FARMACODINÂMICA II

FARMACOLOGIA
 Farmacodinâmica
Farmacodinâmica II

Receptores de reserva

Apresentam como característica a

capacidade de amplificar a duração e a
intensidade do sinal.
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O prolongamento e a amplificação do
sinal inicial são mediados adicionalmente
pela interação entre a proteína G e seus
respectivos alvos intracelulares.
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Devido a essa amplificação, só uma

fração do total de receptores para um
ligante específico precisa ser ativada para
evocar a resposta máxima da célula.
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Os sistemas que exibem essa

característica possuem receptores de
reserva.
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Receptores de reserva são exibidos pelos

receptores de insulina, onde se estima
que 99% dos receptores são “reserva”.

Isso constitui uma imensa reserva

funcional que garante que quantidades
adequadas de glicose entrem na célula.
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Na outra ponta da escala, está o coração

humano, no qual cerca de 5 a 10% do
total de adrenorreceptores beta são de
reserva.
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Uma implicação importante dessa

observação é que há pouca reserva
funcional no coração insuficiente; a
maioria dos receptores precisa ser
ocupada para obter a contratilidade
máxima.
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Dessensibilização dos receptores

A administração repetida ou contínua de

um agonista (ou um antagonista) pode
levar a alterações na responsividade do
receptor.
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Para evitar possíveis lesões às células,

(por ex: altas concentrações de cálcio
iniciam a morte celular), vários
mecanismos se desenvolveram para
proteger a célula da estimulação
excessiva.
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Quando a administração repetida resulta

em efeitos menores, o fenômeno é
denominado taquifilaxia.

O receptor se torna dessensibilizado à

ação do fármaco.
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Outros tipos de insensibilização ocorrem

quando o receptor é dessensibilizado.

A ligação do agonista resulta em

alterações moleculares no receptor ligado
à membrana de forma que o receptor
sofre endocitose
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e é preservado de interações adicionais

com o agonista.
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Esses receptores podem ser reciclados

para a superfície celular, restabelecendo
a sensibilidade ou, alternativamente,
podem ser processados e degradados,
diminuindo o número total de receptores
disponíveis.
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Alguns receptores, particularmente os

canais estimulados por voltagem, exigem
um tempo finito (período de repouso)
após a estimulação antes de poderem ser
ativados novamente.
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Durante essa fase de recuperação, eles

são “refratários” ou “não-responsivos”.
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Relações dose-resposta

Um agonista é definido como um fármaco

que pode se ligar ao receptor e provocar
uma resposta.
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A intensidade do efeito do fármaco

depende da sua concentração no local do
receptor, que, por sua vez, é determinada
pela dose do fármaco administrado e por
fatores característicos do fármaco, tais
como velocidade de absorção,
distribuição e biotransformação.
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A) Relações dose-resposta graduais

À medida que a concentração de um

fármaco aumenta, a intensidade do seu
efeito farmacológico também aumenta.
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As relações entre dose e resposta são

contínuas e podem ser descritas
matematicamente para vários sistemas
pela aplicação da lei das massas,
admitindo o modelo mais simples de
ligação de fármacos:
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[Fármaco] + [Receptor] = [complexo F-R]

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A resposta é um efeito gradual, ou seja,

ela é contínua e graduada.

Isso contrasta com o efeito quantal, que

descreve uma resposta tudo-ou-nada.
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O gráfico da correlação é denominado

curva dose-resposta graduada.
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1- Potência

Duas propriedades importantes dos

fármacos podem ser determinadas pelas
curvas dose-resposta.
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A primeira é a potência, uma medida da

quantidade de fármaco necessária para
produzir um efeito de uma dada
intensidade.
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Por inúmeras razões, a concentração que

produz um efeito que é igual a 50% do
máximo é usada para determinar a
potência; comumente isso é designado
como CE50.
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No gráfico a seguir, a CE50 dos fármacos

A e B são indicadas. (gráfico linear)
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O fármaco A é mais potente que o

fármaco B.
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Um fator de importância que contribui

para a dimensão da CE50 é a afinidade
do fármaco pelo receptor.
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Gráficos semilogarítmicos são

empregados com frequência, pois a faixa
das doses (ou concentrações) pode se
distribuir por uma ampla ordem de
intensidade.
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Lançando o log da concentração, a faixa

completa de doses pode ser lançada.
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Como apresentado no próximo gráfico, as

curvas assumem a forma sigmóide,
facilitanto a visualização da estimativa da
CE50.
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2- Eficácia

A segunda propriedade que pode ser

determinada das curvas dose-resposta é a
eficácia do fármaco.
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A eficácia depende do número de

complexos fármaco-receptor formados e
da eficiência do acoplamento desde a
ativação do receptor até a resposta
celular.
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Em analogia com a velocidade máxima

das reações catalisadas por enzimas, a
resposta máxima (Emáx) ou eficácia é
mais importante do que a potência do
fármaco.
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Um fármaco com maior eficácia é

terapeuticamente mais benéfico do que
um que é mais potente.
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O próximo gráfico mostra a resposta a

fármacos de diferentes potências e
eficácias.
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3- Ligações fármaco-receptor

A relação quantitativa entre a

concentração do fármaco e a ocupação
dos receptores.
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4- Relações da ligação ao efeito

A ligação do fármaco ao seu receptor

inicia eventos que, no final, levam à
resposta biológica mensurável.
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A) O tamanho da resposta é proporcional

à quantidade de receptores ligados ou
ocupados;
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B) O Emáx ocorre quando todos os

receptores estão ligados;
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C) A ligação do fármaco ao receptor não

exibe cooperatividade.
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5- Agonistas

Se um fármaco se liga ao receptor e

produz uma resposta biológica que
mimetiza a resposta ao ligante endógeno,
ele é denominado agonista.
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6- Antagonista

Antagonistas são fármacos que diminuem

ações de outro fármaco ou do ligante
endógeno.
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O antagonismo pode ocorrer de diversas

formas.

Vários antagonistas atuam na mesma

macromolécula receptora que o agonista.
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Antagonistas, contudo, não têm atividade

intrínseca e, portanto, não produzem
efeitos por si próprios.
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Se o antagonista e o agonista se ligam ao

mesmo local no receptor, eles são
denominados “competitivos”.

O antagonista competitivo não tem

atividade intrínseca.
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Se o antagonista se liga a um local

diferente daquele do agonista, a interação
é “não-competitiva” ou “alostérica”
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Há o antagonismo químico, quando um

fármaco combina-se a outro, tornando-o
inativo.
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7- Antagonismo funcional

Um antagonista pode atuar em um

receptor completamente separado,
iniciando eventos que são funcionalmente
opostos aos do agonista. (Antagonismo
fisiológico)
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8- Agonistas parciais

Os agonistas parciais têm eficácias

(atividades intrínsecas) maiores do que
zero, mas menores do que as do agonista
total.
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Mesmo ocupando todos os receptores, os

agonistas parciais não produzem um
Emáx de mesma intensidade que a do
agonista total.
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Contudo, o agonista parcial pode ter uma

afinidade que é maior, menor ou
equivalente à do agonista total.
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A característica singular desses fármacos

é que, sob condições apropriadas, o
agonista parcial pode atuar como um
antagonista de um agonista total.
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Considere o que ocorreria com o Emáx

de um agonista na presença de
concentrações crescentes de agonista de
agonista parcial.
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À medida que o número de receptores

ocupados pelo agonista parcial aumenta,
o Emáx diminui até alcançar o Emáx do
agonista parcial.
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Relações dose-resposta quantais

Outra relação dose-resposta importante é

a da influência da intensidade da dose na
proporção da população que responde.
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Essas respostas são conhecidas como

respostas quantais, pois, para cada
indivíduo, o efeito se desenvolve ou não.
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Curvas dose-resposta quantais são úteis

na determinação das doses às quais a
maioria da população responde.
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Índice terapêutico

É uma mensuração da segurança do

fármaco.
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O índice terapêutico de um fármaco é a

relação da dose que produz toxicidade
com a dose que produz o efeito eficaz ou
clinicamente desejado em uma população
de indivíduos.
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Índice terapêutico = DT50 / DE50

Onde DT50 = a dose do fármaco que

produz efeito tóxico em metade da
população.
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DE50 = a dose do fármaco que produz

uma resposta terapêutica ou desejada na
metade da população.
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Então, o valor elevado (índice

terapêutico) indica que existe uma
grande margem entre as doses que são
efetivas e as que são tóxicas.
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Determinação do índice terapêutico

É determinado pela mensuração da

frequência da resposta desejada e da
resposta tóxica em várias doses do
fármaco.
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Ex: varfarina, um anticoagulante oral,

que apresenta um índice terapêutico
estreito.
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Ex: a penicilina, um fármaco

antimicrobiano com amplo índice
terapêutico.