fármacos produzem respostas equivalentes, o fármaco
cuja curva de dose-resposta (ilustrada) está situada à esquerda da outra (i.e., a
concentração que produz a metade do efeito máximo [EC50] é menor) é
considerado mais potente

 Ação
 Deve ser explicada em termos de interações químicas convencionais entre fármacos e tecidos (rang)
 Interação bioquímica específica através da qual uma droga produz um efeito farmacológico (wik)

 Efeito
 O princípio ativo atua sobre determinadas células e órgãos ou em todo o corpo. O resultado é chamado de efeito
farmacológico. Um medicamento em geral produz múltiplos efeitos e entre eles:
 Efeito principal : É aquele que queremos obter.
 Efeito colateral, indesejável ou adverso: Conforme o próprio nome está dizendo é um efeito que não desejamos,
mas é produzido pelo mesmo medicamento. Freqüentemente são inevitáveis e pouco graves, mas às vezes podem
ser muito graves. (blog)

 RELAÇÕES DE DOSE–RESPOSTA
 A farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a
resposta do organismo (do paciente) a este fármaco.
 Intuitivamente, o esperado é que a relação de dose–resposta esteja estreitamente relacionada com a relação de
ligação fármaco–receptor, e verificamos que isso realmente ocorre para muitas combinações de fármaco–receptor,
mas convém partir do princípio de que a resposta a um fármaco é proporcional à concentração de receptores que
estão ligados (ocupados) pelo fármaco. Essa pressuposição pode ser quantificada
através da seguinte relação:
[D] é a concentração do fármaco livre, [DR] a concentração do complexo fármaco–
receptor, [Ro] a concentração total de receptores e Kd a constante de dissociação de equilíbrio para a interação
fármaco–receptor.
Existem dois tipos principais de relações dose–
resposta:
 Graduadas descrevem o efeito de várias
doses de um fármaco sobre o indivíduo
 Quantais mostram o efeito de várias doses de
um fármaco sobre uma população de indivíduos.

 RELAÇÕES DE DOSE–RESPOSTA
GRADUADAS
 A Fig.2.2 mostra curvas graduadas de dose–
resposta para dois fármacos hipotéticos que produzem
a mesma resposta biológica.
 As curvas assemelham-se, quanto à sua
forma, àquelas da Fig. 2.1, em concordância com a
 pressuposição de que a resposta é proporcional à ocupação dos receptores. E assemelham em que a Kd é
substituída pela EC50 e Ro é substituído por Emáx.
 Dois parâmetros importantes — potência e eficácia — podem ser deduzidos a partir da curva de dose–
resposta graduada.
 A potência (EC50) refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima.
 A eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco. A eficácia pode ser considerada como o
estado em que a sinalização mediada pelo receptor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade adicional
do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os
receptores estão ocupados pelo fármaco.
Entretanto, alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de 100% de seus
receptores estão ocupados; os receptores remanescentes podem ser denominados receptores de reserva. **

 RELAÇÕES DE DOSE–RESPOSTA QUANTAIS

 A relação de dose–resposta quantal representa graficamente a fração da população que responde a determinada
dose de um fármaco como função da dose deste fármaco.
 As relações de dose–resposta quantais descrevem as concentrações
de um fármaco que produzem determinado efeito numa população
 A Fig. 2.3 fornece um exemplo de curvas de dose–resposta quantais.
 Devido a diferenças nas respostas biológicas entre indivíduos, os
efeitos de um fármaco são observados ao longo de uma faixa de
doses.
 As respostas são definidas em termos de presentes ou ausentes (isto
é, quantais, e não graduadas).
 Parâmetros finais, como “sono/sem sono” ou “estar vivo dentro de
12 meses/não estar vivo dentro de 12 meses” são exemplos de
respostas quantidade em contrapartida, as relações de dose–resposta
graduadas são geradas utilizando respostas de grandeza escalar,
como mudança na pressão arterial ou na freqüência cardíaca.
 O objetivo é generalizar um resultado para uma população, mais do que examinar o efeito graduado de diferentes
doses do fármaco sobre um indivíduo.
 Os tipos de respostas que podem ser examinados com a relação de dose–resposta quintal incluem a efetividade
(efeito terapêutico), a toxicidade (efeito adverso) e a letalidade (efeito letal).
 As doses que produzem essas respostas em 50% de uma população são conhecidas como dose efetiva mediana
(ED50), dose tóxica mediana (TD50) e dose letal mediana (LD50), respectivamente  são importantes para
tomada de decisões terapêuticas e refletem a variabilidade potencial de responsividade entre os indivíduos

Receptores de reserva
 Convém lembrar que, com base na pressuposição inicial sobre a ligação fármaco–receptor, é necessária a
ocupação de 100% dos receptores para que um agonista exerça seu efeito máximo.
 Neste exemplo, obtém-se um efeito máximo numa dose de agonista mais baixa do que a necessária para saturação
dos receptores, isto é, a EC50 é menor do que a Kd para esse sistema.
 Esse tipo de discrepância entre a curva de ligação fármaco–receptor e a curva de dose–resposta significa a
presença de receptores de reserva.
 Acredita-se que pelo menos dois mecanismos moleculares sejam responsáveis pelo fenômeno do receptor de
reserva.

1. É possível que o receptor permaneça ativado após a saída do agonista, permitindo a ativação de vários receptores
por uma molécula de agonista.
2. As vias de sinalização celulares poderiam propiciar uma amplificação significativa de um sinal relativamente
pequeno, e a ativação de apenas alguns receptores poderiam ser suficiente para produzir uma resposta máxima.
(receptores acoplados à proteína G; a ativação de uma única molécula de Gs pode estimular a adenilil ciclase a
catalisar a formação de dúzias de moléculas de cAMP)

 A presença de receptores de reserva altera o efeito de um antagonista não-competitivo sobre o sistema.

 Na presença de baixas concentrações do antagonista, o antagonista não-competitivo liga-se a receptores que não
são necessários para produzir uma resposta máxima; por conseguinte, não há diminuição da eficácia do agonista.
Entretanto, a potência do agonista é afetada, visto que a potência é proporcional à fração de receptores disponíveis
que devem estar ocupados para produzir 50% da resposta.
 O antagonista não-competitivo reduz o número de receptores disponíveis, aumentando, assim, a fração de
receptores que precisam estar ligados em qualquer concentração do agonista para produzir a mesma resposta. Na
presença de altas concentrações do antagonista, o antagonista não-competitivo liga-se não apenas aos receptores
de “reserva”, mas também aos receptores necessários para produzir a resposta máxima, e ocorre uma redução
tanto da eficácia quanto da potência do agonista.