Química Farmacêutica

FATORES ESTEREOQUÍMICOS
Estrutura do fármaco e
receptor
E
RECONHECIMENTO
MOLECULAR: Interação
Fármaco-Receptor
 Propriedades físico-químicas

Grupos funcionais Arranjo espacial

presentes na destes grupos
molécula funcionais

Assimetria dos sistemas biológicos...

Reconhecimento molecular

Estereoisômeros: são compostos que apresentam o

mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de
ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais

Enantiômeros e Diastereoisômeros
 Isomerismo: isômeros constitucionais e estereoisômeros
Isômeros são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular.
Isômeros constitucionais são isômeros que diferem porque seus átomos estão
conectados em uma ordem diferente. Exemplos,
fórmula isômeros constitucionais
molecular
CH3
C4H10 CH3CH2CH2CH3 CH3CHCH3
butano isobutano
Cl
C3H7Cl CH3CH2CH2Cl CH3CHCH3
1-cloropropano 2-cloropropano

C2H6O CH3CH2OH CH3OCH3

etanol éter dimetílico
Estereoisômeros não são isômeros constitucionais – eles têm seus átomos
constituintes conectados na mesma seqüência. Estereoisômeros diferem apenas no
rearranjo de seus átomos no espaço.

Cl H Cl H
C C
C C
Cl H H Cl
cis-1,2-dicloroeteno trans-1,2-dicloroeteno
C2H2Cl2 C2H2Cl2

p.e. 60 oC p.e. 48 oC
p.f. -80 oC p.f. -50 oC
Densidade 1,284 g mL-1 dens. 1,446 g mL-1
 isômeros

isômeros constitucionais Estereoisômeros

enantiômeros diastereoisômeros

diastereoisômeros diastereoisômeros
configuracionais cis - trans

Diferença entre conformação e configuração. Uma analogia, conformação: um

indivíduo com os braços e pernas abertos em diferentes posições; configuração: um
indivíduo com os braços posicionados no lugar das pernas e vice-versa, ou a cabeça
no lugar do joelho, e a perna no lugar da cabeça.
7.1 Quiralidade e Enantiômeros
Quiralidade: propriedades semelhantes às das mãos. Um objeto que não se
sobrepõe com sua imagem especular é quiral. Caso um objeto e sua imagem
no espelho possa coincidir no espaço, então eles são ditos aquirais.
Objetos quirais: um par de luvas, as lâminas de uma tesoura, um escada em
espiral, uma pessoa, um abridor de rolhas de cortiça, hélices, etc.
Objetos aquirais: um lápis, um ovo, um cubo, monitor de TV, etc.

Fig. 7.1 Dois objetos imagem especular e objeto não se sobrepõem.

Enantiômeros: compostos isômeros que possuem uma relação de objeto e
imagem são chamados de enantiômeros e são ditos terem um relacionamento
enantiomérico entre si.
Uma inspeção cuidadosa da estrutura do 2-iodobutano revela que é uma molécula
quiral. Existem duas estruturas isoméricas que não se sobrepõem.

CH3CH2 CH2CH3
H H
C C
CH3 I I
centro quiral CH3
ou estereocentro 2-iodobutano 2-iodobutano

Para converter um dos enantiômeros no outro, é preciso quebrar e reformar ou

distorcer a molécula através de uma geometria plana. Este processo requer uma
enorme energia para interconverter uma estrutura na outra, uma barreira de
energia em geral não disponível em uma reação química. Este tipo de isomeria é
chamada de estereoisomerismo.
Estereoisômeros são compostos que possuem a mesma seqüência de ligações
covalentes e diferem na disposição relativa de seus átomos no espaço.
Fig. 7.2 O relacionamento imagem-objeto dos dos 2-iodobutano.
 Observe que 1,1-dicloroetano, que possui três
grupos diferentes no C-1, é aquiral. Quando a
molécula possui um estereocentro, suas
moléculas serão sempre quirais. Contudo, um
estereocentro não é uma condição necessária
para quiralidade, como veremos logo a
seguir.

Fig. 7.3 A quiralidade do 1,1-dicloroetano

Fig. 7.4 O relacionamento entre as duas

conformações gauches do butano.
Os dois isômeros conformacionais possuem
também um relacionamento enantiomérico entre
si. Contudo, neste caso, os dois enantiômeros
podem se interconverter simplesmente pela
rotação da ligação central carbono-carbono.
 butano

Desde que as barreiras rotacionais sejam pequenas, tais enantiômeros como os

acima rapidamente se interconvertem a temperatura ambiente. Os enantiômeros
poderiam ser obtidos no estado puro apenas a temperaturas bem baixas, da ordem
de –230 oC. Nenhum dos butanos gauches enantioméricos possuem estereocentros.
Estas moléculas são quirais devido a disposição assimétrica dos grupos em torno da
ligação C-C central.
 Enantiômeros
Os enantiômeros são moléculas que são imagens no espelho
uma da outra e não são sobreponíveis, nem por rotação, nem por translação.
A mistura de enantiômeros numa solução denomina-se mistura racêmica
 A importância Biológica da Quiralidade

• A interação específica de um sítio receptor quiral para com uma molécula quiral acontece
usualmente de modo favorável apenas de uma maneira

• Enantiômero é um de dois estereoisômeros de um composto quiral e pode ser a base do

efeito terapêutico pretendido. A maioria das moléculas presentes na estrutura dos organismos
vivos são quirais

Encaixe perfeito Não tem encaixe

ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo
desvio do da luz-planopolarizada

Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar

propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças
na farmacocinética e farmacodinâmica

H H CH3
H 3C

COO Na COO Na

H3CO H3CO

(S)-(+)-naproxeno (R)-(-)-naproxeno
N N
H3 C CH3

OH HO
levorfanol dextrorfano
(analgésico) (antitussígeno)
DIASTEREOISÔMEROS – são estereoisômeros que não são enantiômeros,
ou seja, são esteroisômeros em que um deles não é a imagem no espelho
do outro.
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE,
solubilidade, comportamento cromatográfico)

HO H HO H
NHCH3

NHCH3

H3 C H H CH3

(-)-efedrina
N (-)-pseudoefedrina
N
N H

H N

H3 C H 3C

(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)

 IUPAC
• Assim, de acordo com as regras de nomenclatura recomendadas pela
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), o
enantiômero, terapeuticamente útil de um fármaco, que apresenta
maior afinidade e potência pelos receptores-alvo, é denominado de
eutômero ( ativo), enquanto seu antípoda, ligante de menor afinidade
pelo biorreceptor, denomina-se distômero ( inativo).
•Atualmente, entre os
100 medicamentos mais
vendidos no mundo, 20
são quirais e
comercializados em suas
formas
enantiomericamente
puras, enquanto que
outros 17 de estrutura
quiral são
comercializados como
mistura racêmica.
•Atualmente a “Food and
Drug Administration”-USA
(FDA) e outros órgãos
semelhantes da
comunidade Européia e do
Japão estabeleceram novos
protocolos que devem ser
seguidos para a liberação
de uma nova droga, em
especial se a sua estrutura
for quiral. O uso de uma
mistura racêmica para
novos medicamentos só é
permitido se todos os
ensaios clínicos e
toxicológicos forem
realizados com cada
enantiômero isoladamente
e comparados com aqueles
envolvendo a mistura
racêmica. O efeito destes
novos protocolos foi
imediatamente refletido no
tempo e no custo para a
liberação de uma nova
droga, que totalizava no
passado ca. US$ 20 milhões
atingindo no presente
soma superior a US$ 150-
250 milhões.
Até o momento as grandes companhias
farmacêuticas não tem demonstrado
interesse em fazer, elas próprias, a troca de
tecnologia de seus produtos. Nesse meio
tempo estão aparecendo pequenas empresas
nesta área. Como o desenvolvimento de uma
nova droga tem um custo estimado em US$
150-250 milhões e tempo previsto entre 12-
13 anos e a troca de tecnologia um
custo entre US$ 3-5 milhões e tempo de 4-5
anos, estas companhias estão preferindo esta
última opção que é economicamente
mais acessível e amplia a vigência de suas
patentes. O cenário mundial mostra que este
tipo de serviço é controlado
principalmente por duas empresas: Chiros
Co. (Cambridge, Ingl.) e Sepracor
(Massachusetts, USA). Ambas divulgam
estarem aptas a desenvolver novos processos
de obtenção de insumos quirais, conforme
ilustrado na tabela 6. Esta última,
recentemente, obteve licença para usar a
hidroxilação assimétrica de Jacobsen, a
epoxidação de Sharpless e a resolução
cinética da Tanabe Seiyaku Co. (separação de
derivados do α-glicidil para o Ditiazem) como
metodologia de síntese de
insumos ou fármacos quirais.
Como isolar um enantiômero

No caso 1, os enantiômeros interagem com um suporte quiral, produzindo

espécies diastereoisoméricas que apresentam velocidades de migracão diferente
no suporte considerado.
No caso 2, um dos enantiômeros é quimicamente transformado com maior
velocidade que o outro. A formação de estados de transição diastereoisoméricos
entre o par de enantiômeros e o reagente quiral ou enzima é o fenômeno
responsável pelas diferentes velocidades de reação.
No caso 3, a mistura de diastereoisômeros obtida por derivatização do par de
enantiômeros, é separada (cristalização, destilação ou cromatografia) e o
agente de resolução é removido e reciclado.
 •A atividade dos fármacos depende de 3 fatores
estruturais:
•• Estereoquímica da molécula;
•• Distância entre átomos ou grupos;
Complementaridade •• Distribuição e configuração eletrônicas.
entre Fármaco e
Receptor. •A substituição de um grupo volumoso por um
grupo pequeno, a re-disposição dos grupos
constituintes de uma molécula no espaço, podem
modificar profundamente a estabilidade do
complexo fármacoreceptor.
 Admite-se que na interação fármaco-
receptor as moléculas dos fármacos
estão na sua conformação preferida.
Determinar a configuração preferida por
Configuração Absoluta e técnicas
Conformação Preferida. difração de raios X, ressonância
magnética nuclear (RMN),
dispersão rotatória óptica, dicroísmo
circular e cálculos de orbitais
moleculares.

A conformação de um fármaco é
estudada em 4 situações principais:
• Molécula isolada;
• Molécula no cristal;
• Molécula em solução;
• Molécula no receptor.
Configuração relativa e
atividade biológica
 CH3 OH OH

H
HO
HO
12,1 Å
10,8 Å

estradiol trans-dietilestilbestrol

HO

OH
7,7 Å cis-dietilestilbestrol
Estradiol trans-dietilestilbestrol
 DERIVADOS TIOXANTÊNICOS

S S

Cl Cl

CH3 CH3
N N

CH3 CH3

Z-clorprotixeno E-clorprotixeno

Propriedades
antipsicóticas superiores
 CONFORMAÇÃO E
ATIVIDADE BIOLÓGICA
 O

H2N
OH

O NH2

ASPARAGINA
Piutti (1886)

Diferentes propriedades gustativas

 O

N O
NH
O O

TALIDOMIDA
Década de 60

•Indicada para redução do

desconforto matinal em
gestantes

•nascimento de 12.000
crianças com deformações
congênitas

• R - sedativo / analgésico

•S - metabólitos eletrofílicos
reagem com nucleófilos
orgânicos
(teratogenicidade)
 Ácido acetil salicílico

Ligação de H intramolecular:

• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico

• aumenta acidez do ácido carboxílico
• o coeficiente de partição tende a aumentar

Alterações pH dependentes:

• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de

carboxilato, que interage no receptor

Possíveis forças de interação com o receptor

 Hipótese de reconhecimento molecular
Interações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima

hidrofóbicas iônica
O

O
H
Ligações de H
O H O

O CH3

Ligações de H
hidrofóbicas
 Nomenclatura das conformações

- +
sp
sp sinperiplanar (sin)
- sc + sc sc sinclinal (gauche)
ac anticlinal
ap antiperiplanar
+ ac (anti)
- ac

- ap +

D E
Fórmula de A
DA
projeção F A
D E
E
de C
F
B C
F
B

Newman C B
 O CH3
CH3
N
H3C O CH3

ACETILCOLINA

H H H OAc

OAc N(CH3)3 H N(CH3)3

H H

H H
Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal
N(CH3)3 “gauche”
3,31 Å
H H N(CH3)3
3,74 AcO
receptores H H Å H
receptores
muscarínicos OAc H H nicotínicos
H
HO

N
ligantes
N(CH3)3 seletivos ligantes seletivos
H 3C O de receptores de receptores
N
muscarina nicotínicos H 3C
muscarínicos
nicotina
Fatores conformacionais e neurotransmissores

NH2

HO HO NH2

N HO
H
serotonina dopamina
OH OH
H
HO HO NH2
N

HO HO

adrenalina noradrenalina
 Fatores conformacionais e neurotransmissores

Ausência de OH
NH2
catecol
HO HO NH2

N HO
H
serotonina
dopamina
catecol OH catecol OH
H
HO HO NH2
N

HO HO

adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissores

NH2

HO HO NH2

Ausência de OH –
N HO menor população
H
serotonina dopamina conformacional,
pois não apresenta
OH OH lig H na cadeia
H lateral
HO HO NH2
N

HO HO

adrenalina noradrenalina
 Conformação antiperiplanar da dopamina

Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da

unidade catecólica

Doador de H
Aceptor de H
 Grupos que interagem
com o receptor

Interações
energeticamente gauche ou sinclinal
relevantes

As distâncias podem
representar critério de
reconhecimento
molecular pelos
diferentes subtipos de
receptores da dopamina
a
n
t
i
p
e
r
Conformação predominante
 4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina

Observar os sítios doadores de H em diferentes posições

relativas ao plano indicado
Conformação farmacofórica
OH
H
HO
N CH3

HO
ADRENALIN
A
CH3 H
ligação-H
O
O N CH2
H H
OH H
O N

H3 C CH3
PROPRANOLO conformação ativa
L

Restrição conformacional - Seletividade

 Representação esquemática
H
da interação da adrenalina e
O do propranolol com o receptor
H -adrenérgico
H O
H O H
H H O
Ser O O N
CH3

O
H
Ser H
O

H
O

H
H O
O
H O
Ser H
O N

H O CH3
H3 C
H

Ser O
 Anti-inflamatórios

sulindaco Possibilitou a determinação da

conformação bioativa da
indometacina
COOH COOH
H3CO H3CO
CH3 CH3
N N

O
O

Cl Cl
Topologia de Anel
 Sistema tricíclico
completamente planar:
favorece ligação de H
entre amina e carbonila

lucantona

Os anéis aromáticos
estão ~ 20o afastados do
plano do anel
heterocíclico central:
impossibilita ligação de
H entre amina e
carbonila
A cadeia lateral adota
conformação antiperiplanar
em relação ao plano do anel
hicantona benzênico ao qual está ligada
 COMPOSTOS CÍCLICOS

Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial

OH
OH
CH3 CH3
CH3 OH

OH OH

CH3
OH
H 3C
CH3
 EFEITO ORTO
A conformação de uma molécula é
significativamente influenciada pelo efeito de
grupos funcionais próximos, particularmente
quando envolve interações estéricas que
alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros
possíveis
 Lidocaína – anestésico local e antiarrítmico

CH3
O

N
N
H
CH3

Duplo efeito orto

Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional

no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.

Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases

plasmáticas
 Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos
Cl

Cl

N N
N N N N Cl
O
O O

N
N N
H
IC50 (nM) H H

0,56 3,90 70,0

O isômero orto-substituído perde a conformação
ideal para o reconhecimento molecular pelo Cl
receptor, uma vez que o confôrmero mais estável
resulta da descoplanaridade do anel clorado
N N
com o núcleo pirazolona
O
Predominância de conformação torcida

Interações estereoeletrônicas desestabilizantes N

H
Isomeria
Óptica. • os isômeros ópticos apresentam ação
farmacológica em diferentes graus de
intensidade.
• Provavelmente relacionada com a
diferença de afinidade.
• potência do composto racêmico é
equivalente à média das potências dos 2
enantiomorfos, sendo raro o antagonismo
entre eles.
Isomeria
Geométrica
• Isômeros geométricos são esteroisômeros
que têm estrutura igual, mas disposição
espacial diferente de átomos ou grupos.
• A isomeria geométrica é determinada pela
restrição à rotação dentro da molécula,
seja por ligações duplas, seja por sistemas
rígidos ou semi-rígidos.
Distâncias Interatômicas

Distâncias entre os grupos funcionais em determinados fármacos são

críticas para atividade biológica ótima.

Tais fármacos são estereoespecíficos, isto é, a ação por eles

produzida resulta da complexação com receptores orgânicos.

As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o

mecanismo de ação, ao nível molecular, de diversos tipos de
fármacos, tais como: agentes antiinflamatórios, antineoplásicos,
hipnoanalgésicos e sulfas.
 Distribuição Eletrônica

distribuição eletrônica num

composto químico determina
muitas propriedades físico-
químicas, tais como carga
eletrônica, força de ligação,
distâncias interatômicas, caráter
da ligação, constantes de
dissociação, espectros de
absorção eletrônica, reatividade
química e capacidade de formar
complexos.
Receptores dos A hipótese da existência de receptores foi
Fármacos aventada em decorrência de três
características notáveis da ação dos
fármacos:

• Alta potência, onde são conhecidos

fármacos que atuam em concentrações tão
baixas como 10-9 a 10-11M;
• Especificidade química devido a existência
de isômeros ópticos com diferenças de
efeito.
• Especificidade biológica, como no caso da
epinefrina, que exerce efeito acentuado
sobre o músculo cardíaco, mas possui ação
mais fraca sobre o músculo estriado.
Receptor e Aceptor
• Receptores são macromoléculas • Estrutura do receptor de
biológicas que interagem com Formas Ativa e Inativa
substâncias endógenas
(acetilcolina, epinefrina,
• Os fármacos atuam ou como
norepinefrina, histamina, agonistas ou como
serotonina e dopamina). antagonistas
• Aceptores são macromoléculas
que interagem com substâncias
exógenas, como certos fármacos e
venenos.

• existe cerca de 106 a 107

receptores por célula
RELAÇÃO
ESTRUTURA E • As interações de um fármaco com o seu
ATIVIDADE sítio de ação no sistema biológico ocorrem
BIOLÓGICA durante a chamada fase farmacodinâmica
e são determinadas pela resultante entre
forças intermoleculares atrativas e
repulsivas, isto é, interações hidrofóbicas,
eletrostáticas e estéricas.

Considerando o modo de exercerem a ação

biológica, os fármacos podem ser divididos
em 02 grandes classes:
• estruturalmente inespecíficos e
estruturalmente específicos.
Fármacos Os fármacos ditos estruturalmente inespecíficos
Estruturalmente são aqueles que dependem única e exclusivamente
Inespecíficos de suas propriedades físico-químicas, por exemplo,
coeficiente de partição (P) e pKa,

Admite-se que os fármacos estruturalmente

inespecíficos atuam por um processo físico-químico,
por exemplo, coeficiente de partição (P) e pKa,
pelas seguintes razões:
• Atuam em doses relativamente elevadas;
• Embora apresentem estruturas químicas muito
variadas, sem nenhuma relação entre si, podem
provocar reação biológica semelhante;
• Pequenas alterações em sua estrutura química,
não resultam em alterações acentuadas na ação
biológica.
Coeficiente de partição do anestésico

halotano

isoflurano

sevoflurano
Fármacos
Estruturalmente adaptar-se à estrutura química tridimensional dos
Específicos receptores existentes no organismo como:
• enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados
a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados
a canais iônicos), receptores ligados a quinases,
receptores nucleares e, ainda, ácidos nucleicos
A prova de sua existência é que:
• São eficientes em concentrações menores do que
os fármacos estruturalmente inespecíficos;
• Apresentam características estruturais em
comum (estrutura fundamental, grupos funcionais
e orientação espacial) responsável pela ação
biológica análoga que produzem;
• Pequenas alterações em sua estrutura química
resultam em alterações significativas na atividade
farmacológica, obtendo-se assim compostos que
têm ação desde antagônica até análoga à do
fármaco matriz.
 Nessas equações entram
PROPRIEDADES determinados parâmetros que
FÍSICO-QUÍMICAS E representam as propriedades físico-
ATIVIDADE BIOLÓGICA químicas dos fármacos e sua
correlação com a atividade
farmacológica. Tais parâmetros, cujo
número já ultrapassou 40, podem
ser agrupados em 04 famílias:
solubilidade, eletrônicos empíricos,
eletrônicos semi-empíricos e
estéticos.
 • Medem o grau de atração dos
fármacos pelos lipídios e pelas regiões
hidrofóbicas das macromoléculas, ou
seja a interação entre regiões
hidrofóbicas do fármaco e do receptor.
Parâmetros de
Solubilidade • A atividade biológica de vários grupos
de compostos pode ser correlacionada
com os seus coeficientes de partição
em solventes polares e apolares.
presença de ligações insaturadas na
hidrofilicidade.

• Determinados tipos de moléculas

diminuem a tensão superficial
concentrando-se e orientando-se numa
disposição definida na interface ou na
superfície de uma solução, e a isso
devem a sua ação biológica. Tais
compostos, chamados tensoativos.
Parâmetros • Devido à natureza parcialmente lipídica das
Eletrônicos membranas biológicas, a passagem dos fármacos
Empíricos através das mesmas é facilitada quando apresentam
lipossolubilidade alta.
• Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo
grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco.
• Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases
fracas. O grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco é
o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na
sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É
um valor calculado a partir das equações de
Henderson-Hasselbalch.

Isso se dá porque a passagem de íons através da

membrana celular é impedida por dois fatores:
• A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente
carregada, o que atrai ou repele os íons;
• A hidratação dos íons
RECONHECIMENTO
MOLECULAR:
Interação Fármaco- A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor
Receptor depende das características estruturais,
configuracionais e conformacionais de ambos,
fármaco e receptor.
 1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante
contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor

a) sítio de interação
hidrofóbica,
que reconhece o
grupamento lipofílico
naftila de 1.35; b) sítio
aceptor de ligação de
hidrogênio, que
reconhece o átomo de
hidrogênio da hidroxila
da cadeia lateral de
1.35; e
c) sítio de alta densidade
eletrônica, que
reconhece o
grupamento amina da
cadeia lateral
(ionizado em pH
fisiológico), por meio de
interações do tipo íon-
dipolo.
Tipos de ligação
 1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante
contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor
A A

H H
O O

A O A
O
H H
não ocorre a terceira
interação
H B H B
O O H
H

H H H
H

N N
H H CH3
CH3
H H

C (R)-(-)-efedrina C (S)-(+)-efedrina
não ocorre a
terceira
D C interação

C D
A A
3 interações entre B B

ligante-receptor,
maior interação, C' C'
maior potência A' A'
B' B'
From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003
 TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS.

• A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos fármacos

estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química tridimensional
(nos fármacos estruturalmente específicos).

• A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação dos
fármacos, surgiram várias teorias:
• ocupação,
• da velocidade
• do encaixe induzido
• perturbação macromolecular.
Teoria da ocupação Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma,
que o efeito farmacológico é diretamente
proporcional ao número de receptores ocupados
pelo fármaco.
Esta teoria apresenta várias incongruências, como:
• Alguns agonistas de uma dada classe, que por
mais que se aumente a dose, não se observa a
resposta
máxima.
• Não consegue explicar satisfatoriamente por que
os antagonistas não causam os mesmos estímulos
que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos
receptores

Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm

afinidade pelo receptor, contudo somente os
agonistas
possuem atividade intrínseca.

Diferencia afinidade de especificidade

Teoria da Charneira

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se

na hipótese de que existem 2 centros no
receptor
farmacológico:
• Especifico ou crítico, que interage com os
grupos farmacofóricos do agonista;
• Inespecífico, ou não-crítico, que se
complexa com grupos apolares do
antagonista.
Teoria da Velocidade Esta teoria não exige a formação de um
complexo estável para a ativação do receptor
por parte de um fármaco, pois a atividade
farmacológica é função somente da
velocidade de associação e dissociação entre
as moléculas do fármaco e os receptores e
não da formação do complexo
fármacoreceptor.

OBS: A teoria da velocidade, assim como a

teoria da ocupação, não consegue explicar,
ao nível molecular, por que um fármaco atua
como agonista e outro, estruturalmente
análogo, como antagonista.
Teoria do
Encaixe
Induzido

Baseia-se na ideia de que centro ativo de uma enzima

cristalina isolada não precisa ter necessariamente
topografia complementar à do substrato, pois adquire
tal topografia somente após interagir com o substrato,
que lhe induz tal alteração conformacional.
Teoria da
Perturbação
É muito semelhante à teoria do encaixe
Macromolecular induzido, levando em conta adaptabilidade
conformacional na interação do fármaco com
o receptor, sendo 2, os tipos gerais de
perturbação que podem ocorrer no
complexo:
1. Perturbação conformacional específica (ou
ordenamento específico), que condiciona a
adsorção de certas moléculas relacionadas
com o substrato; este é o caso do agonista;
2. Perturbação conformacional inespecífica
(ou desordenamento inespecífico), que pode
servir para acomodar outras classes de
moléculas estranhas; neste caso trata-se de
antagonista.
MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos seguintes
mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica,
antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas
biológicas e ação inespecífica.