UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

IZABELLA MESQUITA MARQUES MEGDA

Monografia aprovada em 28/07/2021

Nota: 9,0

FARMACODERMIAS

NITERÓI
2021
IZABELLA MESQUITA MARQUES MEGDA

FARMACODERMIAS

Trabalho de Conclusão do Curso apresentado

ao Curso deGraduação em Medicina da
Universidade Federal Fluminense, como
requisitoparcial para obtenção do título de
Bacharel em Medicina.

Campo de Confluência: Dermatologia

Orientadora:
Profa. Dra. Paula Dadalti

Niterói
2021
 IZABELLA MESQUITA MARQUES MEGDA

FARMACODERMIAS

Trabalho de Conclusão do Curso apresentado

ao Curso de Graduação em Medicina da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do título de
Bacharel em Medicina.

Campo de Confluência: Dermatologia

Aprovada em

Profa. Dra. Paula Dadalti– UFF

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr.

Prof. Dr.

Prof. Dr.

Niterói
2021
Ouça: respeite a você mais do que aos outros,
respeite suas exigências, respeite mesmo o que
é ruim em você - respeite sobretudo o que
você imagina que é ruim em você – pelo amor
de Deus, não queira fazer de você uma pessoa
perfeita – não copie uma pessoa ideal, copie
você mesma – é esse o único meio de viver.
Clarice Lispector
 AGRADECIMENTOS

Essa jornada de 6 anos não seria possível sem duas pessoas, em especial: meu avô, que
infelizmente faleceu antes de me ver completá-la e eu poder retribuir uma parte do que ele
sacrificou durante sua vida inteira em troca de nada; e minha irmã, que sempre foi e sempre
será a maior crítica do meu trabalho, a primeira a me ajudar nos momentos mais difíceis da
vida: hoje estou viva graças a ela.

Também gostaria de agradecer aos meus pais;, mesmo a uma certa distância, fizeram o
máximo para me trazer até aqui e, da forma deles, só querem me ver feliz.

Aos meus amigos Bruna, Fernanda, Melissa, Cristina, Carolina, Gabriel, que conhecem todos
os meus defeitos e me deram forças para continuar,sou grata também. Apesar de todas as
dificuldades, me aceitaram da forma que sou.

Minha amiga Bruna, em especial, merece mais que um agradecimento, pois ela é uma mulher
incrível, que superou muitos obstáculos, venceu muitos medos e sofreu muito por morar
comigo todo esse tempo.

Gostaria de agradecer muito à professora Paula, que me orientou a realizar este trabalho e é
um exemplo de profissional que eu quero ser.
 RESUMO

O uso indiscriminado de medicamentos está entremeado na rotina da população ocidental,

devido ao crescimento da indústria farmacêutica, com suas tecnologias cada vez mais
avançadas, ao aumento da expectativa de vida, que causa uma elevada exposição aos
fármacos, além do fácil acesso a fármacos em alguns países. Apesar dos benefícios, como a
melhora na qualidade, expectativa de vida e tratamento ou até mesmo a cura para algumas
doenças, existe uma cultura que gera amplos estímulos, propagandas e estudos tendenciosos
que visam estimular esse consumo (ROSSI, 2017). Em geral, os efeitos colaterais dos
fármacos ou as interações entre vários deles não ficam explícitas para o consumidor, visto que
o uso de um linguajar mais técnico pela indústria dificulta a interpretação de substâncias
nocivas à saúde. As farmacodermias são efeitos indesejados que aparecem em diversos
contextos (imunossupressão, genética, alergias),desencadeadas pelo consumo desses
medicamentos (WEN-HUNG et al., 2016). Elas podem acometer pele, mucosas, cabelos,
unhas e envolver diferentes órgãos ou sistemas. Costumam ser muito frequentes devido a
efeitos colaterais, efeitos tóxicos, reações individuais não esperadas ou, ainda, algum tipo de
reação alérgica que uma ou mais drogas podem causar. Fatores como a alteração de pH,
forma de administração (VO/IM/IV) ou presença de patologias pregressas podem alterar o
metabolismo da droga, propiciando efeitos indesejados, benéficos ou maléficos. Em geral, a
clínica das farmacodermias costumam ser reações leves (exantema maculopapular);
entretanto, em algumas circunstâncias, as reações cutâneas podem ser graves e levar até
mesmo a óbito (MUSTAFA et al., 2018; CASTRO et al., 2020).

Palavras-chave: Medicamentos. Efeitos colaterais. Efeitos benéficos. Farmacodermias. Pele.

Mucosas.
 ABSTRACT

The indiscriminate use of medications is already woven into the routine of the western
population. This is due to the growth of the pharmaceutical industry, with its increasingly
advanced technologies, in addition to the increase in life expectancy, which causes a high
exposure to drugs, in addition to easy access to drugs in some countries. Despite the benefits,
such as improved quality, life expectancy and treatment or even cures for some diseases, there
is a culture that generates broad stimuli, advertisements and biased studies aimed at
stimulating consumption. In general, the side effects of drugs or interactions between several
of them are not explicit to the consumer, since the use of a more technical language by the
industry makes it difficult to interpret substances that are harmful to health. Pharmacoderma
are unwanted effects that appear in different contexts (immunosuppression, genetics,
allergies), being triggered by the consumption of these drugs. They can affect skin, mucous
membranes, hair, nails and involve different organs or systems. They are often very frequent
due to side effects, toxic effects, unexpected individual reactions or even some type of allergic
reaction that one or more drugs can cause. Factors such as pH change, administration method
(VO/IM/IV) or the presence of previous pathologies can alter the drug's metabolism,
providing unwanted, beneficial or harmful effects. In general, the clinical features of
pharmacoderma are mild reactions (maculopapular rash), but in some circumstances skin
reactions can be severe and even lead to death.

Keywords: Medicines. Side effects. Beneficial effects. Pharmacoderma. Skin. Mucous

membranes.
 SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 10

2 OBJETIVOS 11

3 METODOLOGIA 12

4 EPIDEMIOLOGIA 13

5 SEGURANÇA DO PACIENTE 14

6 A PELE 16

7 FARMACOVIGILÂNCIA 17

8 FARMACODERMIAS 18
8.1 DEFINIÇÃO 18
8.2 ANAMNESE 18
8.3FISIOPATOLOGIA 19
8.4REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 20
8.4.1TIPO I OU ANAFILÁTICA 21
8.4.2TIPO II OU CITOTÓXICA 21
8.4.3TIPO III OU POR IMUNOCOMPLEXOS 21
8.4.4TIPO IV OU CELULAR TARDIA 22
8.5REAÇÕES NÃO IMUNOLÓGICAS / PSEUDOALERGIAS 22
8.5.1EFEITO COLATERAL OU SECUNDÁRIO AO USO DO MEDICAMENTO 22
8.5.2INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 23
8.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 24
8.6.1 PIGMENTAÇÃO INDUZIDA POR FÁRMACO 24
8.6.2URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 24
8.6.3ERUPÇÃO FIXA POR DROGAS 24
8.6.4FOTODERMATOSES INDUZIDAS POR DROGAS 25
8.6.5OUTRAS FARMACODERMIAS 25
8.7 DIAGNÓSTICO GERAL 25

9 FORMAS MAIS GRAVES DE FARMACODERMIAS 27

9.1PUSTULOSE EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA (PEGA / 27
ACUTE GENERALIZED EXANTHEMATIC PUSTULOSIS – AGEP)
9.1.2EPIDEMIOLOGIA 27
9.1.3PRINCIPAIS MEDICAMENTOS ASSOCIADOS 27
9.1.4CLÍNICA 27
9.1.5FISIOPATOLOGIA 28
9.1.6GENÉTICA 28
9.1.7DIAGNÓSTICO 28
9.1.8DERMATOSCOPIA 29
9.1.9TESTEDECONTATO 29
9.1.10Outros testes 30
9.1.11Tratamento 30
9.2 SÍNDROME DRESS 30
9.2.1EPIDEMIOLOGIA 30
9.2.2GENÉTICA 31
9.2.3PATOGÊNESE 31
9.2.4CLÍNICA 32
9.2.4.1 LESÕES CUTÂNEAS E GERAIS 32
9.2.4.2 LESÕES A ÓRGÃOS INTERNOS 33
9.2.5DRESS SEVERO 34
9.2.6DIAGNÓSTICO 34
9.2.6.1 Quando suspeitar do diagnóstico? 34
9.2.6.2 Sintomas sistêmicos e anormalidades laboratoriaIS 35
9.2.6.3 EscoreEuropean Registry ofSevereCutaneousAdverse 35
reactions (RegiSCAR)
9.2.6.4 Outros testes 35
9.2.6.5 Estudos de imagem 37
9.2.6.6 Biópsia 37
9.2.6.7 Histopatológico 37
9.2.7TRATAMENTO 38
9.3 SÍNDROME DE STEVES-JOHNSON/ NECRÓLISE EDIDÉRMICA 39
TÓXICA 39
9.3.1EPIDEMIOLOGIA 40
9.3.2PATOGENIA 41
9.3.3ETIOLOGIA 41
9.3.4FATORES DE RISCO 42
9.3.5CLÍNICA 42
9.3.6HISTOPATOLOGIA 43
9.3.7DIAGNÓSTICO 44
9.3.7.1 Laboratório 44
9.3.7.2 Testes cutâneos 45
9.3.8COMPLICAÇÕES 45
9.3.9TRATAMENTO 46
9.3.9.1 Corticoides 46
9.3.9.2 Imunoglobulinas intravenosas 47
9.3.9.3 Ciclosporina 47
9.3.9.4 Inibidores do fator de necrose tumoral 47
9.3.9.5 Plasmaférese 47
9.3.9.6 Talidomida
48
10 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
49
11 MANIFESTAÇÕES EXTRACUTÂNEAS
50
12 FARMACODERMIAS NO CONTEXTO ATUAL
52
13 CONCLUSÃO
53
14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 INTRODUÇÃO

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a reação adversa medicamentosa é

definida como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com
medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico,
tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas” (apud PEREIRA, s. d.).
Essa definição também pode abranger o uso excessivo de um fármaco e as interações
medicamentosas (ROSSI,2017; DI MARTINO, 2014).
A maioria das farmacodermias apresentam cursos benignos e autolimitados, e tendem
a acometer principalmente a pele. Em geral, ao se identificar a causa, apenas sua suspensão
costuma ser o suficiente para a melhora do paciente; mas, em situações especiais, são
necessárias medidas mais cautelosas, como o suporte básico e o uso de medicamentos
(corticoides, imunoglobulinas, ciclosporinas ou inibidores de necrose tumoral) para evitar o
avanço das reações ou o aumento das lesões (WEN-HUNG, et al., 2016; MUSTAFA et al.,
2018; CASTRO et al., 2020).

11
2 OBJETIVOS

O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão integrativa da literatura sobre

erupções causadas por medicamentos ou Farmacodermias, tendo como princípio a busca de
artigos que exemplifiquem e descrevam ações que apresentaram resultados positivos na
qualificação da comunicação entre profissionais da saúde e usuários, considerando práticas
efetivas utilizadas pelos profissionais para aprimorar essa comunicação e, por sua vez, o
processo de educação em saúde.

12
3 METODOLOGIA

A revisão da literatura abordou as farmacodermias, considerando, sobretudo, dados

epidemiológicos, fisiopatologia, principais apresentações clínicas, sinais preditores de
gravidade, formas graves, medicações mais comumente associadas e apresentações de
maiores morbidades. Também se buscaramestudos e atualizações referentes à dermatoscopia
e sua utilização em farmacodermias. As bases de dados utilizadas foram Scielo, Google
Acadêmico e PubMed,por meio de busca de artigos publicados na língua inglesa, espanhola e
portuguesa, através dos termos “cc”, “cutaneousdrugreactionsepidemiology”,
“cutaneousdrugreactionspathogenesis”, “cutaneousdrugreactionsdermoscopy”,
“Skinreactiontodrugs”, “adverse cutaneusdrugeruptions”, “Lyell’sdisease”, “Stevens-Johnson
syndrome”, “farmacodermias”, “síndrome de hipersensibilidade à droga”, “erupção à droga
com eosinofilia”, “necrólise epidérmica tóxica”, “síndrome de Stevens-Johnson”.
A seleção de período foi entre os anos de 2015 e 2021, filtrando a partir da
disponibilidade do texto todo e tempo de publicação. Por fim, todos os artigos duplicados
foram retirados da análise.

13
4 EPIDEMIOLOGIA

Estima-se que de 5 a 15% dos pacientes tratados com medicamentos terão algum tipo
de manifestação cutânea e aproximadamente 0,1% deles apresentarão reações graves
(BLUMENTHAL et al., 2019; CHU et al. 2020; THONG; TAN, 2011). A cada 1000
internados, 1 irá desenvolver algum tipo de reação cutânea;em doenças mais graves, essa
incidência diminui para 0,001%, como é o caso da Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica
a Drogas (DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms– DRESS), que possui uma
taxa de mortalidade de 10 a 20% dos casos prevalentes (RIEDL, 2003; SILVARES et al.,
2008; SCHNYDER, 2010; MOCKENHAUPT, 2017; BLUMENTHAL et al., 2019;
REGATEIRO et al., 2020).
Nas farmacodermias, inicialmente, as manifestações variam com o tipo de droga e
com o organismo do indivíduo. Pesquisas demonstram que o exantema morbiliforme e a
urticária foram as apresentações clínicas mais frequentes. Além de erupções cutâneas, os
pacientes com reações adversas graves aos medicamentos apresentaram principalmente febre
(73%) e anormalidades na rotina sanguínea (66,7%)(RIEDL, 2003; DI MARTINO, 2014;
QIANCHENG et al., 2017; BLUMENTHAL et al., 2019).
Dentre os medicamentos mais listados, os antibióticos aparecem em 26% das vezes
como desencadeadores de reações, especialmente os do grupo das sulfonamidas, penicilinas e
cefalosporinas. Já os analgésicos e anti-inflamatórios (ácido acetilsalicílico – AAS e anti-
inflamatório não esteroidal – AINH, respectivamente) aparecem em 17,1%, os
anticonvulsivantes (barbitúricos, carbamazepina) em 21,6%, além de outros fármacos, como
antidepressivos, meios de contrastes, quimioterápicos, antimaláricos, dentre outros. Em
crianças, os maiores relatos de reações adversas são os antibióticos b-lactâmicos (82%) e as
sulfonamidas (5%)(RIEDL, 2003; SILVARES et al., 2008; DI MARTINO, 2014).
Os antibióticos são responsáveis por até um terço das reações adversas a
medicamentos relatadas nas alergias em pediatria. Em crianças, a incidência geral de alergia a
antibióticos autorreferida foi de 15,3%. Apesar do alto número de casos relatados, <10% dos
casos são confirmados como alérgicos após o teste e/ou provocação, indicando que a
verdadeira alergia a antibióticos é rara e superdiagnosticada(RIEDL, 2003; MOTA,
2005;SARETTAet al., 2019; MOCKENHAUPT, 2017; BLUMENTHAL et al., 2019;
KONVINSE et al., 2018).
A alergia à penicilina, a alergia medicamentosa mais comumente relatada, tem uma
taxa de prevalência de 5% a 10% em populações comunitárias de adultos e crianças e chega a
14
20% naquelas vinculadas a cuidados médicos contínuos(RIEDL, 2003; NORTON et al.,
2018; BLUMENTHAL et al., 2019).
Aproximadamente 2% dos pacientes alérgicos à penicilina reagem a uma
cefalosporina; no entanto, esse número pode exceder 30% quando as cefalosporinas
administradas têm cadeias semelhantes aos das penicilinas, devido a um fenômeno chamado
reatividade cruzada, definido como a resposta imune a um medicamento em um indivíduo
previamente sensibilizado com outro fármaco de estrutura similar, podendo outras classes de
medicamentos também desencadear essa reatividade(RIEDL, 2003;NAGAO-DIAS, 2004;
MOTA et al.,2005).
Além da reatividade cruzada, algumas doenças podem predispor ao aparecimento das
lesões ou até mesmo aumentar os riscos das ocorrências das formas mais graves. São elas, as
Infecções por HIV, o lúpus eritematoso sistêmico e algumas doenças hematológicas. Mas, no
caso da população idosa, a patologia de maior risco é doença
cerebrovascular(FARMACODERMIAS, 2014; SANTOS et al., 2015; MUSTAFA et al.,
2018; SOUZA et al., 2019; REGATEIRO et al., 2020).

15
5 SEGURANÇA DO PACIENTE

A segurança do paciente deve sempre estar em primeiro lugar, a fim de prevenir

principalmente a evolução para as formas mais graves. Estudos demonstram que os enfermos
podem sofrer danos sérios à saúde durante o período de internação, como prolongamento do
tempo hospitalizado, danos reversíveis ou permanentes a saúde e até mesmo levar à morte. O
Ministério da Saúde criou, em 2013, o Programa Nacional de Segurança do Paciente, em
quetodos os suspeitos de reações adversas a medicamentos devem ser notificados ao Núcleo
de Segurança do Paciente/Gerência de Riscos do estabelecimento de saúde, para melhor
controle e desfechos mais favoráveis(SOUZA et al., 2019;BRASIL, 2013).
Nesse contexto de segurança do paciente, determinar quando as reações podem
progredir para uma lesão cutânea grave é muito importante. Embora as manifestações
primárias e mais brandas costumem ser o exantema e as erupções morbiliformes, em alguns
casos, o paciente pode desenvolver “formas que requerem hospitalização ou aumentam o
tempo de permanência hospitalar, resultam em incapacidade persistente, significativa, ou em
óbito” (ROSSI, 2017, p. 11-12). A identificação dessas formas é essencial, pois a suspensão
imediata da droga é frequentemente a medida mais importante para minimizar a morbidade,
além de o tratamento também poder ser mais direcionado (SOUZA et al., 2019;BRASIL,
2013).

16
6 A PELE

A pele é um importante órgão, pois representa o elo entre o indivíduo, a sociedade e o

ambiente físico. É constituída por três camadas: epiderme, derme e hipoderme (tecido
subcutâneo ou adiposo), sendo responsável por proteger e servir como barreira, órgão
imunológico e desencadeadora de funções metabólicas e endócrinas. Sua resistência e
flexibilidade determinam sua plasticidade. Além da sua alta dinâmica, a pele apresenta
alterações constantes, em virtude de ser dotada de grande capacidade de renovação, reparação
e ter certo grau de impermeabilidade. Essa proteção também ocorre devido ao sistema
melânico, que neutraliza boa parte das radiações ultravioleta (RUV) e ionizantes.
Além inúmeras funções importantes para o funcionamento do corpo humano, esse
órgão destaca-se pela produção e/ou liberação de citoqueratina, melanina, sebo, suor,
hormônios (testosterona e di-hidrotestosterona), vitamina D, água, eletrólitos, bicarbonatos,
ureia, metais pesados etc. Na derme, existem elementos nervosos os quais possibilitam o
reconhecimento de sensações especiais, como calor, frio, dor e tato, que fazem parte de um
mecanismo de defesa, no sentido de sobrevivência.
Diversos fatores são responsáveis por alterar a composição natural da pele e causar
doenças que agridam esse sistema. Muitas vezes, pode haver reação adversa, resposta
indesejada, inesperada ou até mesmo excessiva a algum medicamento e que requer a
suspensão da droga (ou de qualquer outro desencadeador) e um suporte básico de vida
(ROTTA, 2008; AZULAY, 2015;WOLFF et al., 2014).

17
7 FARMACOVIGILÂNCIA

A farmacovigilância, ciência que estuda todas as reações adversas aos medicamentos,

é definida como “ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e
prevenção dos efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado aos medicamentos”.
Cabe a farmacovigilância garantir que os benefícios relacionados ao uso desses produtos
sejam maiores que os riscos por eles causados, além de eventos adversos desencadeados por
desvios da qualidade, ineficácia terapêutica, erros de medicação, uso de medicamentos para
indicações não aprovadas no registro, uso abusivo, intoxicações e interações medicamentosas
(FARMACOVIGILÂNCIA, 2015).

18
8 FARMACODERMIAS

Segundo a Sociedade Brasileira de Dermatologia, Farmacodermias são reações

cutâneas adversas a medicamentos, com qualquer efeito indesejado na pele, mucosas, cabelos
e unhas, na sua estrutura ou função, desencadeado pelo uso de medicamento. Essas reações
são muito frequentes e podem ocorrer por: excesso da dose do medicamento, efeito colateral,
efeito tóxico, reação individual diferente do efeito terapêutico (idiossincrasia), por interação
com outros medicamentos em uso ou, ainda, por reação alérgica.
Algumas reações não requerem efeito imunológico, ou seja, podem acontecer em
qualquer pessoa e em qualquer idade. Outro tipo mais severo de reação a medicamentos é
aquele no qual o efeito cutâneo se dá por reação alérgica, a qual não depende da dose e surge
em algumas pessoas que desenvolvem susceptibilidade a determinados medicamentos, ou
grupo deles, mesmo que tenham tomado a medicação anteriormentee não tenham
desenvolvido efeito adverso algum.

8.1 DEFINIÇÃO

As farmacodermias são doenças do tegumento e/ou sistêmicas, desencadeadas, direta

ou indiretamente, pelo uso de medicamentos. A maioria dessas reações costuma ser evitável e
dose-dependente (CASTRO et al., 2020).
As reações podem ser subclassificadas em três tipos: A, B e C.As reações do Tipo A
representam 80% dos casos e são consideradas previsíveis e dose-dependentes, ao passo que
as do Tipo B são imprevisíveis, ocorrem em torno de 6 a 10%, não dependem da dose de
medicação administrada e compreendem as reações de hipersensibilidade e as idiossincrásicas
não imunes. Já as do Tipo C são relacionadas com o aumento estatístico da ocorrência de uma
doença em pacientes expostos a um medicamento frente a sua frequência basal em não
expostos(RIEDL, 2003; NAGAO-DIAS et al., 2004; ROTTA, 2008; SCHNYDER,
2010;AZULAY, 2015).

8.2 ANAMNESE

A anamnese é o ponto de partida para identificação do agente causal. O histórico de

medicações administradas, vias e posologias se relaciona, de certa forma, com a

19
farmacodermia. Deve-se também dar uma atenção especial a sinais e sintomas (tipo, início,
localização, evolução), como máculas, eczemas, reações anafiláticas, observando atentamente
peles e mucosas (CASTRO et al., 2020).
O aparecimento e o desenvolvimento das farmacodermias depende de uma série de
condições, como: idade, fatores genéticos, sexo, gravidez, doenças de base, dose, número e
tipos de medicamentos utilizados pelo paciente. Ao se deparar com esse tipo de reação, deve-
se questionar:i) O evento adverso está mesmo relacionado a um medicamento? ii) Caso esteja,
qual seria o fármaco responsável? iii) Se a reação a droga for mesmo uma alergia, qual seu
mecanismo? iv) Quais seriam as possibilidades para tratamento da patologia inicial, anterior a
reação?(ROTTA, 2008; AZULAY, 2015; PICHLER et al., 2019, 2021).
A partir desses questionamentos, é necessário interromper ou substituir todos os
medicamentos suspeitos com potencial alérgico conhecido que demonstrem uma relação
temporal com os sintomas. Nesse sentido, é preciso observar as consequências de interromper
esses medicamentos, verificar o prontuário e checar se o início dos sintomas coincide com a
introdução da droga.
Algumas características clínicas indicam maior risco de evolução desfavorável, como
a presença de eritema confluente, edema facial, lesões cutâneas dolorosas, púrpura palpável,
necrose, bolhas ou destacamento epidérmico, erosões mucosas, febre alta, linfadenopatia,
artralgias ou artrite, eosinofilia, linfocitose atípica e elevação de enzimas hepáticas. No
entanto, em razão de a ocorrência dessas alterações nem sempre serem precoces, é necessária
a identificação de outros sinais de alarme que permitam a rápida detecção das formas graves
de farmacodermias. Por outro lado, por mais que alguns achados clínicos possam ser
preditores para seu prognóstico , há casos em que o desfecho poderá ser pouco
previsível(ROTTA, 2008; WOLFF et al., 2014; AZULAY, 2015; PICHLER et al., 2019;
CASTRO et al., 2020, 2021).

8.3 FISIOPATOLOGIA

Existem dois mecanismos básicos que podem desencadear as reações farmacológicas:

os imunológicos e os não imunológicos. As reações imunológicas, podem estar relacionadas
com fenômenos da natureza, ao passo que os mecanismos não imunológicos, em geral, estão
mais relacionados aos usos de certos medicamentos, os quais podem pertencer a uma classe
farmacológica específica ou até participar da interação entre várias delas(ROTTA,

20
2008;SCHNYDER, 2010; AZULAY, 2015; PICHLER; HAUSMANN, 2016; SÁNCHEZet
al., 2017; CHEN et al., 2018; REDWOOD et al., 2018).

8.4 REAÇÕES IMUNOLÓGICAS

Para uma molécula ser considerada imunogênica, ela deve ter um peso molecular
(PM) maior que 5000 Dalton e uma forma específica, enquanto o paciente precisa ter a
genética, a química corporal, a exposição frequente a medicamentos ou a presença
de uma doença subjacente.A maioria dos medicamentos possui um peso molecular de até
1000 Dalton, por isso, sozinhos, não costumam ser muito imunogênicos. Dessa forma, eles
necessitam estar ligados a proteínas, como a albumina, para indução de uma resposta imune
específica ou serem metabolizados antes da associação a essas moléculas carreadoras
(SCHNYDER, 2010; PICHLER; HAUSMANN, 2016; SÁNCHEZ et al., 2017; CHEN et al.,
2018; REDWOOD et al., 2018).
As manifestações clínicas são os resultados das interações metabólicas do organismo
frente às moléculas consideradas corpos estranhos. Em alguns casos, apenas um segundo
contato do indivíduo com o antígeno ao qual criara uma memória imunológica prévia, e não
desenvolvera uma reação ampla, é o suficiente para desencadear o fenômeno da
hipersensibilidade. Nessa circunstância de contato prévio, denomina-se a resposta de
sensibilização, mais comum quando um determinado fármaco é administrado de forma
intermitente e repetitiva (penicilina ou insulina) do que com a sua administração ininterrupta.
Outro mecanismo que pode acontecer é a reatividade cruzada, um problema definido como
resposta imune a um medicamento (ou classe) em um indivíduo previamente sensibilizado a
outro fármaco de estrutura similar(SCHNYDER, 2010; PICHLER; HAUSMANN, 2016;
SÁNCHEZ et al., 2017; CHEN et al., 2018; REDWOOD et al., 2018).
Existem quatro mecanismos principais de hipersensibilidade descritos na literatura:
tipo I ou anafilática, tipo II ou citotóxica, tipo III ou por imunocomplexose tipo IV ou celular
tardia (SCHNYDER, 2010; PICHLER; HAUSMANN, 2016; SÁNCHEZ et al., 2017;
PICHLER et al.,2019; CHEN et al., 2018; REDWOOD et al., 2018).

21
8.4.1 TIPO I OU ANAFILÁTICA

Essa forma de hipersensibilidade pode ser induzida por analgésicos, vacinas,

hormônios, ferro, antibióticos (nitrofurantoína, penicilinas) ou soros eestá relacionada a
produção de anticorpos chamados Imunoglobulinas E (IgE), específicos para as drogas,
levando em torno de 15 minutos a 12 horas para iniciar a resposta de hipersensibilidade. Esses
anticorpos estimulam células, como mastócitos ou basófilos, que liberam substâncias
farmacologicamente ativas, desencadeando uma reação alérgica imediata. Essa reação pode
ser amplificada e modificada pelas plaquetas, neutrófilos e eosinófilos.Os locais mais
acometidos são a pele (urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorreia, rinite),
tecidos broncopulmonares (broncoespasmo) e trato gastrointestinal (gastroenterite)(RIEDL,
2003; SÁNCHEZ et al., 2017; WANG et al., 2018; PICHLER et al., 2019, 2021).

8.4.2 TIPO II OU CITOTÓXICA

A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por imunoglobulinas tipo M e G

(IgM e IgG), que se ligam à superfície das células invasoras, formando os imunocomplexos.
Certas drogas ou seus metabólitos podem alterar determinados constituintes celulares,
tornando-os antigênicos (autoantígenos) e induzindo a cascata do sistema complemento a
romper a membrana celular e estimular a formação de anticorpos antinucleares específicos
(RIEDL, 2003; SÁNCHEZ et al., 2017; WANG et al., 2018; PICHLER et al., 2019, 2021).
Existem algumas alterações sanguíneas relacionadas a esse mecanismo:
trombocitopenia relacionada com a síntese de IgG (acetaminofeno, AAS, Cloranfenicol,
quinidina, metildopa, sulfonamidas, sais de ouro e tiazídicos); e anemia (lise intracelular ou
extracelular) relacionada com a síntese de IgM.

8.4.3 TIPO III OU POR IMUNOCOMPLEXOS

Essa reação é mediada por complexos imunes solúveis, moléculas antigênicas e

imunoglobulina G, presentes na corrente sanguínea e que se depositam em alguns vasos,
causando resposta inflamatória local, destruição do tecido subjacente ou lesão generalizada
(doença do soro). Em alguns casos, esses imunocomplexos podem ser fagocitados pelo
sistema retículoendotelial e depositados em outros órgãos individualmente, incluindo a pele

22
(lúpus eritematoso sistêmico), rins (nefrite lúpica), pulmões (aspergilose), vasos sanguíneos
(poliarterite) e/ou articulações (artrite reumatoide), dentre outras(RIEDL, 2003; SÁNCHEZ et
al., 2017; WANG et al., 2018; PICHLER et al., 2019, 2021).

8.4.4 TIPO IV OU CELULAR TARDIA

Esse tipo de hipersensibilidade está associado a uma exposição prévia ao antígeno e a

formação de memória imunológica, que pode ser ativada por células TH1 durante uma nova
exposição. Essas células secretam citocinas que ativam células T citotóxicas, causando danos
diretos ao organismo, enquanto as células auxiliares recrutam e ativam monócitos e
macrófagos, responsáveis pelo aparecimento e pela exacerbação das lesões. Essa reação
costuma leva em torno de 2 a 7 horas para se manifestar, mas em alguns casos pode até
demorar 7 dias (RIEDL, 2003; ROTTA, 2008; AZULAY, 2015; SÁNCHEZ et al., 2017;
ENSINA et al. 2018;WANG et al., 2018; PICHLER et al., 2019, 2021).

8.5 REAÇÕES NÃO IMUNOLÓGICAS / PSEUDOALERGIAS

As reações não alérgicas são muito mais comuns do que as alérgicas, sendo, em geral,
previsíveis, com base nas propriedades dos medicamentos envolvidos e nos
sintomas(SÁNCHEZ et al., 2017; PICHLER et al., 2021)

8.5.1 EFEITO COLATERAL OU SECUNDÁRIO AO USO DO MEDICAMENTO

O efeito colateral ou secundário ao uso do medicamento acontece decorrente da ação

secundária e não terapêutica do medicamento (eflúvio anágeno e alopecia secundários ao uso
de citostáticos, sonolência pelo uso de anti-histamínicos de primeira geração, analgésicos não
esteroidais e disfunção péptica). Podem ocorrer alterações metabólicas (retinoides sistêmicos,
com aparecimento de xantomas; hidantoína, interferindo na absorção de folato e
desencadeando estomatite aftosa; diuréticos, desencadeando distúrbios hidroeletrolíticos),
exacerbação de doença preexistente (lítio e agentes betabloqueadores desencadeando psoríase,
corticosteroides e piora da osteoporose em idosos) e alterações de equilíbrio ecológico
(candidíase, diarreia, acne, dificuldade na cicatrização) (NAGAO-DIAS, 2004; SCHNYDER,
2010).
23
8.5.2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Existem alguns mecanismos pelos quais os medicamentos podem interagir e causar

uma reação medicamentosa: antagonismo competitivo, antagonismo não competitivo,
antagonismo químico, sinergismo competitivo, sinergismo não competitivo e sinergismo por -
potencialização.

a) Antagonismo competitivo:os fármacos competem para se fixarem em um mesmo

receptor pelo qual ambos têm afinidade. Assim, como há a ocupação dos receptores pelo
fármaco “a” impede o acesso e a combinação do fármaco “b”, ocorre o bloqueio dos seus
efeitos. A nalorfina pode ser um exemplo dessa ação, pois é capaz de ocupar os receptores
“morfínicos” no SNC, impedindo os efeitos da morfina.
b) Antagonismo não competitivo: o antagonista, nesse modelo, não interfere na ligação
dos receptores, mas modifica a relação entre o estímulo e o efeito do medicamento. O
anticoncepcional oral é um exemplo desse tipo de antagonismo, pois facilita a síntese de
fatores de coagulação, tendendo a reduzir a atividade dos anticoagulantes.
c) Antagonismo químico: nessa ação, o antagonista combina-se com o agonista,
formando um complexo inativo ou ativo, o qual inibe ou estimula a ação de algumas enzimas.
Um exemplo é o antídoto, pois ele se combina com outra substância tóxica, inativando-a, e/ou
provocando sua eliminação.
d) Sinergismo competitivo: as substâncias que interagem no sinergismo competitivo são
ambas agonistas, e se ligam ao mesmo sistema de receptores. Um exemplo é o uso da
epinefrina e da efedrina concomitantemente,o que resulta em aumento de seus efeitos
adrenérgicos.
e) Sinergismo não competitivo: nesse modelo, dois agonistas estimulam receptores
diferentes, mas com o mesmo fim. A acetilcolina e a histamina, por exemplo, agem em
receptores diferentes e culminam em um mesmo efeito.
f) Sinergismo por potencialização: nesse mecanismo, os efeitos dos fármacos terão maior
duração e intensidade. Um importante exemplo é a depressão iatrogênica com a associação de
alguns fármacos, como anestésicos gerais, opiáceos, ansiolíticos, hipnóticos, antigripais que
associam anti-histamínicos (que são também sedativos), codeína, dextropropoxifenoe alguns
antitussígenos de ação central(MOTA, 2005; SCHNYDER, 2010; GOLAN et al., 2014).

24
8.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Em geral, as farmacodermias iniciam-se com lesões cutâneas localizadas que tendem a

se disseminarem, com predileção pelo tronco, podendo ser caracterizadas pelo formato em
alvo, planas e atípicas. Essas lesões podem se tornar confluentes ou resultar na formação de:
bolhas, urticária, eritema fixo, acne, erupções eczematosas ou liquenoides, fotodermatites,
purpura, vasculites, pênfigos, porfiriasetc. Em alguns casos, as farmacodermias
desencadeiamreações anafiláticas, podendo comprometer o sistema cardiorrespiratório,
gastrointestinal ou até mesmo lesionar órgãos, como rins, fígado, pleura, pulmões,
articulações e tecidos, caracterizando quadros de intensa gravidade. O exantema
maculopapular ou a erupção morbiliforme são os achados mais comuns e representam cerca
de 40% das manifestações (RIEDL, 2003;ENSINA et al., 2018; MUSTAFA et al., 2018;
BLUMENTHAL et al., 2019).

8.6.1 PIGMENTAÇÃO INDUZIDA POR FÁRMACO

São lesões que resultam do depósito de uma variedade de pigmentos, sendo as

principais drogas relacionadas: amiodarona, cloroquina e hidroxicloroquina(ENSINA et al.
2018)

8.6.2 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA

As urticárias são lesões superficiais papulosas, com placas edematosas (ou ponfosas)
que tendem a serem transitórias, além de pruriginosas e bem delimitadas. Seus mecanismos
imunes são mediados por IgE e sua sensibilização, em geral, costuma acontecer em 7 a 14
dias. Os principais fármacos que a induzem são:penicilina,atropina, amoxicilina,codeína,
amiodarona, hidralazina, procainamida, vancomicina, captopril,enelapril, succinilcolina,
nifedipino, meperidina, morfina e contrastes radiográficos(FARMACODERMIAS, 2014;
ENSINA et al. 2018; PINHEIRO, 2020).

25
8.6.3 ERUPÇÃO FIXA POR DROGAS

A erupção fixa por drogas É uma reação cutânea adversa a um fármaco por via
sistêmica. Costuma ser caracterizada por uma mácula ou placa eritematosa, nitidamente
demarcada, redonda ou oval, inicialmente avermelhadas, que podem evoluir para uma
coloração violácea e finalmente acastanhada. Essa erupção é geralmente associada ao uso de:
AINE, sulfas, tetraciclinas, metronidazol e nistatina (ENSINA et al. 2018).

8.6.4 FOTODERMATOSES INDUZIDAS POR DROGAS

Seu mecanismo envolve a interação entre a droga ou seu metabólito e radiação

ultravioleta. As reações induzidas por drogas são dose dependentes e causam danos teciduais
diretos, lembrando uma queimadura solar acentuada, com eritema, edema, bolhas e
descamação e ocorrendo exclusivamente em áreas fotoexpostas. Os fármacos mais associadas
são: AINE, quinolonas, psoralenos, tetraciclinas, sulfas, pseudoefedrinas, retinoides,
amiodarona e fenotiazinas (FARMACODERMIAS, 2014; ENSINA et al. 2018).

8.6.5 OUTRAS FARMACODERMIAS

Outras farmacodermias que também podem ocorrer são: erupção acneiforme por
drogas, pseudoporfia, síndrome de lyell, fotodermatites, eritrodermia ou dermatite esfoliativa,
vasculites, dermatose iga linear-like medicamentosa, erupções liquenoides, pseudolinfoma
induzido por droga, agep (acutegeneralizedexanthematouspustulosis), síndrome de
hipersensibilidade a fármacos (DRESS - drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptons),
urticária com anaflaxia, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Steven-Johnson, lúpus
eritematoso induzido por medicações e eritema nodoso medicamentoso (MOTA, 2005;
ENSINA et al. 2009; SANTOS et al., 2015;PINHEIRO, 2020).

8.7 DIAGNÓSTICO GERAL

A avaliação laboratorial de paciente com possível reação medicamentosa, sobretudo

aquelas de maior intensidade, poderá incluir hemograma, apontando a possível presença de
eosinofilia (ex.: pneumonias eosinofílicas, reações por imunocomplexos, síndrome de Churg-
26
Strauss, febre por drogas). A análise de taxas de sedimentação, proteína C reativa, fator
antinuclear (FAN), dosagens de complemento ou a identificação de autoanticorpos pode
indicar a presença de reações inflamatórias compatíveis com as vasculites por medicamentos.
A avaliação das funções hepática e/ou renal e a análise de urina pode ser realizada, a fim de
confirmar suspeita de possível hepatite ou nefrite medicamentosa. Na fase aguda de uma
reação anafilática (urticária, angioedema, hipotensão, choque), é possível coletar soro nas
primeiras quatro a seis horas após o episódio para determinar a presença de triptase
(SCHNYDER, 2010).
Os testes cutâneos de leitura imediata podem ter indicação na identificação da
presença de anticorpos IgE específicos, uma vez que são mais sensíveis que a determinação
de anticorpos in vitro. É de suma importância que haja a padronização do diagnóstico clínico
de estudos que examinam a eficácia das abordagens diagnósticas para ADR tardia mediada
imunologicamente. Na literatura atual, o uso de testes de contato e de testes intradérmicos em
fenótipos específicos foram mais relatados com melhores eficácias (ALLCHURCH;
FANZCA, 2014).
A maior utilidade das abordagensde testein vivoserá a combinação de padronização de
fenótipo exemplar, com testes baseadosem laboratórioinvivoein vitro; no entanto, uma base de
evidências maior é necessária não apenas para saber quais combinações de testes usar, mas
também quando realizar o teste após uma reação aguda, além de poder validar a segurança do
teste dos pacientes, garantindo que não haja nenhuma reação grave durante o processo.
Os testes de provocação ou reintrodução de medicamentos, métodos frequentemente
empregado na avaliação de reações aos anestésicos locais, conforme sugestão de
procedimento no capítulo específico,podem estar indicados na investigação das reações de
hipersensibilidade a medicamentos. Esses procedimentos devem ser rigorosamente
controlados, com avaliação do surgimento de quaisquer manifestações clínicas de
hipersensibilidade e dos sinais vitais do paciente durante o procedimento, por um período
mínimo de uma hora após a administração do fármaco.
O teste de contato pode ser empregado para avaliação de certas reações por
medicamentos que possivelmente envolvam mecanismo mediado por células T (erupções
máculo-papulares, fotossensibilidade), embora esse procedimento ainda não esteja
padronizado. Reação positiva frente a controles negativos pode ser útil na identificação de
quadro clínico de hipersensibilidade, especialmente para pacientes usuários de múltiplas
drogas (PINHEIRO, 2020; PICHLER, et al., 2021).

27
28
9 FORMAS MAIS GRAVES DE FARMACODERMIAS

9.1PUSTULOSE EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA (PEGA /ACUTE GENERALIZED

EXANTHEMATIC PUSTULOSIS – AGEP)

9.1.2 EPIDEMIOLOGIA

A pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) é uma erupção aguda causada

pelo mecanismo de hipersensibilidade do tipo IV, com aproximadamente 90% dos casos
originados no uso drogas. Sua incidência costuma ser de um a cinco casos por milhão, por
ano, mas esses dados podem ser inferiores à realidade, devido à subnotificação. Em 20% dos
casos, pode haver algum acometimento sistêmico e até causar hepatite e insuficiência
hepática.

9.1.3PRINCIPAIS MEDICAMENTOS ASSOCIADOS

Os principais medicamentos associados são: penicilinas, fenitoína, isoniazida,

hidroxicloroquina, macrolídeos, antimaláricos, androgênio, lítium, antifúngicos, glicorticoides
e bloqueadores dos canais de cálcio (ENSINA et al. 2008; MOCKENHAUPT, 2017; CHU et
al., 2020).

9.1.4 CLÍNICA

Trata-se de uma erupção sobre a qual surgem pequenas e numerosas pústulas estéreis,
do tamanho da cabeça de um alfinete, sobre uma base edematosa e eritematosa. Em geral, as
pústulas iniciam-se nas regiões de dobras (áreas axilar, inguinal e submamária), além do
surgimento de um edema facial que, em poucas horas, se espalha pelo corpo todo. É
autolimitada, podendo ser acompanhada de: febre, hipocalemia, leucocitose ou eosinofilia.
A reação costuma acontecer dentro de 2 e 5 dias após a exposição ao medicamento. As
pústulas duram alguns dias; em seguida, ocorre uma descamação superficial de todas as áreas
envolvidas. Em casos graves, podem aparecer lesões em alvo atípicas e pústulas coalescentes,
resultando em erosões superficiais e quadro clínico semelhante à síndrome de Stevens-
Johnson (SJS) (PICHLER et al., 2010; CHU et al., 2020).

29
9.1.5 FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia ainda não está bem estabelecida, mas se supõe que a AGEP seja uma
inflamação neutrofílica mediada por células T, envolvendo células T CD4 específicas para
drogas, células T CD8 citotóxicas e citocinas inflamatórias. As células T CD4 específicas
para drogas produzem grandes quantidades de fatores quimiotáxicos para os neutrófilos,
induzindo-os à produção de citocinas, e GM-CSF, que reduzem a apoptose neutrofílica,
causando um acúmulo de neutrófilos nos tecidos. As células T helper 17 (Th17) também
podem estar relacionadas a recrutamento, ativação e migração de neutrófilos nessa patologia
(PICHLER, 2010; PICHLER; HAUSMANN, 2016;CHU et al., 2020).

9.1.6 GENÉTICA

Mutações herdadas de forma recessiva no gene IL36RN que codifica o antagonista do

receptor da interleucina-36 (IL-36Ra) foram associadas a AGEP. Essas mutações em IL36RN
levam à sinalização não controlada de IL-36 e ao aumento da produção de citocinas pró-
inflamatórias IL-6, IL-8, IL-1-alfa e IL-1-beta (AZULAY, 2015; CHU et al., 2020).

9.1.7 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de AGEP é feito por meio de anamnese, exame físico, laboratorial,

dermatoscopia, histopatologia e teste de contato.
Os principais parâmetros laboratoriais utilizados para diagnóstico são:i) leucocitose
com neutrofilia marcada (> 7000 / microL); e ii) esfregaço pustular e cultura negativa para
bactérias(REDWOOD et al., 2018; CHU et al., 2020).
O exame histopatológico pode ser realizado para distinguir a AGEP de outras
erupções pustulares. São observados: pústulas espongiformes intra ou subcórneas; eosinófilos
nas pústulas ou derme; queratinócitos necróticos; infiltrado superficial, intersticial e médio-
dérmico rico em neutrófilos; e ausência de vasos sanguíneos tortuosos e
dilatados(REDWOOD et al., 2018; CHU et al., 2020;ROSSI et al., 2021).

30
9.1.8 DERMATOSCOPIA

No exame dermatoscópico de luz polarizada, as máculas e as pápulas exibem glóbulos

pequenos, leitosos, arredondados e crostas amareladas esparsas em um fundo rosado-
avermelhado, e vasos irregulares pontilhados/lineares em um fundo rosado-avermelhado
(REDWOOD et al., 2018; CHU et al., 2020).

9.1.9 TESTE DE CONTATO

Para identificar o fármaco responsável em caso de polimedicação, pode-se realizar um

teste de contato (método diagnóstico usado para determinar quais substâncias específicas
causam inflamação/alérgica da pele de um paciente)após a resolução completa das lesões de
pele. Um resultado positivo geralmente mostra pequenas pústulas no local do teste(ENSINA
et al. 2018; CHU et al., 2020).
O teste de contato pode identificar alérgenos não identificados pelo teste de sangue ou
teste cutâneo. O objetivo é produzir uma reação alérgica local em uma pequena área das
costas do paciente onde os produtos químicos diluídos foram aplicados.
O dermatologista ou alergista deve preencher um formulário de registro na segunda e
na terceira consulta, geralmente com leituras de 48h e 72h/96h, cujo resultado geralmente sai
após o tempo de leitura específico.
O sistema usado para sua classificação é feito por meio dos seguintes dados: negativo
(–), reação irritante (IR), equívoco/incerto (+/–), fraco positivo (+), forte positivo (++) ou
reação extrema (+++)
As reações irritantes incluemmiliária( erupção cutâneacomsuor ),pústulasfolicularese
reações semelhantes a queimaduras; já as reações incertas se referem a uma área rosa sob a
câmara de teste. Os positivos fracos sãoplacasróseas ou vermelhas ligeiramente elevadas,
geralmente com algumas vesículas, e os fortes positivos são 'papulovesículares' e reações
extremas apresentam eritema, prurido intenso e bolhas ou úlceras. Já a reação extrema inclui o
eritema intenso, pápulas e vesículas confluentes podendo formar bolhas (REDWOOD et al.,
2018; CHU et al., 2020).

31
9.1.10 OUTROS TESTES

Testes imunológicos in vitro específicos para drogas (por exemplo, teste de

degranulação de mastócitos, teste do fator de inibição da migração de macrófagos, teste de
liberação de interferongama, linfócitos resposta de proliferação) são realizados apenas em
ambientes de pesquisa(REDWOOD et al., 2018; CHU et al., 2020).

9.1.11 TRATAMENTO

O tratamento para esse tipo de reação é essencialmente sintomático, podendo ser feito
com compressas; nos casos mais extensos e tóxicos, com corticoide sistêmico. O tratamento
de suporte é à base de esteroides tópicos e soluções antissépticas durante a fase pustular, e
emolientes durante a fase descamativa, bem como antipiréticos, o que costuma ser
suficiente(REDWOOD et al., 2018; CHU et al., 2020).

9.2 SÍNDROME DRESS

A Síndrome DRESS (acrônimo de

DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms) é uma reação adversa rara e grave a
medicamentos, potencialmente fatal. É conhecida em português por Síndrome de
Hipersensibilidade Sistêmica a Drogas (SHSD) (JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017).

9.2.1EPIDEMIOLOGIA

Na população geral, a estimativa de DRESS fica em torno de 0,9 a 2% de ocorrência

ao ano; contudo, nos pacientes internados, essa síndrome é responsável por 10 a 20% de todas
as reações cutâneas adversas a medicamentos (JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017;
MOCKENHAUPT, 2017).
O risco de desenvolver DRESS varia de medicamento para medicamento. Na
população pediátrica, os antiepilépticos e antibióticos são as causas mais frequentes,
entretanto em adultos o principal desencadeante é alopurinol, com mortalidade mais alta. O

32
envolvimento cutâneo surge em cerca de 70% dos pacientes, ou seja, apesar da sua elevada
prevalência, não se trata de um sintoma universal. Em aproximadamente 90% dos casos, a
erupção maculopapular inicia-se na face, na parte superior do tronco e nos membros
superiores, com subsequente progressão para a parte inferior do corpo, podendo afetar quase
toda a superfície corporal (CRIADO et al.,2004; JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017;SARETTA
et al., 2017).
Os medicamentos mais comumente associados a essa etiologia são: fenitoína,
fenobarbital, carbamazepina, minociclina, nevirapina, sulfonamidas, talidomida, dipirona,
ranitidina, alopurinol, indinavir, zalcitabina e inibidores de canal de cálcio.

9.2.2 GENÉTICA

Existem algumas associações de DRESS com polimorfismos e genes que codificam

regiões responsáveis pela metabolização de drogas que foram comprovadas para certos
medicamentos.
Alterações em proteínas, por exemplo o citocromo P [CYP] 450 ou a N-
acetiltransferase [NAT1, NAT2], também são capazes de causar acúmulo da droga ou de seus
metabólitos ativos e aumento do risco de reações de hipersensibilidade. Da mesma forma, o
fenótipo "acetilador lento" associado a variantes nos genes NAT foi considerado um fator de
risco para reações de hipersensibilidade relacionadas às sulfonamidas.
Os alelos do sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) codificam estruturas
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que podem influenciar na interação
entre a droga, metabólito da droga ou receptor de células T e MHC. Atualmente, é
reconhecida uma possível associação das etiologias referidas à infecção pelos herpes-vírus
humano tipos 6, 7, EBV e CMV, com possível efeito sinérgico aos fármacos em pessoas com
determinados genes, como o HLA. No entanto, tais associações farmacogenéticas foram
encontradas apenas por um período limitado e um restrito número de drogas (LEE et al.,
2017).

9.2.3 PATOGÊNESE

A patogênese da DRESS ainda não é completamente estabelecida, sendo considerada

uma reação de hipersensibilidade mediada por células T. Na fase aguda, há proliferação de
33
linfócitos T ativados, incluindo CD4 e CD8, além de um aumento na população de linfócitos
T reguladores. Essas últimas células têm basicamente a função de suprimir e regular o sistema
imunológico, além de manter a tolerância a elementos do próprio organismo. Acredita-se que
dois mecanismos patogenéticos principais estejam envolvidos: uma resposta imune específica
do medicamento e a reativação do herpes vírus humano com uma resposta imunológica
antiviral subsequente. O HHV-6 é o mais vírus comumente associado a DRESS, com
reativação relatada em 16 a 60 % de casos (JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017; MUSTAFA et
al., 2018; SARETTA, 2019).

9.2.4CLÍNICA

Em geral, manifesta-se em 3 fases:

a) 1ª FASE: Latência (desde o início da droga até o início da reação). Normalmente, varia
de duas a oito semanas. No entanto, a latência pode ser menor em casos atribuídos a
antibióticos e meios de contraste iodado. Medicamentos tomados por menos de duas semanas
ou mais de três meses antes, em geral, são improváveis causadores de DRESS. Em alguns
casos, drogasinterrompidas antes do início da doença ainda podem ser suspeitas, se o
medicamento ou metabólito do medicamento estiver ainda presente no corpo, devido a uma
meia-vida longa ou depuração prejudicada.
b) 2ª FASE: Prodrômica. Muitas vezes é caracterizada por sintomas inespecíficos, como
febre alta, dor, prurido, mal-estar e linfadenopatia.
c) 3ª FASE: Farmacodermia em si, compreende as manifestações cutâneas que são mais
óbvias e muitas vezes são as primeiras pistas para o diagnóstico (JUNIOR, 2017; LEE et al.,
2017).

9.2.4.1Lesões cutâneas e gerais

A lesão manifesta-se como uma erupção maculopapular que pode progredir para um
eritema coalescente. É comum desencadear reações adicionais, que incluem púrpura, edema
facial acentuado (geralmente maior acometimento periorbital), placas infiltradas, pústulas,
dermatite esfoliativa (associada com queilite, erosões labiais, faringite, xerostomia e
infiltração das glândulas salivares) e lesões semelhantes a alvos.

34
 Além das lesões cutâneas, pode haver outros acometimentos, como a linfadenopatia
generalizada, a artralgia, a febre, a linfocitose atípica e eosinofilia, e os infiltrados em
órgãos,como pulmões, fígado, coração e os rins. Essas manifestações estão simetricamente
distribuídas no tronco e nas extremidades.
O edema facial é marcante, estando presente na maioria dos casos (cerca de 90%).
Quase 80% dos pacientes têm mais de 50% de envolvimento da área de superfície corporal
(BSA); em casos raros (<3 por cento), a erupção pode ser leve ou ausente. O prurido pode ser
um sintoma concomitante que, em geral, surge antes dos 2 primeiros meses de uso do
medicamento.A apresentação clínica é heterogênea, além de o curso da doença ser
tipicamente prolongado(JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017).

9.2.4.2Lesões a órgãos internos

Pode haver lesões em alguns órgãos, como:

a) Fígado: a lesão hepática é a manifestação visceral mais comum de DRESS, a qual

ocorre entre 53-90% dos casos. A maioria das anormalidades nos testes de função hepática
são transitórias e geralmente leves (LEE et al., 2017). Existem três tipos de padrões de
divisões dessas lesões, segundo a International Consensus Meeting, que utiliza critérios, como
níveis de fosfatase alcalina e alanina aminotransferase: colestático (37%), hepatocelular
(19%) e mista (27%). Até 50% dos casos podem ter elevações das enzimas hepáticas em mais
de 10 vezes o limite superior do normal. A insuficiência hepática aguda é rara e pode exigir
transplante de fígado. A lesão hepática mais frequente é do tipo colestático, com diferenças
relacionadas a idade. Enquanto o tipo hepatocelular se manifesta principalmente em
indivíduos mais novos, o colestático tem predileção por indivíduos mais idosos. No entanto, é
essencial salientar que o padrão hepatocelular é mais grave, mais prolongado e severo quando
comparado com o padrão colestático, que segue um curso clínico mais indolente(LEE et al.,
2017;MUSTAFA et al., 2018).
b) Rim: o espectro de lesão renal associada a DRESS varia de proteinúria a insuficiência
renal. A nefrite intersticial aguda ocorre em 10 a 30% dos casos de DRESS, a insuficiência
renal aguda ocorre em até 8% dos pacientes gerais e até 3% dos pacientes necessitarão de
diálise de curto ou longo prazo. Os fatores de risco para o desenvolvimento de lesão renal
induzida por drogas incluem idade avançada ou doenças cardiovasculares. Já o fármaco mais

35
envolvido com esse acometimento é o alopurinol, por isso deve haver cuidado ao prescrevê-lo
a pacientes cardiopatas e doentes renais (LEE et al., 2017;CHU et al., 2020).
c) Pulmão: os sintomas de envolvimento pulmonar, que ocorre em até 30% dos pacientes
com DRESS, incluem falta de ar e tosse seca. Radiografias de tórax ou tomografia
computadorizada (TC) podem demonstrar infiltrados intersticiais e derrames pleurais. As
complicações respiratórias podem incluir pneumonite intersticial aguda, pneumonia
intersticial linfocítica, pleurite e síndrome de angústia respiratória (LEE et al., 2017;CHU et
al., 2020).
d) Coração: O envolvimento cardíaco (2 a 20% dos casos) é uma grave complicação e um
fator de mau prognóstico. As apresentações clínicas incluem: hipotensão, taquicardia,
dispneia e/ou dor torácica, associada a disfunção de ventrículo esquerdo, e alterações no
eletrocardiograma (ECG). Pode-se categorizar em miocardite de hipersensibilidade
(assintomática ou associada com sintomas inespecíficos e carrega um melhor prognóstico),
necrosante, miocardite eosinofílica (forma mais grave, associada a mais de 50% de
mortalidade). O diagnóstico definitivo é baseado na biópsia endomiocárdica (LEE et al.,
2017;CHU et al., 2020).
e) Outros órgãos: essa síndrome pode acometer o sistema nervoso central e periférico,
causando a paralisia de Bell, a neuropatia periférica, a meningite asséptica, a vasculite
cerebral ou a encefalite límbica. O envolvimento gastrointestinal é incomum e inclui
sangramento gastrointestinal, esofagite, colite, perfuração intestinal, colecistite e pancreatite.
As complicações raras incluem miosite, disfunção tireoidiana, uveíte e síndrome
hemofagocítica(LEE et al., 2017;CHEN et al., 2018; CHU et al., 2020).

9.2.5 DRESS SEVERO

DRESS severo foi arbitrariamente definido como caso de acometimento grave de vida,
com envolvimento de órgãos ameaçadores que resultem em admissão na unidade de terapia
intensiva (UTI) ou morte. Não foram determinados preditores prognósticos claros na
apresentação. A reativação do herpes vírus humano (HHV) 6 e citomegalovírus (CMV)
podem estar associados a resultados piores (LEE et al., 2017;CHEN et al., 2018; CHU et al.,
2020).

9.2.6 DIAGNÓSTICO
36
9.2.6.1Quando suspeitar do diagnóstico?

O DRESS deve ser suspeitado em um paciente que recebeu um novo tratamento

medicamentoso nas duas a oito semanas anteriores e se apresenta com um quadro agudo
erupção cutânea, associado a envolvimento sistêmico, como febre, linfadenopatia, eosinofilia
ou testes de função orgânica anormais. Nesses casos, uma avaliação cuidadosa de quaisquer
exposições a novos medicamentos e, em particular, a medicamentos de alto risco deve ser
feita(JUNIOR, 2017;LEE et al., 2017;CHEN et al., 2018; CHU et al., 2020).
Sugere-se DRESS quando a erupção atinge mais de 50% da área de superfície corporal
e/ou inclui duas ou mais dessas características: edema facial, lesões infiltradas, descamação
e/ou púrpura.

9.2.6.2Sintomas sistêmicos e anormalidades laboratoriais

Os principais sintomas sistêmicos são muito inespecíficos, como febre ≥38,5 °C e

linfadenopatia. Algumas anormalidades hematológicas podem estar envolvidas e ajudar nesse
diagnóstico, como a eosinofilia (> 700 / microL) (82 – 95%), a leucocitose (95%), a
neutrofilia (78%), a linfocitose (25 – 52%), a monocitose (69%) e os linfócitos atípicos (35 –
67%)(CRIADO et al., 2012; JUNIOR, 2017;LEE et al., 2017;CHEN et al., 2018; CHU et al.,
2020).

9.2.6.3 Escore European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR)

Para a confirmação ou exclusão de DRESS, existe um escore chamado RegiSCAR,

que classifica o caso em questão como excluído (<2 pontos), possível (2-3
pontos), provável (4-5 pontos) e definido (≥6 pontos). Um valor entre –1 e 2 é atribuído a
cada recurso (JUNIOR, 2017; LEE et al., 2017).

9.2.6.4Outros testes

Há, ainda outros testes disponíveis, como:

37
a) Exposição a medicamentos de alto risco: a maioria dos casos de DRESS resulta de um
número limitado de medicamentos. Embora o desafio medicamentoso seja contraindicado na
avaliação do fármaco causador, devido à possibilidade de recorrência da síndrome, o teste já
foi utilizado com prudência em situações específicas, como DRESS ocorrendo no contexto do
tratamento multifármaco para o HIV infecção ou tubérculos.
b) Testes de função hepática: a dosagem do nível sérico de alanina aminotransferase (ALT)
pode estar alterada em pelo menos duas vezes o limite dos valores normais e/ou a fosfatase
alcalina poderá ser 1,5 vezes superior ao limite dos valores normais. Quando dosadas em pelo
menos duas ocasiões, indicam envolvimento do fígado.
c) Testes de função renal: pode haver envolvimento renal na suspeita de DRESS quando a
creatinina sérica for maior que 1,5 vezes o valor base para o paciente em pelo menos duas
ocasiões e/ou proteinúria acima de 1g/dia, hematúria e diminuição da depuração da creatinina.
d) Enzimas cardíacas: as enzimas cardíacas são realizadas para excluir qualquer tipo de
envolvimento cardíaco.
e) Amilase e lipase: o envolvimento pancreático é considerado quando a amilase e a lipase
são maiores ou iguais a 2 vezes os limites superiores dos valores normais.
f) Sorologia para infecção viral: os testes para o herpes vírus humano (HHV6-7) e para o
Epstein Barr são cada vez mais realizados em pacientes com suspeita de DRESS, devido à
alta taxa de evolução para fenômeno de reativação viral. Além disso, a presença de infecção
viral pode ser um marcador de cronicidade, bem como um prognóstico marcador de gravidade
da doença. Diversas modalidades de testes podem incluir a proteína C reativa (PCR) para
verificar o grau de inflamação causado pela doença e predizer gravidade. A dosagem sérica de
marcadores para hepatite viral, como a imunoglobulina M da hepatite A [IgM] , o antígeno de
superfície da hepatite B, o anticorpo IgM da hepatite B, o vírus da hepatite C, podem ser úteis
na exclusão de hepatite viral aguda em pacientes com alterações hepáticas.
g) Testes in vivo: teste de contato, teste intradérmico e ensaio de ativação de linfócitos
podem ser usados para confirmar a causalidade do medicamento.
h) Teste de remendo: a positividade do teste de remendo em pacientes com DRESS varia
de 30 a 60% e depende do tipo de medicamento. É mais comum ser positivo nos casos de uso
de medicamentos como carbamazepina, betabloqueadores e inibidores da bomba de prótons;
entretanto, é invariavelmente negativo para alopurinol e sulfassalazina.
i) Teste intradérmico: o teste intradérmico com uma leitura atrasada foi utilizado em
relatórios anedóticos. As concentrações são geralmente de 10 a 100 vezes mais baixas do que

38
aquelas realizada para reações imediatas mediadas por imunoglobulina E (IgE). Não obstante,
existe o risco de recorrência da reação costuma ser alto; assim, o teste só deve ser realizado
em circunstâncias excepcionais.
j) Testes in vitro: os testes in vitro são realizados apenas em centros especializados, os
quais permanecem como uma ferramenta de pesquisa. Eles incluem: teste de transformação
linfocitária (LTT), que mede a proliferação de células T após estimulação com um
medicamento in vitro e é mais bem realizada durante a fase de recuperação do doença; e
análise do potencial citotóxico de células efetoras (por exemplo, granzima B, granulisina,
CD107)(CRIADO et al., 2012; JUNIOR, 2017;LEE et al., 2017; PHILLIPS et al., 2019).

9.2.6.5Estudos de imagem

O ultrassom e a tomografia computadorizada (TC) podem ser necessários para avaliar

o envolvimento de órgãos internos. A ecocardiografia e a ressonância magnética cardíaca
(RNM) podem ser indicadas se houver suspeita de envolvimento cardíaco (CRIADO et al.,
2012).

9.2.6.6 Biópsia

Uma biópsia de pele para exame histopatológico deve ser realizada nos pacientes com
suspeita de DRESS. A biópsia hepática ou renal pode ser realizada em pacientes com
envolvimentos graves de órgãos (CRIADO et al., 2012).

9.2.6.7 Histopatológico

As características histopatológicas cutâneas de DRESS são heterogêneas e

inespecíficas. Os principais padrões de reações histológicas associados com a síndrome inclui
dermatite de interface com vacuolização basal (75%), padrão eczematoso (espongiótico) (40 a
75%) e características de dano vascular com lesões proeminentes de células endoteliais,
infiltrado linfocítico perivascular, extravasamento de hemácias e destruição da parede
vascular (50%). A coexistência de mais de uma reação é comum, ocorrendo em mais de 60%
dos casos. A infiltração dérmica de eosinófilos é observada em 20 a 70% das ocorrências e a
de neutrófilos, em até 40%. Linfócitos atípicos podem estar presentes em até 30% dos casos.
39
O achado de queratinócitos necróticos extensos está associado à doença grave. Embora não
seja realizada de forma rotineira, a biópsia de outros órgãos envolvidos pode apresentar
resultados inespecíficos e padrões inflamatórios (CRIADO et al., 2012; SARETTA et al.,
2019; ROSSI et al., 2021).

9.2.7TRATAMENTO

A base do tratamento da síndrome DRESS é a identificação e suspensão imediata da

droga responsável pela injúria. No caso de uma medicação anticonvulsivante, ela deve ser
substituída pelo ácido valproico, pois poderá ser considerado para as pessoas que necessitam
permanecer com uma droga antiepiléptica.
Para pacientes com doença grave e envolvimento dos pulmões ou rins, a primeira
linha de tratamento são os glicocorticoides orais. Uma dose moderada a alta (0,5 a 1mg/kg
por dia) de prednisona ou prednisolona são utilizados até que haja melhora clínica
enormalização dos parâmetros laboratoriais. Em seguida, deve-se diminuir lentamente a dose
ao longo das 8 a 12 semanas seguintes, ou mais, para evitar recaídas. A fim de obter alívio do
prurido e da inflamação da pele, recomenda-se o uso de corticoides tópicos de potência alta
ou super alta.
Em casos mais graves, um regime alternativo de metilprednisolona intravenosa pode
ser utilizado (250 a 500mg por dia durante dois a quatro dias) seguido de prednisolona oral
1mg/kg por dia, diminuída ao longo de 8 a 12 semanas. O benefício dos glicocorticoides
sistêmicos para pacientes com DRESS grave e com lesões graves de fígado isoladas não
possuem respaldo suficiente na literatura que comprove sua eficácia. Pacientes com sinais de
insuficiência hepática aguda precisam de encaminhamento de imediato a um especialista em
transplante de fígado para avaliação e cuidados adicionais, apesar de não haver consenso na
literatura sobre o tratamento adequado
A ciclosporina oral, na dose de 3 a 5mg/kg, dividida duas vezes ao dia por sete dias,
seguidos por uma redução gradual ao longo dos próximos 7 a 14 dias, pode ser administrada
como uma segunda linha terapia para pacientes com DRESS. Embora as evidências
permaneçam limitadas, éindicada em casosde envolvimento grave de órgãos que não
respondem a corticosteroides sistêmicos ou para pacientes com contraindicação de
corticosteroides.

40
 Há poucas evidências sobre o uso de imunoglobulinas intravenosas (IVIGs) para
DRESS, embora um efeito benéfico do IVIG tenha sido relatado em alguns pacientes adultos
e pediátricos. Um estudo aberto avaliando a eficácia de IVIG em seis pacientes adultos com
DRESS foi interrompida prematuramente devido a um excesso de eventos adversos em cinco
pacientes, quatro dos quais necessitaram de terapia de resgate com oral glicocorticoides.
Existem relatos anedóticos do uso do Inibidor da Janus quinase (JAK – tofacitinibe) na
dose de 10 mg/dia para o tratamento de pacientes refratários e DRESS grave. A justificativa
de seu uso para DRESS é baseada em descoberta do transdutor de sinal dessa quinase e de sua
ativação na transcrição (JAK-STAT), sinalizando a regulação positiva em DRESS. No
entanto, são necessárias mais evidências antes do tofacitinibe ser recomendado para essa
patologia severa.
O uso rotineiro de medicação antiviral para DRESS não é recomendado em virtude da
resolução espontânea da reativação viral na maioria dos casos e preocupação com a
toxicidade associada aos agentes antivirais. No entanto, se houver confirmação de reativação
viral e evidência de dano a órgãos induzidos por vírus, ou a reativação viral ser suspeita de ser
um fator contribuinte para complicações graves (por exemplo, pneumonite, colite, encefalite),
justifica-se a terapia antiviral com ganciclovir ou valganciclovir(CRIADO et al., 2012; LEE et
al., 2017).

9.3SÍNDROME DE STEVES-JOHNSON/ NECRÓLISE EDIDÉRMICA TÓXICA

A síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) são as

reações mucocutâneas graves mais comumente desencadeadas por medicamentos,
caracterizadas por extensa necrose e descolamento da epiderme. As membranas mucosas são
afetadas em mais de 90% dos pacientes, geralmente em dois ou mais locais distintos
(principalmente regiões ocular, oral e genital).
De acordo com uma classificação amplamente aceita, SJS e NET são consideradas
doenças e são distintas principalmente pela gravidade, com base na porcentagem do
acometimento do corpo. A SJS é a condição menos grave, em que há um descolamento da
pele inferior a 10% da superfície corporal, ao passo que a NET envolve o desprendimento de
mais de 30% da área de superfície corporal basal (BSA). A sobreposição SJS / TEN descreve
pacientes com descolamento de pele de 10 a 30% de BSA (CRIADO et al., 2004; HIGH et al.,
2017; HIGH, 2021).

41
9.3.1 EPIDEMIOLOGIA

As estimativas de incidência de SJS/NET variam de dois a sete casos por milhão de

pessoas, por ano. No entanto, dados de um registro nacional alemão indicam que a incidência
é provavelmente menor: de um a dois por milhões por ano (CRIADO et al., 2004;HIGH et al.,
2017;MOCKENHAUPT, 2017).
A incidência de SJS/NET é muito maior entre os pacientes portadores do vírus da
imunodeficiência humana (HIV) e pacientes com câncer ativo do que na população em geral,
além de ser mais comum em mulheres, na proporção 1:2. Também é descrito em alguns
estudos o isolamento do M. pneumoniae e de herpes-vírus no líquido da bolha (CRIADO et
al., 2004;HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).
A taxa de mortalidade geral entre pacientes com SJS/NET é de aproximadamente
30%, variando de 10% para SJS/NETa até 50% para tem, com a mortalidade a aumentar até
um ano após o início da doença. Em alguns países, como EUA e Cingapura, o alopurinol é a
principal causa (HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).

9.3.2 PATOGENIA

Os mecanismos patológicos que induzem os danos à pele na SJS/NET não são

completamente compreendidos. Os estudos do imunofenotipagem de linfócitos sugerem uma
reação citotóxica mediada por células contra queratinócitos, levando à apoptose maciça.
Estudos subsequentes demonstraram que as células T citotóxicas são específicas para as
drogas, enquanto os antígenos leucocitários humanos (HLA) de classe I estão restritos e
direcionados contra a forma nativa da droga, em vez de seu metabólito reativo (CRIADO et
al., 2004;HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).
Nos órgãos linfoides periféricos, a ativação, a proliferação e a diferenciação em
células efetoras ocorrem somente quando os linfócitos TCD4 reconhecem peptídeos
antigênicos apresentados por células apresentadoras de antígenos (APC), cuja maturação
ocorre através de estímulos aos seus receptores do tipo Toll (TLRs), que aumentam a
capacidade de apresentação antigênica, expressão de moléculas coestimuladoras e produção
de mediadores solúveis. Embora o processo de ativação linfocitária seja essencial,é necessário
que aconteça um equilíbrio homeostático, no qual as células autorreativas ou recentemente
42
ativadas sejam eliminadas. Nessas situações, a morte por apoptose ocorre principalmente
através da interação entre o receptor da morte FAS e o seu ligante FASL, em um processo
denominado morte celular induzida por ativação (AICD) (CRIADO et al., 2004;HIGH et al.,
2017; HIGH, 2021).
No caso das farmacodermias, pode haver três situações:i) a medicação pode induzir a
suprarregulação do Fas, levando a uma via apoptótica mediada pelo receptor de morte; ii) a
medicação pode interagir com as células de expressão da classe I da MHC; em seguida, as
células T citotóxicas CD8+ específicas ao medicamento se acumulam dentro de bolhas
epidérmicas liberando perforina e granzimas B, que matam os queratinócitos; iii) o
medicamento pode induzir a ativação de células TCD8+, células NK e células NKT para
secretar granulosinas, causando a morte dos queracinócitos, sem a necessidade do contato
com a célula. A IgIV contém anticorpos contra Fas que podem bloquear sua ligação ao
FasL(MCNEIL; DESTEFANO, 2018).

9.3.3 ETIOLOGIA

As causas mais comumente associadas a essas reações são alopurinol, medicamentos

antiepilépticos aromáticos, lamotrigina, sulfonamidas antibacterianas (incluindo
sulfassalazina), nevirapina e drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs).Em mais de
um terço dos casos de SJS/NET, nenhuma causa pode ser identificada; porém, há algumas
discussões, como vacinações, doenças sistêmicas, meio de contraste, exposição química
externa, medicamentos fitoterápicos e alimentos.
Os casos associados podem ser caracterizados mais frequentemente por envolvimento
moderado a grave de dois ou mais locais da mucosa, de esparso da pele, ou mesmo ausente.
No entanto, infecções pelo Mycoplasmapneumoniae são o próximo gatilho mais comum de
SJS/NET, particularmente em crianças com envolvimento mínimo ou ausente da pele, sendo
uma entidade separada ou uma forma atípica de eritema multiforme maior.
A SJS/NET é menos comumente atribuída às penicilinas, particularmente amoxicilina
ou ampicilina. Quando essas drogas estão implicadas, é importante rever a história clínica
para ter certeza de que a penicilina não foi administrada para tratar os sintomas que já eram
manifestações prováveis do pródromo de SJS/NET, por exemplo quando a droga causadora
mais provável foi administrada de 4 dias a semanas antes do início do pródromo (HIGH et al.,
2017; HIGH, 2021).

43
9.3.4 FATORES DE RISCO

Embora a SJS/NET seja um fenômeno patológico de ocorrência rara, apresenta

implicações sérias que podem colocar em risco a vida do paciente. É importante que o
profissional esteja atento às manifestações iniciais deste tipo de patologia, a fim de detectar os
principais fatores que aumentam seu risco.
Os principais fatores de risco para SJS/NETsão: i) infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV); ii) fatores genéticos; iii) imunologia subjacente doenças ou
malignidades; iv) fatores físicos (como luz ultravioleta ou radioterapia) (HIGH; ROUJEAU,
2020).

9.3.5 CLÍNICA

A SJS/NET é um quadro dermatológico típico (lesões simétricas

eritematopapulobolhosas polimorfas, localizadas preferentemente no dorso dos pés e das
mãos, e na face extensora dos membros), associado a comprometimento intenso e extenso de
mucosas (orofaringoesofágica, laringotraqueobrônquica etc.). Em casosde estado geral grave,
pode haver um eventual comprometimento pulmonar (pneumonia atípica), renal
(glomerulonefrite aguda e necrose tubular aguda) e cardíaco (arritmia e pericardite).
A fase aguda da SJS/NET dura de 8 a 12 dias e é caracterizada por febre persistente,
envolvimento grave da membrana mucosa e descamação epidérmica, que pode ser
generalizada e resultar em áreas grandes, cruas e doloridas de pele desnuda. A reepitelização
pode começar após vários dias e normalmente requer de 2 a 4 semanas para se completar; a
pele que permaneceu presa durante o processo agudo pode descamar gradualmente.
Conjuntivite, irite, vesiculação, ulceração, excepcionalmente, necrose da córnea, tardiamente,
opacificação desta, com amaurose, raramente podem ocorrer; balanite e vulvovaginite
também podem ser encontradas. Cada surto dura, em média, 4 semanas. Os pacientes afetados
estão em risco de desidratação hipernatrêmica e sepse(HIGH et al., 2017;AL ABOUD et al.,
2021; HIGH, 2021).

9.3.6 HISTOPATOLOGIA

44
 A marca registrada da SJS/TEN é a necrose de queratinócitos, variando de necrose de
espessura parcial a total da epiderme: i) lesões iniciais: queratinócitos apoptóticos estão
espalhados na camada basal da epiderme; ii) lesões estabelecidas: necrose epidérmica de
espessura total e bolhas subepidérmicas podem ocorrer. Um infiltrado inflamatório escasso,
perivascular, linfo-histiocítico, contendo uma variável quantidade de eosinófilos, está presente
na derme superficial(HIGH, 2021; ROSSI et al., 2021).

9.3.7 DIAGNÓSTICO

A anamnese é, isoladamente, o elemento de maior valia no diagnóstico de uma

farmacodermia, iniciando, geralmente, com fases prodrômicas, como febre, muitas vezes
excedendo 39 ° C (102,2 ° F), e sintomas semelhantes aos da gripe. Essa fase costuma
preceder de 1 a 3 dias o desenvolvimento de lesões mucocutâneas. Fotofobia, coceira ou
queimação conjuntival e dor ao engolir podem ser os primeiros sintomas do envolvimento da
mucosa, além de mal-estar geral, mialgia e artralgia, sintomas presentes na maioria dos
pacientes (HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).
Em alguns enfermos, a erupção exantemática pode ser o sinal de SJS/NET. Sinais e
sintomas que devem alertar o clínico para a possibilidade incluem também febre> 38° C
(100,4 ° F), mucosite, alteração da coloração da pele e bolhas (HIGH et al., 2017).
Como a progressão da doença, vesículas e bolhas são formadas e, em poucos dias, a
pele começa a descamar. Sinal de Nikolsky (ou seja, a capacidade de estender a área de
descamação superficial aplicando suavemente pressão lateral na superfície da pele em um
local aparentemente não envolvido) e o sinal Asboe-Hansen ou "sinal de propagação da
bolha" (uma extensão lateral de bolhas com pressão) podem ser positivos. A aparência final
da pele pode ser comparada à de uma lesão térmica extensa (HIGH et al., 2017).
O envolvimento da mucosa ocorre em aproximadamente 90% dos casos de SJS/TEN e
pode preceder ou seguir a erupção cutânea. Crostas dolorosas e erosões podem ocorrer em
qualquer superfície da mucosa. A região oral e o vermelhão dos lábios estão quase
invariavelmente envolvidos, com erosões hemorrágicas dolorosas cobertas por uma
membrana branco-acinzentada. A estomatite e a mucosite levam à ingestão oral prejudicada,
com consequente desnutrição e desidratação do paciente (HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).
O envolvimento ocular é relatado em aproximadamente 80% dos pacientes. A
alteração mais comum nos olhos é uma conjuntivite grave, com secreção purulenta, mas além

45
disso, podem se desenvolver bolhas. A ulceração da córnea e a uveíte anterior são frequentes,
assim como dor e fotofobia, que são sintomas associados. Um sistema de classificação
simples, com base na presença de conjuntivite, defeito epitelial na córnea ou conjuntiva e
formação de pseudomembrana, foi proposto para avaliar a gravidade de envolvimento ocular
agudo e orientar a escolha terapêutica: Sem envolvimento ocular - 0 (nenhum); Hiperemia
conjuntival - 1 (leve); Defeito epitelial da superfície ocular ou formação de pseudomembrana
- 2 (grave); e defeito epitelial da superfície ocular e formação de pseudomembrana - 3 (muito
grave).
A uretrite se desenvolve em até 67% dos pacientes e pode causar problema de
retenção urinária. Erosões genitais são frequentes em mulheres; o envolvimento vulvovaginal
pode se apresentar com uma vaginite erosiva e ulcerativa, bolhas vulvares, sinéquias vaginais,
levando a sequelas anatômicas de termo, as quais incluem aderências labiais e vaginais,
estenose, fluxo urinário obstruído e retenção urinária, cistite recorrente ou hematocolpos.
A mucosa faríngea é afetada em quase todos os pacientes, ao passo que as mucosas
traqueal, brônquica e as membranas esofágicas são menos frequentemente envolvidas. O
acometimento intestinal é raro (HIGH et al., 2017).

9.3.7.1 Laboratório

O diagnóstico laboratorial, apesar de útil em alguns casos, é de menor valia do que o

diagnóstico clínico. Anormalidades hematológicas, particularmente anemia e linfopenia, são
comuns em SJS/NET. A eosinofilia é incomum, apesar de a neutropenia,correlacionada com
um mau prognóstico, estar presente em aproximadamente 33% dos pacientes. No entanto, a
administração de corticosteroides sistêmicos pode causar desmarginalização e mobilização de
neutrófilos para a circulação, o que pode obscurecer a neutropenia.
Hipoalbuminemia, desequilíbrio eletrolítico, aumento do nitrogênio ureico e glicose
no sangue podem ser observados em casos graves, devido à perda maciça de fluido
transdérmico e hipercatabólico. O nitrogênio da sérico da ureia maior que 10 mmol/L eglicose
maior que 14 mmol/L são considerados marcadores de gravidade da doença. Elevações leves
nos níveis de aminotransferase sérica (duas a três vezes o valor normal) estão presentes em
aproximadamente metade dos pacientes com NET, enquanto hepatite ocorre em
aproximadamente 10% (HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).

46
9.3.7.2 Testes cutâneos

Os testes cutâneos, compreendendo escarificação, intradérmico e os de contato (os de

contato são realmente de valor indiscutível quando positivos), podem ser usados para
diagnóstico. Outros testes são a técnica da janela cutânea, o hemograma, os níveis séricos de
IgE e outras microglobulinas, imunofluorescência, teste de desgranulaçãobasofílica, testes de
liberação de histamina e serotonina, teste radioalergossorbente (RAST) para anticorpo IgE-
específico(HIGH et al., 2017).
9.3.8 COMPLICAÇÕES

Em casos graves com descolamento de pele extenso, as complicações agudas podem

incluir perda de fluidos através da pele desnudada, desequilíbrio eletrolítico, choque
hipovolêmico, falha renal, bacteremia, resistência à insulina, estado hipercatabólico e
disfunção de múltiplos órgãos. Síndrome do compartimento abdominal secundária à terapia
de reposição de fluido excessivo foi relatada em alguns pacientes (HIGH et al., 2017).

9.3.9 TRATAMENTO

Os desequilíbrios de fluidos e eletrólitos podem ocorrer devido ao aumento da perda

de água ocorrida pela ampliação da área de derme desnudada, mas os volumes de reposição
são aproximadamente 33% menores do que aqueles necessários para vítimas de queimaduras.
A temperatura ambiente deve ser aumentada para 30 a 32° C, a fim de evitar o gasto de
calorias devido à perda epidérmica. Aquecedores corporais de ar aquecido também podem ser
usados.
A alimentação oral, via sonda nasogástrica, se necessário, deve ser iniciada o mais
rápido possível e continuada durante a fase aguda de SJS/NET. A passagem de uma sonda
nasogástrica deve ser realizada com muito cuidado para minimizar os danos às membranas
mucosas afetadas.
A dor cutânea é comum em pacientes com SJS/NET e pode ser grave naqueles com
descolamento de pele extenso. Ela também pode ser exacerbada em razão do cuidado da
ferida e dos procedimentos. A avaliação da dor e a administração de analgesia adequada são,
portanto, um ponto central componente do manejo inicial de pacientes com SJS/NET, que
deve ser semelhante aos usados em pacientes queimados.

47
 A intensidade da dor pode ser avaliada em crianças mais velhas e adultos usando uma
escala numérica, que permite ao paciente descrever a dor em uma escala de gravidade
crescente, normalmente de 0 a 10. Essa avaliação pode ser repetida a cada 4h durante a fase
aguda e orientar a escolha do tipo e dose do medicamento (CRIADO et al., 2004; HIGH,
2021): dor leve (intensidade <4) pode ser tratada com analgésicos não opioides (por exemplo,
paracetamol / acetaminofeno, ibuprofeno); para dor moderada a dor intensa (≥4).os opioides
são geralmente necessários, pois agem rapidamente, são potentes e fornecem um grau
dependente da dose de sedação;para dores fortes, a via ideal de administração é a intravenosa,
por fornecer alívio mais rápido da dor e ser titulado para atender às necessidades individuais
do paciente.
Pacientes com SJS/NET apresentam alto risco de infecção e sepse, sendo uma causa
importante de morte, por isso a prevenção de colonizações iniciais com antibióticos é um
passo essencial nesse tratamento.
Quando há suspeita de etiologia herpética, deve ser utilizada a terapia antiviral
sistêmica, que, entretanto, pode não modificar o curso depois de iniciado o processo. Há
autores que indicam corticoides bem logo no início do quadro (prednisona com doses iniciais
elevadas: 60 a 80mg), porém os benefícios são controversos (CRIADO et al., 2004; HIGH et
al., 2017; HIGH, 2021).

9.3.9.1 Corticoides

Embora estudos sugiram algum benefício dos corticosteroides sistêmicos para

SJS/NET, as incertezas permanecem em relação às modalidades de tratamento específicas
(por exemplo, altas doses orais versus doses em bolus de "pulso" intravenoso), tempo e
duração do tratamento e à administração decorticosteroides em combinação com outras
terapias adjuvantes (por exemplo, ciclosporina) ou isoladamente. Ademais, uma vez que os
corticosteroides teoricamente aumentam o risco de sepse e de catabolismo de proteínas, além
de diminuírem a taxa de reepitelização, seu uso em pacientes com o descolamento extenso da
pele não é recomendado (HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).

9.3.9.2 Imunoglobulinas intravenosas

48
 Há poucas evidências para apoiar o uso de IVIG em SJS/tem, cujos efeitos adversos
incluem complicações renais, hematológicas e trombóticas. O risco aumenta em pacientes que
recebem IVIG em altas doses, mais velhos e naqueles com doenças renais ou cardiovasculares
preexistentes. Hemólise grave e nefropatia foram relatadas em pacientes com SJS/NET
tratados com IVIG.
Tem sido preconizado, atualmente,o tratamento com imunoglobulina humana na dose
de 0,5 a0,75g/kg/dia, por 4 dias ou mais. São possíveis efeitos adversosda terapia com
imunoglobulina: cefaleia, dor lombar, cãibras,febre, mialgias, náuseas, vômitos e anafilaxia,
porém sãoraros e, em geral, autolimitados, com possibilidade de seremmitigados com o uso
prévio de anti-histamínicos(HIGH et al., 2017; HIGH, 2021; REID, 2021).

9.3.9.3 Ciclosporina

Há evidências crescentes de várias séries de casos, incluindo uma grande pesquisa da

Espanha, e duas revisões sistemáticas, que concluem que o uso de ciclosporinas na dose de 3
a 5mg/kg/dia pode retardar a progressão de SJS/NET, na ausência de toxicidade significativa.
O mecanismo de ação da ciclosporina em SJS/NET envolve a inibição da ativação de células
T, evitando, assim, a produção e a liberação de citocinas por células T citotóxicas e células
naturalkiller, que desempenham um papel crítico na patogênese e na propagação de
SJS/TEN(HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).

9.3.9.4 Inibidores do fator de necrose tumoral

Em alguns relatos de caso, em uma única infusão de 5 mg/kg de inibidor de fator de

necrose tumoral (TNF-alfa), no caso relatado, foi utilizado o infliximabe, o que interrompeu a
progressão do descolamento da pele e induziu a rápida reepitelização da área desnudada. A
administração em uma única dose de 50mg de injeção subcutânea tem sido usada com sucesso
em um pequeno número de pacientes(HIGH et al., 2017; HIGH, 2021).

9.3.9.5 Plasmaférese

Foi relatado que a plasmaférese é benéfica em várias pequenas séries e casos de TEN.
A remoção de uma toxina, como uma droga, metabólito de droga ou outro mediador
49
citotóxico, tem sido proposta como mecanismo de ação; no entanto, pelo menos uma série de
pacientes não demonstrou diferença na mortalidade, no tempo de permanência no hospital ou
na hora de reepitelização(HIGH et al., 2017).

9.3.9.6 Talidomida

A talidomida é um potente inibidor do TNF-alfa. O tratamento com esse medicamento

foi estudado em um ensaio randomizado controlado por placebo de pacientes com NET, mas
o ensaio foi interrompido devido ao aumento da mortalidade entre aqueles em que foram
administrados os agentes ativos. Ainda que o mecanismo exato pelo qual a talidomida piora
NET não seja compreendido, seu uso é firmemente contraindicado(HIGH et al., 2017).

50
10DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

O principal diagnóstico diferencial das reações morbiliformes a drogas é representado

pelos exantemas virais (EBV, enteroviroses, adenoviroses, HIV – síndrome de soroconversão,
HHV-6, parvovírus B19, CMV), normalmente indistinguíveis. A natureza polimórfica das
lesões cutâneas e a eosinofilia do sangue periférico favorecem a erupção por drogas. A
etiologia por drogas é mais comum em adultos e a causa viral na população pediátrica. É bom
lembrar que infecções virais podem aumentar o risco de erupções por drogas, como acontece
no exantema aminopenicilino-induzido que ocorre próximo de 100% na mononucleose(HIGH
et al., 2017; SARETTA et al., 2017).

51
11MANIFESTAÇÕES EXTRACUTÂNEAS

Além das manifestações cutâneas, há outros órgãos ou sistemas acometidos por

reações de hipersensibilidade a medicamentos. Manifestações pulmonares de reações
alérgicas a drogas ocorrem na anafilaxia, em reações lupus-like, pneumonite intersticial ou
alveolar, fibrose e granulomatose. Hepatite de causa imunológica pode ocorrer após
sensibilização ao ácido para-aminosalicílico, sulfonamidas e fenotiazidas. Além disso,
acometimento renal pode ocorrer na forma de nefrite intersticial (meticilina) ou como
glomerulonefrite membranosa (sais de ouro, penicilamida e alopurinol). A febre é outra
manifestação sistêmica causada por drogas (alopurinol) (HIGH, 2021).

52
12 FARMACODERMIAS NO CONTEXTO ATUAL

Na conjuntura atual (2021), a doença por corona vírus (COVID-19) tem sido muito
divulgada e associada a diversas reações indesejadas, por exemplo as manifestações cutâneas
específicas e as erupções medicamentosas, as quais compõem uma fração importante em todo
esse contexto. A fisiopatologia que há por trás dessas manifestações e sua possível associação
ainda permanecem em estudo.
A hipersensibilidade a medicamentos e a urticária foram autorreferidas por vários
enfermos em cerca de 11,0% e 1,4% dos casos, respectivamente. A erupção por drogas pode
não ser meramente acidental, mas possivelmente relacionada a uma tempestade de citocinas
induzida pelo COVID-19. Essa doença desencadeia uma desregulação de interleucinas e
anticorpos, ou seja, leva a uma hipersensibilidade aos medicamentos, facilitando com que
haja algum tipo de reação indesejada. Alémdisso, causa intensos eventos inflamatórios
agudosque podem ser agravados ou até mesmo servirem de gatilho para as farmacodermias.
Uma erupção medicamentosa causada por um AINEs precedendo outros sintomas do
COVID-19 tende facilitar o diagnóstico precoce da doença viral, com base em características
específicas, como as lesões papulomaculares; nesse sentido, os achados patológicos podem
ser exacerbações exclusivas da doença viral.
Em 3 estudos iniciais. o relatório do Norte da Itália em 88 pacientes com COVID-19,
observou sintomas cutâneos em 18 pacientes (20,4%), dos quais 8 deles desenvolveram sinais
cutâneos no início, e 10 após a hospitalização. 3 pacientes italianos com COVID‐19
gravemente enfermos apresentaram erupção cutânea urticariforme disseminada. Entre 103
pacientes franceses com COVID ‐ 19, apenas 2 apresentaram erupção urticariforme. A
frequência desse tipo de erupção em um estudo espanhol foi maior que 19% , além de estar
mais associado a um curso mais grave da doença.Entre 27 crianças com doença leve, 2
desenvolveram lesões em alvo que lembram eritema multiforme, contudo não sofriam de
infecção por herpes simplex.
Estudos iniciados da China Central relataram baixas frequências de doenças de pele
em pacientes com COVID‐19: entre 1.099 casos confirmados em Wuhan, apenas 0,2%
apresentaram sintomas cutâneos. Nesses casos, os anti-histamínicos orais costumam ser
usados para melhorar a manifestação dos sintomas.
A erupção cutânea urticariforme em combinação com pirexia é sugestiva de doença
COVID‐19 para os pacientes que apresentam lesões na fase inicial da infecção. Urticária
idiopática aguda e erupção cutânea induzida por drogas urticariformes são os principais
53
diagnósticos diferenciais. A sífilis precisa ser considerada, visto que muitas infecções virais
desenvolvem erupções cutâneas com envolvimento da mucosa, em contraste com COVID‐ 9.
Em crianças, lesões do tipo eritema multiforme são mais comuns e estão associadas a um
curso leve da doença. O principal diagnóstico diferencial depende da faixa etária, sendo em
crianças o eritema multiforme associado ao herpes simplex.
Existem muitos trabalhos em que são relatados como casos de erupção urticariforme e
outras reações cutâneas que podem ou não estarem relacionadas a uma farmacodermia,
indicando que essa manifestação pode estar presente antes do início dos sintomas de
COVID‐19, em conjunto com a tosse e pirexia, ou após o tratamento. Todavia, ainda não é
possível afirmar com certeza essa ligação, já que não há estudos capazes de confirmar
qualquer relação entre as farmacodermias e o COVID-19 (FAHMY et al., 2020; HENRY et
al., 2020; WOLLINA et al., 2020; COVID-19 DERMATOLOGY REGISTRY, 2021).

54
13CONCLUSÃO

As farmacodermias são eventos que a cada diaestão mais presentes nosambientes

hospitalares, novas drogas estão sendo lanças no mercado e os estudos precisam ser realizados
e atualizados, para que se entendam ospotenciais de ação do fármaco dentro do corpo
humano. Além disso, diversos doentes necessitam de politerapia, o que os predispõem a mais
eventos adversos.É de fundamental importância sua identificação em consultórios,
emergências e unidades intensivas. Embora, na sua maior, parte tenham um desfecho
favorável, os casos mais graves precisam ser precocemente identificados no sentido de evitar
evoluções fatais.
Apesar dos diversos mecanismos de uma farmacodermia, em geral, o tratamento é
basicamente afastar a principal, ou as principais drogas suspeitas e quando necessário,
utilizar, além de medidas sintomáticas, corticoides e/ou outros imunossupressores. Deve-se
atentar as principais causas graves das farmacodermias que são a AGEP, DRESS, SJS/ NET,
pois quando a clínica nos indica uma possível evolução desfavorável, medidas mais drásticas
poderão ser necessárias no tratamento, além das chances de desfechos para morte serem bem
maiores.
Para melhor controle da situação e documentação dos casos para posteriormente serem
estudados, é de suma importância, além de não esquecer das medidas de segurança, notificar
cada evento adverso, seja ao órgão do hospital em vigência ou até mesmo a secretaria de
saúde. Um exemplo disso, é a reação medicamentosa após o uso de uma das novas vacinas do
COVID-19.Estamos em um contexto de pandemia e drogas que provavelmente sequer
passariam pelos órgãos reguladores da saúde, estão sendo liberadas no intuito de tentar barrar
uma doença que possa ter um desfecho muito pior do que o uso do medicamento
estatisticamente. Ao notificarmos essas reações, tem-se uma amostra maior de casos e seus
principais desfechos, para que no futuro, em outro contexto, seja possível julgar a real
validade do uso dessa vacina além de suas interações com outras drogas.
Os avanços científicos adicionais no conhecimento da imunopatogênese dessas
reações podem responder a muitas questões-chave e conduzirão a estratégias para melhorar a
prevenção, diagnóstico e tratamento.

55
14REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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