Farmacodinâmica

Ligação fármaco-receptor.

Quando um fármaco ou um ligante endógeno liga-se a seu receptor, pode

ocorrer uma resposta como consequência dessa interação.

Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, o

que torna possível observar uma resposta máxima;

Devido à existência de receptores de reserva, é possível produzir

uma resposta biológica máxima sem ocupação de todos os
receptores.

Obs.: Em alguns casos, os receptores podem simplesmente sobrar em

número em relação ao número total de mediadores de sinalização.

De acordo com a Lei de Ação das Massas, a relação entre receptor livre e
receptor ligado pode ser descrita da seguinte maneira:

[L] → Concentração de ligante livre;

[R] → Concentração de receptor livre;

[LR] → Concentração do complexo ligante-receptor;

Kd → É a constante de dissociação em equilíbrio para determinada

interação fármaco-receptor;

Também chamada de curva de ocupação, pode ser definida como a

concentração de ligante em que 50% dos receptores
disponíveis estão ocupados pelo ligante;

Farmacodinâmica 1
 Curvas de ligação ligante-recepetor.

Um valor mais baixo de Kd indica interação fármaco-receptor de

maior afinidade;

Em virtude dessa relação, o fármaco A, que apresenta Kd mais

baixa, se ligará a maior proporção de receptores totais do que o
fármaco B em qualquer concentração.

Relações dose-reposta.

A resposta do organismo a um fármaco é proporcional à concentração de

receptores ligados (ocupados) pelo fármaco.

Relações dose-resposta quantais: Representam, graficamente, a fração da

população que responde a determinada dose de um fármaco.

São úteis para prever os efeitos de um fármaco quando administrado

a uma população, bem como para determinar as doses tóxicas e as
letais dentro desse grupo;

Curvas dose-resposta quantais.

Dose efetiva mediana (ED50): Dose em que 50% dos indivíduos

apresentam resposta terapêutica a um fármaco;

Dose tóxica mediana (TD50): Dose em que 50% dos indivíduos exibem
resposta tóxica;

Farmacodinâmica 2
 Dose letal mediana (DL50): Dose em que 50% dos indivíduos morrem.

Índice terapêutico (TI) → Expressa a comparação entre a quantidade

necessária de um fármaco para produzir efeitos indesejáveis (TD50 ou
LD50) versus efeitos desejáveis (ED50);

É uma medida de segurança do fármaco, pois um valor elevado

indica uma ampla margem entre a dose que é efetiva e a que é
tóxica ou letal.

Farmacodinâmica 3
 Janela terapêutica: Intervalo de concentração plasmática de um
fármaco em que há alta probabilidade de efeito terapêutico e menor
probabilidade de efeitos indesejáveis;

Interações fármaco-receptor.

Quantificação das interações fármaco-receptor.

Curva de efeito (EC50): Concentração em que um fármaco produz 50%

de sua resposta máxima;

Farmacodinâmica 4
 Curva de ocupação (Kd): Concentração de um fármaco em que 50%
dos receptores disponíveis estão ocupados;

Comparação entre uma curva dose-resposta [Curva de Efeito

(E50)] e uma curva de ligação fármaco-receptor [Curva de
Ocupação (Kd)]: Em situações com receptores de reserva,
verifica-se metade da resposta máxima (E50) quando menos da
metade de todos os receptores está ocupada.

Farmacodinâmica 5
 Afinidade: É a habilidade de um fármaco em ligar-se ao receptor;

Um valor mais baixo de Kd (↓ Kd) indica interação fármaco-receptor

mais firme (de maior afinidade).

Potência: Quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de

determinada intensidade;

Fármacos mais potentes são aqueles que têm maior afinidade

com os receptores (↓ Kd).

Uma menor quantidade de fármaco é necessária para obter o

efeito desejado.

Farmacodinâmica 6
 Eficácia: É o tamanho da resposta que o fármaco causa quando
interage com um receptor.

Fármacos mais eficazes são os que produzem maior ativação de

receptores.

Eficácia máxima (Emáx.): Refere-se à resposta máxima

produzida por um fármaco quando todos os receptores estão
ocupados e não se obtém aumento na resposta com maior
concentração do fármaco.

Farmacodinâmica 7
 Obs.: A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência,
pois um fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente do que
um que seja mais potente.

Agonistas.

Moléculas pequenas de ocorrência natural (ligantes endógenos) ou

fármacos que, após sua ligação ao receptor, favorecem a conformação
ativa desse receptor, produzindo uma resposta biológica.

Apresentam afinidade e atividade intrínseca;

1. Agonistas totais.

a. Ao se ligarem ao sítio ativo de um receptor, produzem a resposta

biológica máxima do qual o tecido é capaz, mesmo quando todos os
receptores não estejam ocupados;

i. Mimetizam a resposta do ligante endógeno.

b. Apresentam grande afinidade pelos receptores no estado ativo;

Exemplo: Os derivados butil e hexil trimetilamônio são agonistas totais –

apesar de terem potências diferentes, ambos são capazes de produzir resposta
biológica máxima. Os agonistas que produzem apenas resposta parcial,
como os derivados heptil e octil, são denominados agonistas parciais.

Farmacodinâmica 8
 2. Agonistas parciais.

a. Ao se ligarem ao sítio ativo de um receptor, produzem uma resposta

biológica mais baixa, mesmo ocupando todos os receptores;

i. Afinidade reduzida pela conformação ativa do receptor.

Farmacodinâmica 9
 b. Os agonistas parciais inibem, de forma competitiva, as respostas
produzidas pelos agonistas totais, uma vez que ambos se ligam ao
mesmo sítio no receptor;

i. Dessa maneira, os agonistas parciais podem atuar como

antagonistas competitivos, sendo denominados de agonistas-
antagonistas mistos.

Exemplo 2: Em baixas concentrações, o agonista parcial buprenorfina se

liga firmemente ao receptor opioide e inibe de modo competitivo a ligação
dos opioides mais eficazes, como a morfina.

Farmacodinâmica 10
 3. Agonistas inversos.

a. Um agonista inverso tem afinidade muito mais forte pela conformação

inativa do que pelo estado ativo de um receptor;

i. Pode atuar por meio de sua ligação ao receptor na conformação

inativa e de sua estabilização, diminuindo o número de receptores
ativados para menos do que é observado na ausência do agonista
inverso.

b. Apesar de ambos atuarem no sentido de reduzir a atividade de um

receptor, convém lembrar que um antagonista competitivo não
exerce nenhum efeito na ausência do agonista, enquanto um
agonista inverso desativa os receptores ativos na ausência do
agonista;

Farmacodinâmica 11
 Antagonistas.

Moléculas pequenas de ocorrência natural (ligante endógeno) ou fármacos

capazes de se ligar ao receptor sem ativá-lo, impedindo a ligação/ação
de moléculas agonistas.

Apresenta alta afinidade, mas com atividade intrínseca nula;

Depois de ocupada alguma proporção de receptores por um antagonista, o

número remanescente de receptores desocupados pode ser baixo demais
para que o agonista, mesmo em altas concentrações, provoque uma
resposta comparável à resposta máxima anterior.

Farmacodinâmica 12
 Antagonistas sem receptores:

1. Antagonismo químico.

a. Um fármaco impede a ação de outro apenas pela neutralização

química, inativando o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar;

i. Inativação de metais pesados por agentes quelantes.

ii. Anticorpos neutralizantes contra mediadores proteicos.

2. Antagonismo fisiológico.

a. Induzem uma resposta fisiológica oposta àquela induzida pelo

agonista;

Antagonistas com receptores:

3. Antagonismo competitivo.

a. Antagonista competitivo e agonista se ligam ao mesmo sítio no

receptor de modo reversível;

Farmacodinâmica 13
 b. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao receptor,
mantendo esse receptor no estado inativo;

c. Concentrações elevadas o suficiente do agonista podem superar o

efeito de uma dada concentração do antagonista competitivo;

i. A presença do antagonista competitivo aumenta a concentração

necessária do agonista para um determinado grau de resposta, e,
assim, a curva de concentração-efeito do agonista é desviada
para a direita.

4. Antagonismos não competitivos.

4.1. Antagonismo alostérico.

a. O antagonista alostérico se fixa em um local (sítio alostérico) diferente

do sítio clássico (ortostérico) de ligação do agonista, evitando que o
receptor seja ativado pelo agonista;

Farmacodinâmica 14
 b. Uma vez que um receptor seja ligado por um antagonista não
competitivo, agonistas não podem suplantar o efeito inibidor,
independentemente de sua concentração;

i. A presença do antagonista alostérico provoca um desvio na curva

de concentração-efeito do agonista à direita, com redução
adicional da resposta máxima.

4.2. Antagonismo (pseudo)irreversível.

a. Antagonista e agonista se ligam ao mesmo sítio no receptor de modo

quase irreversível;

i. O antagonista pode dissociar-se tão lentamente de seu receptor,

que sua ação se torna praticamente irreversível.

b. Uma vez que um receptor seja ligado por um antagonista

pseudoirreversível, agonistas não podem suplantar o efeito inibidor,
independentemente de sua concentração;

Farmacodinâmica 15
 Obs.: Receptores de reserva alteram o efeito de um antagonista não
competitivo sobre a curva dose-resposta de um agonista.

i. Em baixas concentrações do antagonista não competitivo, um

número suficiente de receptores desocupados está disponível para
gerar a resposta biológica máxima. Por conseguinte, a potência do
agonista encontra-se diminuída, porém a eficácia não é afetada.

ii. Em altas concentrações, o antagonista não competitivo liga-se

não apenas aos receptores de reserva, mas também aos necessários
para produzir resposta biológica máxima, verificando-se redução
tanto da eficácia quanto da potência do agonista.

Mecanismos de sinalização e ação de fármacos:

Farmacodinâmica 16
 Canais iônicos controlados por ligantes.

São também conhecidos como receptores ionotrópicos.

Os receptores desse tipo estão envolvidos principalmente na transmissão

sináptica rápida, nos quais um neurotransmissor age na membrana pós-
sináptica de um nervo ou célula muscular e aumenta, de modo transitório,
sua permeabilidade para certos íons.

O acoplamento entre o agonista e o canal iônico controlado por ligante

é direto e ocorre em uma escala de tempo de milissegundos;

Obs.: Os anestésicos locais e os benzodiazepínicos constituem duas

importantes classes de fármacos que atuam por alteração na condutância dos
canais iônicos.

1. Receptor nicotínico de acetilcolina (ACh).

a. É encontrado na junção neuromuscular;

b. Quando a acetilcolina liga-se a sítios nas subunidades α, ocorre uma

mudança conformacional do receptor que resulta na abertura transitória
de um canal aquoso central, através do qual íons de sódio penetram
para dentro da célula, despolarizando-a;

2. Receptor ácido γ-aminobutírico do tipo A (GABAa).

Farmacodinâmica 17
 a. É encontrado na membrana de células nervosas;

b. A estimulação do receptor GABAa pelo agonista aumenta o influxo de

íons cloreto, hiperpolarizando os neurônios;

Receptores acoplados à proteína G (GPCRs).

São também conhecidos como receptores metabotrópicos.

A proteína G consiste em três subunidades (α, ß, γ) que ficam ancoradas à

membrana cuja função é reconhecer os GPCRs ativados e transmitir a
mensagem aos sistemas efetores que geram uma resposta celular.

Os nucleotídeos guanina ligam-se à subunidade α, que tem atividade

enzimática (GTPase), catalisando a conversão de GTP a GDP;

As subunidades ß e γ permanecem unidas na forma de um complexo

ßγ;

Mecanismo de transdução comum a três classes principais de

proteínas G (Gs, Gi e Gq):

i. No estado de “repouso”, a proteína G permanece como um trímero αßγ que

não está previamente acoplado ao receptor, com o GDP a ocupar o local na
subunidade α.

ii. Quando o GPCR é ocupado por um agonista, ocorre uma mudança

conformacional envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, causando
a dissociação do GDP ligado e sua substituição por GTP intracelular
(permuta GDP→GTP), o que, por sua vez, leva à dissociação do trímero da
proteína G, liberando os complexos α-GTP e ßγ.

Farmacodinâmica 18
 iii. A interação dos complexos α-GTP e ßγ com as enzimas-alvo ou canais
iônicos pode causar ativação ou inibição, dependendo de que proteína G
está envolvida.

iv. A sinalização é concluída quando ocorre a hidrólise de GTP para GDP

(GTP→GDP+P) pela atividade de GTPase da subunidade α. O complexo α-
GDP resultante, então, se dissocia do efetor e se religa às subunidades ßγ,
completando o ciclo.

1. Receptores acoplados à proteína Gs.

a. Estimulam a adenililciclase, aumentando a formação de AMP cíclico;

i. A interação do complexo α-GTP com a adenililciclase, uma enzima

ligada à membrana plasmática, promove a síntese de AMPc a
partir de moléculas de ATP.

ii. A ativação de proteínas quinases pelo AMPc, principalmente a

proteína quinase A (PKA), regula muitos aspectos da função
celular, incluindo, por exemplo,
enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e
diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e as
proteínas contráteis no musculo liso.

Obs.: O AMP cíclico é metabolizado dentro das células pelas

fosfodiesterases (PDEs).

Farmacodinâmica 19
 2. Receptores acoplados à proteína Gi.

a. Inibem a adenililciclase, diminuindo a formação de AMPc;

3. Receptores acoplados à proteína Gq.

a. Ativam a fosfolipase C, aumentando a produção dos mensageiros

intracelulares trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) a partir
de fosfolipídeos de membrana.

i. A ativação da fosfolipase C mediada por receptor resulta na

clivagem do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), formando

Farmacodinâmica 20
 trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG), os quais
atuam como segundos mensageiros.

ii. O trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) é um mediador hidrossolúvel que é

liberado no citosol e age nos canais de cálcio controlados por
ligante presentes na membrana do retículo endoplasmático.

A função principal do IP3 é aumentar a concentração de Ca2+

citosólico livre pela liberação de compartimentos
intracelulares.

iii. O diacilglicerol (DAG) é bastante lipofílico e se mantém na

membrana.

O principal efeito do DAG é ativar uma proteína quinase, a

proteína quinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de
várias proteínas intracelulares.

Obs. 2: O lítio bloqueia a via de reciclagem de IP3 e de DAG, impedindo a

formação de PIP2.

Farmacodinâmica 21
 Dessensibilização dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs).
PÁGINA 112 - RANG E DALE.

Uso crônico de agonistas.

Cinases de receptores acoplados à proteína G (GRKs).

Promovem a fosforilação de receptores acoplados à proteína G.

Diminuição do acoplamento do receptor à proteína Gs.

Os receptores estão acoplados na membrana, mas estão respondendo

menos.

Beta-arrestina → Proteína ligada à proteína G fosforilada;

Favorece a interiorização de receptores.

Parte dos receptores são destruídos por enzimas lisossomais

(diminuição do número de receptores → downregulation de receptores),
parte volta de novo para a superfície celular.

A dessensibilização de receptores ligados à proteína G decorre da fosforilação

por
quinases específicas de receptores, o que torna o receptor não funcional e leva
à sua
internalização.

Farmacodinâmica 22
 Obs.: Hipersensibilização de receptores metabotrópicos.

Upregulation de receptores.

Com o uso crônico de antagonistas, o organismo aumenta o número

de receptores para aumentar a chance de resposta.

Ou desnervação.

Receptores ligados a enzimas.

Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras etapas na

sinalização por insulina, peptídeo natriurético atrial (ANP), fatores de
crescimento e citocinas, atuando indiretamente por regulação da
transcrição gênica.

Consistem em polipeptídeos que formam dímeros, sendo cada um formado

por um grande domínio extracelular de ligação ao ligante e um domínio
citoplasmático enzimático.

Mecanismo de transdução comum a receptores ligados a enzimas:

i. Quando o domínio extracelular do receptor é ocupado por um ligante, ocorre

uma mudança conformacional do receptor, causando a ligação de duas
moléculas receptoras uma à outra (dimerização).

ii. A associação dos domínios das duas moléculas receptoras leva à

autofosforilação do receptor resultante.

iii. A interação do receptor fosforilado com proteínas intracelulares ou outros

peptídeos catalisa a fosforilação em diferentes proteínas-alvo de
sinalização, permitindo que um só tipo de receptor ativado module vários
processos bioquímicos.

Farmacodinâmica 23
 1. Receptores ligados a tirosinas-cinase (RTKs).

a. A via de sinalização do receptor tirosina-cinase começa com a ligação

de um ligante, em geral um hormônio polipeptídeo ou fator de
crescimento, ao domínio extracelular do receptor, seguida de
autofosforilação de resíduos de tirosina;

b. Os resíduos de tirosina fosforilados atuam como pontos de

ancoragem de alta afinidade para proteínas com domínio SH2, e
são, elas próprias, também fosforiladas;

c. O resultado final é ativar ou inibir, via fosforilação, diversos fatores

de transcrição que migram para o núcleo e suprimem ou induzem a
expressão de determinados genes;

Obs.: O que ocorre quando a proteína de domínio SH2 se liga ao receptor

fosforilado varia significativamente, de acordo com o receptor envolvido;
muitas proteínas de domínio SH2 são enzimas, como proteínas quinases ou
fosfolipases.

Farmacodinâmica 24
 2. Receptores de citocinas.

a. Esses receptores usam um mecanismo que se assemelha ao dos

receptores de tirosinas-cinase, exceto quanto à atividade da proteína
tirosina-cinase, que não é intrínseca à molécula do receptor;

i. Em vez disso, uma proteína tirosina-cinase separada, da família

Jak, liga-se de forma não covalente ao receptor.

b. Os receptores de citocinas formam dímeros depois que se ligam

ao ligante ativador, permitindo que as Jak ligadas se tornem
ativadas para fosforilar o dímero do receptor;

c. Entre os alvos para a fosforilação pela Jak, está a família de fatores de

transcrição STAT. Esses são proteínas de domínio SH2 que se ligam
ao complexo receptor-Jak, sendo elas próprias fosforiladas;

d. A STAT, assim ativada, migra para o núcleo, onde regulam a

expressão gênica;

Farmacodinâmica 25
 3. Receptores ligados à guanilil ciclase.

a. A guanilil ciclase é uma enzima responsável pela formação do segundo

mensageiro GMPc em resposta à ligação do peptídeo natriurético atrial
(ANP);

ANP (peptideo natiuretico atrial) se liga ao receptor, que ja é a enzima, e

promove a troca de gtp por gmp cíclico.

A gmp cíclico promove a ativação da PKG.

Óxido Nítrico (NO)

O NO atua como vasodilatador (ereção peniana).

O aumento da pressão arterial estimula a entrada de Ca2+ na célula,

ocasionando a liberação de NO.

Ativa a guanilato ciclase solúvel, que troca GTP por GMP cíclico.

Receptores intracelulares.

Hormônios sexuais, glicocorticóides, vitamina D, hormônios da tireoide etc.

Um fármaco lipossolúvel difunde-se através da membrana celular e vai até o

núcleo da célula.

O fármaco se liga a um receptor, formando o complexo receptor ativado.

Farmacodinâmica 26
 Esse, por sua vez, vai para o núcleo, se ligando à cromatina e ativando a
transcrição de genes específicos.

Efeito biológico!

Farmacodinâmica 27