FARMACODINÂMICA E A

INTERAÇÃO COM
RECEPTORES

AULA 03
FA B I U L E D E M E L O
ROTEIRO DE AULA

• Conceito de farmacodinâmica
• Receptor e suas interações
• Transdução de sinais
• Agonismo e antagonismo
• Dose-resposta
• Reações adversas ao medicamento
LEMBRAM DA FARMACODINÂMICA?
• Descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das
suas concentrações na magnitude das respostas  estuda seus efeitos
à luz de seu mecanismo de ação e interação com os receptores.
• A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou
indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-
alvo especializadas) presentes na superfície ou no interior da célula.

• Se estuda os efeitos dos fármacos quando estão DISTRIBUÍDOS

nos sítios de ação.
•
O QUE É UM RECEPTOR?
Um receptor é como um detector de sinais  logo, o
fármaco é o sinal emitido!
Podemos defini-lo como o sítio de união de um fármaco
desde o qual exerce sua ação seletiva. Portanto, um receptor
deve ter afinidade e seletividade

COMO UM FÁRMACO PROVOCA UM EFEITO?

O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade
bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um
processo denominado transdução de sinal  o detector
processa o sinal  desencadeia uma série de eventos
intracelulares mediadas por segundos mensageiros.
CARACTERÍSTICA DA TRANSDUÇÃO DE SINAL
A. COMPLEXO FÁRMACO-RECEPTOR

• As células possuem muitos receptores diferentes, e para cada um o seu ligante endógeno
(fármaco).
• A intensidade da resposta é diretamente proporcional ao número de complexos fármaco-receptor
• Exemplo: as membranas das células cardíacas, contêm receptores β que ligam e respondem à
epinefrina ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para acetilcolina.
Essas distintas populações de receptores interagem de modo dinâmico para controlar funções
vitais do coração
• A partir do momento que se forma um complexo fármaco-receptor  começa a resposta
farmacológica.
• Neste sentido recordemos que os fármacos mimetizam, modulam ou antagonizam a ação de
certos neurotransmissores, hormônios e outros mediadores químicos que as células utilizam
para comunicar-se.
• É a partir do tipo de resposta biológica que se distingue fármacos Agonistas e Antagonistas 
classificação segundo a resposta intrínseca.
O AGONISMO
Agonismo Agonismo Agonismo
total parcial inverso
A resposta é mais parcial, sem
Alguns receptores tomam
Se une ao receptor inibi-la totalmente. Ex: Pinolol
sua forma ativa em
provocando uma resposta (bloqueia parcialmente o
ausência de seus ligandos
máxima receptor beta-adrenérgico
endógenos
cardíaco)

Imita a resposta do ligando Podem produzir efeito

A presença de um agonista
endógeno antagonista ao agonista
inverso mantem este tipo de
total
receptor em sua forma inativa

Em geral possuem alta Possuem eficácia maior que 0

afinidade com o receptor e porém, menor que a de um
boa eficácia agonista total, mesmo se
unindo a todos os receptores
O ANTAGONISMO
• Um antagonista diminui a ação de um outro fármaco ou ligando endógeno. A maioria se une
ao mesmo receptor do agonista
Antagonismo competitivo

Agonista e antagonista se unem

no mesmo receptor

Mantem o receptor em seu estado

conformacional inativo (ex: Prazosina que
compete com a norepinedrina)
 B. ESTADOS RECEPTORES
• Existem em pelo menos dois estados: R ativo e R inativo, em equilíbrio reversível entre si.

LIGAÇÃO A AGONISTAS  “R” ATIVO  EFEITO BIOLÓGICO

LIGAÇÃO A ANTAGONISTAS  NÃO AUMENTAM “R” ATIVO  ESTABILIZAM O
ESTADO DO “R” INATIVO
LIGAÇÃO A AGONISTAS PARCIAIS  “R” INATIVO PARA “R” ATIVO, PORÉM EM
MENOR PROPORÇÃO DO QUE CAUSARIA UM AGONISTA
C. PRINCIPAIS FAMIÍLIAS DE RECEPTORES
 CANAIS IÔNICOS DISPARADOS POR LIGANTES
• Em geral contém o local de ligação. Esses locais regulam o formato do poro através do qual os
íons fluem através da membrana celular
• O canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal
brevemente, por poucos milissegundos.
• Os receptores mediam diversas funções, incluindo neurotransmissão e contração cardíaca ou
muscular. Exemplo: estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo
de sódio e efluxo de potássio  contração muscular.
• Canais iônicos disparados por voltagem podem ser inibidos. Ex: anestesicos locais.
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
• O domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o domínio intracelular
interage (quando ativado) com a proteína G ou com a molécula efetora (existem vários tipos de
proteínas G, porém todas tem 3 subunidades  alfa, beta e gama).
• São o tipo de receptor mais comum do organismo (receptores muscarinicos, adrenérgicos,
dopaminérgicos, serotoninérgicos e opiaceos são exemplos de receptores associados à proteína G).
• Exemplo clinico: a coléra afeta a proteína G provocando a estimulação continuada da adenililciclase
 isso explica porque a toxina colérica provoca secreção incontrolada de liquido no tubo digestivo
RECEPTORES LIGADOS À ENZIMAS
• Esta família de receptores consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de
subunidades múltiplos.
• Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, resultando em aumento
da atividade enzimática no citosol (essa resposta dura de minutos a horas).
• Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, fator de
crescimento derivado de plaquetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) possuem
atividade tirosinocinase como parte da sua estrutura.
RECEPTORES INTRACELULARES
• O receptor é inteiramente intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-
se para dentro da célula para interagir com ele, que deve ser suficientemente
lipossolúvel.
• O alvo primário desses complexos ligante-receptor são fatores de transcrição
no núcleo da célula.
• A ativação ou inativação desses fatores causa a transcrição do DNA em
RNA e a translação do RNA em uma série de proteínas. O curso temporal da
ativação e da resposta desses receptores é da ordem de horas ou dias.
• Exemplo: Eritromicina  tem que se ligar à proteína 50S do ribossomo
bacteriano.
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA GRADUAL

• Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original no seu receptor (p. ex., o
isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos receptores β1 cardíacos).
• A intensidade do efeito do fármaco depende da sua concentração no local do receptor e de sua
farmacocinética.
• Lançando a intensidade da resposta contra as doses crescentes de um fármaco, produz-se uma curva
dose-resposta gradual
• A curva dose-resposta determina duas características importantes dos fármacos: POTÊNCIA e
EFICÁCIA.
 O QUE É A POTÊNCIA?
• Medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de determinada
intensidade.
• A concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE50) em geral é usada para
determinar a potência.
• Exemplo: a faixa de doses terapêuticas da candesartana é 4-32 mg; a da irbesartana é de 75-
300 mg. Por isso a candesartana é mais potente do que a irbesartana
 O QUE É EFICÁCIA?
• É o tamanho da resposta que o fármaco causa quando
interage com um receptor.
• A eficácia depende do número de complexos
farmacorreceptores formados e da atividade intrínseca do
fármaco (sua capacidade de ativar o receptor e causar a
resposta celular).
• A eficácia máxima de um fármaco (Emáx) considera que todos
os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se obterá
aumento na resposta com maior concentração do fármaco
• A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que
a potência, pois um fármaco com maior eficácia é mais
benéfico terapeuticamente do que um que seja mais potente
 VAMOS ESQUENTAR A CUCA UM
POUCO MAIS!!!
• Se 10 mg de naproxeno produzem a mesma resposta analgésica que 100 mg de
ibuprofeno, qual das seguintes afirmativas é correta?

A. O naproxeno é mais eficaz do que o ibuprofeno.

B. O naproxeno é mais potente do que o ibuprofeno.
C. O naproxeno é um agonista total, e o ibuprofeno é um agonista parcial.
D. O naproxeno é um antagonista competitivo.
E. O naproxeno é um fármaco melhor para obter alívio da dor do que o ibuprofeno.
• Se 10 mg de morfina produzem uma resposta analgésica maior do que a que
pode ser obtida com ibuprofeno em qualquer dosagem, qual das seguintes
afirmativas é correta?

A. A morfina é menos eficaz do que o ibuprofeno.

B. A morfina é menos potente do que o ibuprofeno.
C. A morfina é um agonista total, e o ibuprofeno um agonista parcial.
D. O ibuprofeno é um antagonista competitivo.
E. A morfina é um fármaco melhor para alívio da dor do que o ibuprofeno.
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA QUANTAL

• A dose de fármaco e a proporção da população que responde a ela, pois, para cada indivíduo, o efeito
acontece ou não.
• Curvas dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a maioria da população
responde.
• Elas têm formato similar às curvas dose-resposta, e a DE50 é a dose de fármaco que causa a resposta
terapêutica em metade da população.

RETRATAR O INDICE DE SEGURANÇA DE UM FÁRMACO É MUITO IMPORTANTE  POR ISSO SE

ESTUDA O ÍNDICE TERAPEUTICO DE UM FÁRMACO!
INDICE TERAPEUTICO É a relação entre a dose
que produz toxicidade
em metade da
população (DT50) e a
dose que produz o
efeito eficaz ou
clinicamente desejado
em metade da
população (DE50)

Embora sejam desejados valores O IT é uma medida da segurança

altos de IT para a maioria dos
do fármaco, pois um valor elevado
fármacos, alguns com IT baixo são
usados rotineiramente no
indica uma ampla margem entre a
tratamento de doenças graves dose que é efetiva e a que é tóxica
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSAS

• Ao administrar mais de um fármaco em um mesmo paciente, as respostas podem ser

independentes ou o efeito esperado pode ser amplificado, se comparado ao que se teria
administrando apenas um  SINERGISMO

• É o aumento da ação farmacológica de uma droga ao empregar outra de forma conjunta. Isto
sucede quando se trata de drogas que tem como objetivo o mesmo efeito.
 S IN E R G IS M O D E S O M A S IN E R G IS M O DE P O T E N C I A ÇÃ O

• É quando a resposta farmacológica obtida • É quando duas drogas são administradas

pela ação combinada de duas drogas é de maneira simultânea e a resposta obtida
igual a soma de seus efeitos individuais. é maior que a correspondente à soma de
suas ações individuais.
• Ex: trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
SMX)  a ação antibacteriana de forma
conjunta é maior do que a soma de ambos
separados.
PARTE II
REAÇÕES ADVERSAS AOS
MEDICAMENTOS
• São as reações não desejadas, decorrentes do uso do medicamento (dentro ou fora da dose
terapêutica)
• Geralmente incomodam, mas não são deletérios (por exemplo, a boca seca provocada pelo
tratamento com antidepressivos tricíclicos).
• Quando são deletérios podemos categorizá-los como tóxicos (e geralmente dose-dependente).
• Efeitos dose-dependente  tóxicos
• Efeitos independentede de dose  colateriais ou secundários, alérgicos ou de
hipersensibilidade e idiossincráticos.
 RAM

Dependentes do fármaco Dependentes do organismo

Efeitos colaterais/
secundários
Efeitos tóxicos Alergicos e idiossincrásicos
REAÇÕES DOSE-DEPENDENTE
(TÓXICAS)
• Toxicidade farmacológica: geralmente ocorre em proporção direta à dose. Alguns exemplos:
depressão do SNC produzida pelos barbitúricos (ansiólise até sedação); a hipotensão causada
pela nifedipina é totalmente depende da dose. A toxicidade farmacológica também pode ocorrer
com a dosagem correta: existe fototoxicidade associada à luz solar nos pacientes tratados com
tetraciclinca, clopromazina...
• Toxicidade patológica: se caracteriza por disfunção orgânica causada por sobredose de
medicamento. Um exemplo é a necrose hepática causada por acumulo de NAPQI (um
metabólito do paracetamol), ao esgotar a glutationa.
• Toxicidade genotóxica: radiações ionizantes e quimioterápicos podem lesar o DNA e levar a
toxicidades mutagênicas e carcinogênicas.
 REAÇÕES ALÉRGICAS
• Resulta da sensibilização prévia a uma determinada substância química ou outra estruturalmente
similar.
• Geralmente um produto metabólico ou molécula do fármaco (que funciona como um antígeno) se
une a uma proteína (Ig) formando um complexo Ag-AC, levando a produção de anticorpos contra
esta determinado antígeno.

Tipos de reações alérgicas:

• Tipo I: anafilática, mediada por IgE
• Tipo II: citolítica, mediada por anticorpos
• Tipo III: reação de Arthus, mediada por anticorpo predominantemente IgG, com formação de
complexo Ag-AC
• Tipo IV: é tardia, celular, mediada por linfócitos T e macrófagos
 • A anafilaxia é mediada por anticorpos IgE

HS I • Os alvos principais desse tipo de alergia: TGI, pele, vias

respiratórias, vasos sanguíneos
• Tendem a ocorrer rapidamente após a exposição

• Mediadas por anticorpos IgM e IgG + ativação do complemento

HS II • Os alvos principais da citólise são as células sanguíneas
• Exemplo: Anemia Hemolitica induzida por Penicilina

•Predomina a mediação por IgG e formação dos complexos imunes

HS III
•Complexos se depositam no endotélio  ação destrutiva
•Exemplo: doença do soro
•Difere da HS II porque os anticorpos se dirigem contra antígenos teciduais (alguns ATB
provocam este tipo de reação)

HS IV • São mediadas por linfóctiso e macrófagos sensibilizados

• Dermatite de contato causada pelo sumagre venoso.
REAÇÕES IDIOSSINCRÁSICAS

• Estado de reatividade anormal a uma substância química, peculiar ao individuo.

• Sensibilidade extrema a doses baixas ou insensibilidade à doses altas
• É campo de estudo da farmacogenética
• Se atribui aos polimorfismos genéticos, fatores farmacodinâmicos (interação fármaco receptor)
ou variabilidade na expressão enzimática.
TERATOGENICIDADE
• Refere-se a capacidade de um fármaco de causar anormalidades fetais quando administrados à
gestantes.
• Recordando: a barreira placentária não é efetiva no que diz respeito à passagem de prinicipios
ativos (todos passam, em maior ou menor quantidade)
• Os fármacos podem comprometer:
– A fertilização e implantação: do momento da concepção até 17 dias da implantação 
causas de aborto (não percebido)
– A organogênese: de 18 a 55 dias de gestação  período mais vulnerável para
deformidades
– Crescimento e desenvolvimento: a partir de 56 dias  podem ocorrer anormalidades
funcionais e anatômicas (ex: IECAs podem provocar hipoplasia renal e pulmonar)
 TALIDOMIDA
• Utilizada por seus efeitos hipnóticos, sedantes e
antieméticos durante a gestação.
• Grande número de fetos com focomelia (membros
similares às nadadeiras de uma foca)
• Mecanismo: inibe a angiogênese durante a formação dos
membros
COCAÍNA

• Má formação em membros superiores e inferiores

• Anomalias cardiácas e do TGI
• Deformidades do trato genitourinário
• Droga vasoespasmódica  diminui a perfusão sanguínea durante a
organogênese e a formação de membros
• Redução do perímetro cefálico
• RCIU
• Complicações neurocomportamentais
ÁLCOOL E SÍNDROME DO ALCOÓLICO
FETAL
• Dificulta tanto a formação de apoenzimas como de coenzimas  prejudica a organogênese
• Deficiência grave de aminoácidos  déficit proteico intraútero
• A SAF é o transtorno mais grave do espectro de desordens fetais alcoólicas.
• Para a identificação e diagnóstico da SAF é necessário a presença de achados em 3 categorias
primárias: (1) Alterações Faciais; (2) Restrição de Crescimento Intrauterino ou pós-natal e (3)
alterações do Sistema Nervoso Central.
 TERATOGENICIDADE DA VITAMINA A
• O tipo do defeito no entanto, depende da quantidade de vitamina A, bem como, do estágio
gestacional em que a vitamina A é administrada.
• Os efeitos teratogênicos da vitamina A ocorrem pela presença dos metabólitos, ácido
transretinóico, ácido 13-cis retinóico e dos seus oxiderivados.
• Pode estar associada a complicações na gravidez, como morte materna ou do bebê, aumento de
infecções da gestante ou do bebê, más formações congênitas e baixos níveis de ferro no sangue
da mulher ou do bebê.