FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA

FARMACODINAMIA
HELENA PONTE
Recetores não ligados à proteína G

Recetores ligados à tirosinoquinase

• Estes recetores estão ligados à ação de vários fatores de crescimento
e de hormonas como a insulina.
• O seu mecanismo de ação é complexo e pouco conhecido.
• Parecem operar via quinases que se autofosforilam;
• após a ligação agonista/recetor, estas fosforilações promovem a
ativação de enzimas, acarretando mudanças celulares.
Recetores que regulam a transcrição de DNA

• Hormonas esteroides e tireoideias utilizam estes recetores para a produção

de respostas celulares, como a transcrição de genes selecionados que
produzem proteínas específicas.
• Estes recetores, diferentes dos anteriores, encontram-se no interior da
célula como um constituinte solúvel do citosol ou do núcleo,
apresentando capacidade de se ligar com grande afinidade à cromatina
nuclear.
• Este tipo de recetor constitui-se de proteínas que, ao se ligarem à
hormona, sofrem alteração constitucional que expõe um sítio de ligação
com alta afinidade a determinadas regiões do DNA nuclear, cuja ligação
desencadeia um aumento na atividade da RNA polimerase e na produção
de RNA mensageiro, com a resposta fisiológica final acarretando síntese de
proteínas que leva aos efeitos celulares, em resposta à ligação da
hormona ao seu recetor específico;
 RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
• Para um melhor entendimento sobre a interação medicamento/recetor é necessário
quantificar a concentração de um determinado medicamento e o efeito biológico que
ele causa.
• Para a grande maioria das substâncias com efeito farmacológico, a intensidade de efeito
produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada; pode-se,
portanto, expressar esta relação em termos de curva dose/resposta.
• Esta correlação entre a concentração de medicamento e seu efeito biológico pode ser
adaptada ao estudo de recetores, uma vez que, segundo as teorias de Clark e Gaddun, a
resposta farmacológica é diretamente proporcional ao número de recetores com os
quais este agente efetivamente interage e que o efeito máximo é alcançado quando
todos os recetores estão ocupados.
• O termo agonista, em Farmacologia, indica que uma determinada substância, ao ligar-
se ao recetor, o ativa, acarretando efeito farmacológico; em oposição, o termo
antagonismo refere-se a uma substância que, ao se combinar com o recetor, não o
ativa.
• A primeira etapa, aquando da ligação a recetores específicos e da formação de um
complexo medicamento/recetor, que é reversível, é regida pela Lei de Ação das Massas,
segundo a qual, “a uma dada temperatura, a velocidade da reação química é
diretamente proporcional às massas ativas dos reagentes.”
 Adaptando esta lei à teoria dos recetores tem-se:

Quando K1 = K2 tem-se:

Em que:
(M): medicamento;
Neste caso, a velocidade da ligação medicamento/recetor é
(R): recetor;
diretamente proporcional ao número de recetores e à
(MR): complexo
concentração do medicamento.
medicamento/recetor;
Desta forma, a ligação medicamento/recetor assemelha-se à
K1: velocidade de ligação
cinética da ação enzimática dada pela equação de Michaelis
medicamento recetor;
Menten, sendo K1/K2 definido como KA, que representa a
K2: velocidade de
constante de associação, e KD ou K2/K1 como constante
dissipação.
de dissociação.
• Numa curva, com a concentração de medicamento nas abscissas e a
percentagem de efeito nas ordenadas, a concentração de medicamento que
produz 50% do efeito máximo (EC50) tem o mesmo valor de KD;

A representação gráfica desta equação, resulta numa curva

hiperbólica típica.

• logo, segundo a teoria de Clark, pode-se definir KD como a concentração de um

medicamento que ocupa 50% dos recetores, sendo esta medida utilizada para
determinar a afinidade entre o recetor e o medicamento.
• A equação de Michaelis Menten pode ser traduzida como:
Em que
E: % de efeito observado;
C: concentração do medicamento;
Emáx: resposta máxima que pode ser produzido pelo medicamento;
EC50: concentração de medicamento que produz 50% do efeito
máximo.
Em Farmacologia são utilizados diferentes tipos de representação gráfica para obtenção de dados sobre a potência,
a eficácia e o mecanismo de ação dos medicamentos que estão sendo estudados:

Gráfico duplo recíproco da dependência da

Concentração de
medicamento em escala
logarítmica versus percentual
(%) de efeito provocado pelo
mesmo.
Curva representando a relação entre
concentração do efeito de um medicamento.
a dose em escala logarítmica versus
os valores de Emáx e KD são mais facilmente
intensidade de efeito em percentagem
(%). - ilustra a intensidade de efeito
conseguidos a partir deste tipo de
representação gráfica. versus e log da concentração do
medicamento.
 A potência de um medicamento
• Está representada ao longo do eixo da concentração ou dose, isto é, quanto menor a
concentração ou dose do medicamento necessária para desencadear determinado efeito
(seja este mensurado in vivo ou in vitro), mais potente é este medicamento.
• A potência
• in vivo, isto é, a dose administrada a um animal íntegro, sofre influência dos parâmetros
farmacocinéticos como absorção, distribuição, biotransformação e excreção do medicamento, e
parâmetros farmacodinâmicos, como a capacidade inerente de um medicamento de se combinar
com seus respetivos recetores.
• In vitro, as influências se restringem à capacidade do medicamento de se combinar com seus
respetivos recetores.
• Embora o conhecimento da potência de um medicamento seja importante, este não é
fundamental para sua escolha. Assim, faz pouca diferença se a dose eficaz é da ordem de
μg ou mg; desde que esta seja administrada na concentração correta.
• A potência não está necessariamente relacionada com nenhuma outra característica do
medicamento, portanto, é falsa a afirmação de que um medicamento mais potente é
clinicamente superior quando comparado a outro menos potente.
• Medicamentos muito pouco potentes apresentam como desvantagem a necessidade de
doses muito elevadas, o que muitas vezes torna incómoda sua administração. Por outro
lado, medicamentos extremamente potentes devem ser manipulados com mais cuidado,
podendo acarretar intoxicações.
Eficácia máxima
• Os termos efeito máximo e eficácia máxima ou simplesmente eficácia são
equivalentes, sendo estes determinados por propriedades inerentes à ligação
medicamento/recetor e ilustrados como um platô na curva dose-resposta
• Na prática, os fatores que limitam a eficácia de um medicamento são
normalmente o aparecimento de efeitos colaterais, isto é, um determinado
agente terapêutico pode ser bastante eficaz para o tratamento de uma
enfermidade, porém a dose necessária para se alcançar o efeito máximo (que é o
desejado) é a mesma dose que acarreta efeitos tóxicos indesejáveis.
• Por exemplo, comparando-se a eficácia de anti-inflamatórios e hipno-analgésicos, os
primeiros são eficazes apenas para dores de intensidade leve e moderada, enquanto o
segundo grupo é eficaz para todos os tipos de dores; no entanto, o segundo grupo de
medicamentos apresenta uma gama de efeitos colaterais muito mais relevantes do que a dos
anti-inflamatórios, podendo levar ao quadro de intoxicação grave com muito mais facilidade.
• Não existe, na grande maioria das vezes, correlação entre eficácia e potência,
sendo parâmetros independentes um do outro.
“Inclinação da curva dose-efeito”
• Reflete o mecanismo de ação de um agente terapêutico, bem como
sua ligação com o recetor.
• Pode-se, portanto, afirmar que medicamentos com mesmo
mecanismo de ação não apresentam entre si diferenças
significativas na inclinação de suas respetivas curvas e que a
existência de diferenças entre a inclinação das curvas de dois ou mais
medicamentos indica que eles têm mecanismos de ação diversos.
• Grande inclinação da curva dose/resposta indica também que
pequenas variações na dose levam a grandes variações na
intensidade do efeito.
Variação biológica

• Em qualquer população, há indivíduos que apresentam variabilidade

na intensidade da resposta a determinado medicamento, uma vez
que nem todos os indivíduos respondem com a mesma magnitude de
resposta.
• Esta variação é representada como o limite de confiança da curva.
 CURVAS DOSE-RESPOSTAS QUANTAIS
• A relação de dose/resposta quantal representa graficamente a fração da
população que responde a determinada dose de um fármaco como função da
dose deste fármaco. As relações de dose/resposta quantais descrevem as
concentrações de um fármaco que produzem determinado efeito numa
população.
• As curvas descritas até aqui são do tipo gradual, isto é, aumentando-se a dose,
aumenta-se o efeito;
• Estas apresentam algumas limitações na sua aplicação para tomadas de decisões
clínicas.
• Para efeitos quantais como, por exemplo, convulsão ou morte, nas quais
prepondera o “tudo ou nada”, a melhor forma de representação são as curvas de
frequência acumulada versus o log da dose.
• A escolha de qual efeito quantal será preferível pode ser avaliada na importância
clínica deste efeito ou pela segurança dos pacientes experimentais que
participarão na experiência.
• Exemplo: remissão ou não de cefaleia em humanos, após uso de determinado analgésico, ou
controle de crises convulsivas de animais pelo uso de determinado agente anticonvulsivante.
• Para a maioria dos medicamentos, as doses necessárias para produzir um efeito quantal
específico em indivíduos apresentam uma curva de variação gaussiana quando
colocadas numa figura de distribuição de frequência versus log da dose.
• Quando essas respostas são somadas, a frequência de distribuição cumulativa
resultante constitui uma curva dose/efeito quantal da percentagem de indivíduos.
• Esta curva tem a forma de uma sigmoide, sendo utilizada para determinar a dose
efetiva mediana ou dose efetiva 50% (DE50), isto é, a dose necessária para que 50%
dos indivíduos apresentem determinado efeito quantal.
• Se esse efeito particular for tóxico em 50% dos animais, a dose passa a ser a dose tóxica mediana
ou dose tóxica 50% (DT50);
• Se o efeito tóxico for morte do animal, a mesma será identificada como dose letal mediana ou
dose letal 50% (DL50).
• Com os valores obtidos nessas curvas, é possível estabelecer, para um determinado
efeito quantal específico, a potência de vários medicamentos e obter informações a
respeito da margem de segurança na utilização desses medicamentos.
• Essas curvas permitem também que se relacione a dose para o aparecimento de um
efeito desejado com a dose necessária para produzir um efeito indesejado; esta
correlação é chamada de índice terapêutico (IT) ou margem de segurança, sendo
calculada pela divisão entre a concentração farmacológica plasmática média efetiva
(DE50) e a concentração plasmática na qual se iniciam os efeitos tóxicos (dose tóxica 1%
– DT1). Alguns autores também calculam o IT dividindo a DT50 pela DE50 .
 EFEITOS ANORMAIS AOS MEDICAMENTOS
• Alguns indivíduos apresentam reações exacerbadas, reduzidas ou mesmo
diferentes a determinados medicamentos.
• Assim, tem-se:
• Hiper-reativo: indivíduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado
medicamento que não causam efeitos na grande maioria da população
• Hiporreativo: em oposição ao hiperreativo, este termo identifica os indivíduos que
necessitam de doses maiores do que as normalmente utilizadas pela população para
desencadear determinado efeito farmacológico
• Tolerância: a hiporreatividade pode ser denominada também de tolerância, indicando
que a baixa sensibilidade em questão resulta de uma exposição prévia ao medicamento,
o qual causa alterações farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas, promovendo, com o
decorrer do tempo, uma resposta farmacológica menor.
• A tolerância causada por alterações farmacocinéticas pode ser observada quando há exposição
prolongada ao anticonvulsivante fenobarbital sódico; este induz o aumento na síntese das enzimas
do sistema microssomal hepático que biotransforma este medicamento, diminuindo seu efeito
farmacológico.
• A tolerância causada por alterações farmacodinâmicas pode ser exemplificada pela diminuição na
resposta farmacológica à morfina ocorrida pelo uso prolongado deste hipno-analgésico, que tem
como consequência redução da resposta em função da ligação dos agonistas endógenos e/ou
exógenos aos recetores da endorfina
 • Taquifilaxia ou dessensibilização: são expressões sinónimas utilizadas para descrever
a hiporreatividade que se desenvolve em alguns minutos e não em vários dias ou
semanas, como necessário para a ocorrência da tolerância. Este fenómeno envolve
diferentes mecanismos, como alteração de recetores acoplados diretamente aos
canais tónicos
• Idiossincrasias ou efeito incomum: representam o aparecimento de um efeito não
esperado após uso de um medicamento e que ocorre em pequena percentagem dos
indivíduos
• Supersensibilidade: termo utilizado para referir o aumento do efeito de um
medicamento, sendo este causado pela elevação da sensibilidade de recetores
sinápticos e que normalmente ocorre após bloqueio prolongado de recetores
sinápticos ou ainda por denervação
• Hipersensibilidade: este termo deve restringir-se somente aos fenómenos causados
pelas reações alérgicas que têm como explicação a ligação antígeno/anticorpo, com
consequente liberação de histamina.
• Não deve se confundir supersensibilidade com hipersensibilidade.
Mecanismos envolvidos no fenómeno de
tolerância ou dessensibilização aos Medicamentos
• O estudo sobre a regulação de recetores farmacológicos, após uso prolongado de determinados
medicamentos, tem importância no entendimento de fenómenos que envolvem a tolerância e o
desenvolvimento de supersensibilidade de recetores farmacológicos, e que podem acarretar
insucesso no tratamento de doenças crónicas que necessitam de medicação continuada.
• Os mecanismos que acarretam tolerância envolvem, na maioria das vezes:
(a) alteração no número ou função dos recetores farmacológicos;
(b) perda de recetores;
(c) depleção dos mediadores; e
(d) adaptação fisiológica.
• A exposição prolongada a substâncias químicas agonistas pode acarretar diminuição gradativa no
número de recetores expressos na superfície celular. Este processo é denominado também de
regulação para baixo (down regulation), dessensibilização ou infra-regulação.
• Esta dessensibilização pode ocorrer em recetores diretamente acoplados a canais iónicos ou
recetores acoplados a segundos mensageiros.
• Tem-se como exemplo de dessensibilização ligada a canais iónicos a tolerância causada pela
exposição ao álcool em recetores ionotróficos do tipo NMDA (nmetildaspartato) ; estes
receptores são ativados pelo aminoácido glutamato, sendo o álcool capaz de reduzir em 50% a
estimulação dos mesmos ao neurotransmissor. Estas mudanças na sensibilidade dos recetores
iónicos parecem contribuir de forma marcante no risco de desenvolvimento do alcoolismo em
seres humanos.
• Uma segunda forma de dessensibilização ocorre por desacoplamento entre o
recetor e as proteínas G;
• Um exemplo deste tipo de dessensibilização é a tolerância adquirida pelo uso prolongado de
opioides. Nesta situação, a ligação do agonista ao recetor acarreta fosforilação de resíduos de
aminoácidos presentes no recetor; isso leva ao aumento da afinidade destes com a proteína
βarrestina, presente no citoplasma. Essa interação resulta em desacoplamento da sinalização
eliciada pela proteína G, tendo como consequência a diminuição da produção do segundo
mensageiro cAMP, e, portanto, mudança na resposta celular.
• A diminuição no número de recetores também é relevante no desenvolvimento
da tolerância a determinados medicamentos; esta diminuição ocorre por
internalização dos recetores, isto é, a endocitose, que é ativada após o
desacoplamento da proteína G com o recetor.
• Este processo também está presente na tolerância a derivados opioides.
• A dessensibilização pode ser também causada por depleção de mediadores
químicos, importantes para o funcionamento neuronal.
• Um exemplo deste tipo de evento é ilustrado pelo efeito da tiramina sobre a liberação de
epinefrina pela adrenal, fenómeno este classificado como taquifilaxia, isto é, tolerância que
se desenvolve de forma rápida.
• Quanto à tolerância por aumento na biotransformação do medicamento, já foi
anteriormente exemplificado em relação ao uso contínuo do fenobarbital sódico,
que leva ao fenómeno de indução das enzimas citocrómicas hepáticas.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Sinergismo e Antagonismo
• Muitas vezes é necessária a utilização concomitante de mais de um
medicamento, podendo ocorrer modificação do efeito de ambos ou de um
deles quando associados.
• As interações dos medicamentos podem levar a aumento ou diminuição dos
efeitos dos mesmos: sinergismo ou antagonismo.
• Sinergismo é o efeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção e que
pode ser:
• Sinergismo por adição ou apenas adição: o efeito combinado de dois ou mais medicamentos
é igual à soma dos efeitos isolados de cada um deles. Este tipo de sinergismo é utilizado com
fins terapêuticos, por exemplo, na associação de diferentes sulfas visando manter o mesmo
efeito, com a vantagem de reduzir o risco de cristalúria sulfonamidínica, resultante da
precipitação de altas concentrações destes agentes terapêuticos em urinas ácidas
• Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação: o efeito combinado de dois ou mais
medicamentos é maior do que a soma dos efeitos isolados. Neste tipo de sinergismo é
comum que as duas substâncias não atuem pelo mesmo mecanismo de ação. Neste caso,
uma das substâncias potencializa a outra por interferir na sua biotransformação, distribuição
ou excreção. Muitas vezes o agente potencializador, por si só, não apresenta efeito marcante;
é o caso do butóxido de piperonilo que não apresenta efeito farmacológico, mas que,
associado aos praguicidas do grupo dos piretroides confere a estes maior potência
antiparasitária.
Antagonismo
• A interação de dois medicamentos pode levar também a diminuição ou
anulação completa dos efeitos de um deles.
• O antagonismo pode ser: farmacológico e não farmacológico
• Antagonismo farmacológico - O antagonismo farmacológico pode ser de dois tipos:
competitivo e não competitivo.
• Ocorre antagonismo farmacológico competitivo quando há competição do agonista e do
antagonista pelo mesmo recetor, e o antagonista impede ou dificulta a formação do complexo
agonista recetor.
• O antagonismo farmacológico não competitivo ocorre quando há ligação com sítio alostérico
presente no recetor ou bloqueio em algum ponto da cadeia de eventos desencadeada pela
ligação do agonista ao recetor.
Antagonismo farmacológico competitivo
• O antagonismo farmacológico competitivo pode ser classificado em:
• pleno (ou total) reversível,
• parcial reversível ou
• irreversível .
 Antagonismo farmacológico competitivo
totalmente reversível
• Neste tipo, o antagonista compete com o agonista pelos mesmos
locais recetores, formando com o mesmo um complexo inativo.
• Desta forma, é respeitada a lei da ação das massas, isto é,
aumentando-se a quantidade do agonista, na presença de um
antagonista, o primeiro desloca o segundo do recetor.
Antagonismo farmacológico competitivo parcialmente
reversível
• Este tipo de antagonismo representa uma situação particular de
antagonismo farmacológico competitivo, com a diferença que os dois
medicamentos utilizados são agonistas, porém com diferentes
capacidades de desencadear efeitos farmacológicos, isto é, com diferentes
atividades intrínsecas. Portanto, o agonista menos eficaz nesta situação
experimental atua como antagonista parcial do agonista principal.
Antagonismo farmacológico competitivo
irreversível
• Este antagonismo ocorre quando o antagonista se dissocia muito
lentamente ou não se dissocia, dos recetores. Portanto, mesmo
aumentando a concentração do agonista na presença do antagonista, não
é possível alcançar o efeito máximo.
• O exemplo deste tipo de antagonismo é observado com os compostos
organofosforados, inibindo de forma irreversível a acetilcolinesterase,
enzima que degrada a acetilcolina.
Antagonismo farmacológico não competitivo
• No antagonismo farmacológico não competitivo, o antagonista bloqueia
algum ponto importante da cadeia de eventos que levaria à resposta
desencadeada pelo agonista.
• Esta alteração ocorre por influência da atuação do antagonista não
competitivo num local alostérico diferente do local de ligação do agonista;
portanto, não é possível desfazer o bloqueio quando se aumenta a
concentração do agonista.
 Antagonismo não farmacológico
• No antagonismo não farmacológico não há o envolvimento direto do antagonista com
um recetor;
• Pode ser classificado em:
• farmacocinético (ou disposicional),
• fisiológico (ou funcional) e
• químico (ou antidodismo)
Antagonismo farmacocinético ou disposicional
• Neste tipo de antagonismo, uma substância química (medicamento) reduz efetivamente
a concentração plasmática de outra administrada a um animal. Esta redução pode
ocorrer por vários motivos:
• A velocidade de biotransformação do medicamento pode estar aumentada, por exemplo, devido à
utilização prolongada do anticonvulsivo fenobarbital sódico, que induz aceleração da biotransformação
de corticosteroides e de benzodiazepínicos e, portanto, reduz a atividade destes medicamentos
quando associados ao fenobarbital
• A velocidade de absorção ou a quantidade do medicamento ativo no trato gastrintestinal pode estar
reduzida, por exemplo, devido à administração oral concomitante de carvão ativado, que tem grande
capacidade de adsorver diferentes substâncias químicas
• A velocidade de excreção renal pode estar aumentada, por exemplo, devido ao uso de bicarbonato de
sódio, que aumenta o pH urinário e, consequentemente, também a excreção urinária de medicamento
de caráter ácido, como ácido acetilsalicílico.
Antagonismo fisiológico ou funcional

• Este tipo de antagonismo ocorre quando os dois agonistas interagem

em sistemas de recetores independentes, porém produzindo efeitos
opostos que se anulam.
• Por exemplo, a norepinefrina é potente em elevar a pressão arterial por
produzir vasoconstrição periférica; este efeito é abolido pela histamina, que é
potente em reduzir a pressão arterial por produzir vasodilatação. Portanto,
estas duas substâncias atuam como antagonistas fisiológicos, uma vez que
estas agem sobre sistemas fisiológicos independentes para produzir ações
que se equilibram.
Antagonismo químico ou antidotismo

• Neste tipo de antagonismo, as duas substâncias não reagem com os

recetores do organismo, mas reagem quimicamente, em solução,
entre si se antagonizando.
• Um exemplo são os quelantes de metais utilizados no tratamento de
intoxicações por metais pesados, como o arsénio ou o chumbo.
Classificação dos diferentes tipos de
antagonistas farmacológicos e não
farmacológicos.