Química Farmacêutica

Agentes Cardiovasculares
– Beta bloqueador e IECA

Prof. Saulo José

No tratamento da insuficiência cardíaca, são utilizados cardiotônicos e
diuréticos; em arritmias, utilizam-se os antiarrítmicos; e na pressão arterial sistêmica, os
anti-hipertensivos.
 • Dessa forma, o
isoproterenol (4.34) foi
sintetizado e se mostrou,
• Partindo da contrariamente ao desejado,
BETA - estrutura da um agonista parcial, capaz
de discriminar os receptores
Bloqueadores adrenalina , agonista
natural, como b dos a. Esse perfil de
seletividade orientou as
protótipo, Black modi- ficações estruturais
formulou a hipótese subsequentes, que
de modificá-la consistiram na modificação
estruturalmente de da função catecólica por um
maneira a obter grupamento orto-
antagonistas diclorobenzeno
seletivos
• indicações e os benefícios
terapêuticos oriundos da
intervenção adrenérgica,
surgindo fármacos agonistas
seletivos, para o trata-
mento de asma, enfisema e
doença obstrutiva pulmonar
crônica, diretamente ou
como co- adjuvantes a
exemplo do salbutamol
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA
DE ANGIOTENSINA (ECA)
 Em situações A enzima conversora de
estressantes, as angiotensina (ECA) leva à
artérias que suprem formação de angiotensina
funções não essenciais II, que provoca a constrição
se contraem, dos vasos sangüíneos
causando aumento da
pressão
arterial.

Os inibidores da ECA também

previnem a expansão e ruptura da
aorta em modelos com animais.
Esses fármacos reduzem o risco de
ruptura em pacientes com
aneurismas da aorta abdominal
 Angiotensinogênio
humano
NH2 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-R COOH
term. term. calidina

 PA Renina

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Angiotensina I Bradicinina
ECA-enzima conversora
de angiotensina
angiotensinases
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Produtos
inativos
Angiotensina II
Liberação de
Angiotensina III Hipertrofia das Prostaglandinas;
células vasculares
e cardíacas  Permeabilidade
Supressão
vascular
Produtos da
liberação de aldosterona
inativos vasodilataç
ão
 reabsorção de Na+ vasodilatação

Aumento na
vasoconstrição
pressão sanguínea
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS

• Inibidores de Renina
1
• Inibidores de Enzima
2 Conversora de Angiotensina

• Antagonistas de Angiotensina II
3
Angiotensina I
(10 aa)

ECA

Angiotensina II
(8 aa)
 ECA
- Glicoproteína à membrana das células
ligada endoteliais
vasculares
- Estrutura determinada em 1988 (metaloproteinase)
 Busca de inibidores da ECA

1. Descoberta do protótipo
1965 - prof. Dr. Sérgio H. Ferreira - relatou que uma
mistura de peptídeos (5-13 aa) da cobra Bothrops
jararaca potencializava a ação da bradicinina pela
inibição de alguma bradicininase

1968 - Bakhle e colaboradores – mostraram que estes peptídeos

também inibiam a conversão de angiotensina I em angiotensina II

1979 - Ondetti e colaboradores - isolamento de 9 peptídeos desta

mistura – nonapeptídeo (TEPROTÍDEO)  apresentou a maior
potência in vivo e foi efetivo na diminuição da pressão
sanguínea (inativo por via oral)
 TEPROTÍDEO (SQ 20.881)
O
H O
H O
O N N
N H
N N N
H N
O N
O H
NH O O N
O

O NH2 O
HN NH2
OH

NH

O TEPROTÍDEO e outros peptídeos foram usados para estudar

as propriedades enzimáticas da ECA

propriedades semelhantes de outras carboxipeptidases

MODELO HIPOTÉTICO DO SÍTIO ATIVO DA ECA
 Modelo de ligação da carboxipeptidase

Zn++

Bolsão
hidrofóbico
O
H
O
PROTEÍN N N
A
H
R1 O Interação iônica
Ligação
hidrolisável H2N NH2

HN
Arg145
 Reação catalisada pela ECA

Zn++

S1

’
H-X-ECA
S1
 Produtos da reação catalisada pela ECA

Zn++

Glu

O OH His
N
S1 NH
O
H OH H
N N H2N N
Leu
Pro O O
O O
-
H2N NH2+
angiotensina II
Phe Ar
g

S1’
Requerimento estrutural mínimo para ligação e quebra
pela ECA: ser tripeptídeo com COO- livre  vários
inibidores pequenos foram preparados

CH3
NH
p H2 N COOH
r
o alanina
li
n
Melhor C terminal:
a prolina
COOH
Penúltima posição: alanina

Antepenúltima posição: aminoácido aromático

Presença do Zinco é essencial para atividade da ECA

O R1 O R 2'
H H
N N O-
N N
H H
R2 O R 1' O

Zn++
A importância do Zn para interação da
angiotensina com ECA
 Ácido-(R)-2- Eficiência de uma
benzilsuccínico prolina no C terminal na
(modelo) inibição da ECA

Testes de várias carboxialquilprolinas

como inibidores da ECA

alquil N
-
OOC
O COOH

Atividade oral
 Atividades in vitro de inibidores da ECA
Estrutura IC50 (M)

1 <Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 0,56
(teprotídeo)
Estratégia:
aumentar a potência
2 630
a partir da estrutura HOOC N

da O COOH

(S)-succinilprolina 3 N
70
(2) HOOC

O COOH

4 HOOC N 52

O COOH

5 HOOC N
1470

O COOH

6 HS N 0,023

captopril O COOH
Captopril
é
prototipo
para os
IECA
substrato Angiotensina I

carboxialquilprolina

mercaptoalquilprolina
 CAPTOPRIL CH3
(Squibb) HS N

O COOH

• Primeiro inibidor da ECA a ser comercializado

• Efeito contra hipertensão e ICC

• Normaliza 50% dos casos de hipertensão como monoterapia

• Efeitos adversos: erupções cutâneas, diminuição do paladar

•Hipertensão é assintomática: difícil adesão ao tratamento

devido aos efeitos adversos
MERCK

•Efeitos adversos do captopril relacionados a sulfidrila (-SH)

•Compostos com grupo -SH sofrem oxidação in vivo a dissulfetos

•Estratégia: aumentar a potência da glutarilprolina

N
HOOC

O COOH

IC50 = 70 M

Elaborar uma molécula com maior número

de interações com a ECA
 N N
HOOC HOO N
C H
O COOH N O COO
HOO N H
IC50 = 4,9 C H O COO
IC50 = 0,09
M H M
IC50 = 2,4 M P
P h
h

N
HOO N N
C HOO N
H O C
COO H
O COO
H P H
IC50 = 0,04 M h
IC50 = 0,08 M
N
HOO N
C H O COO
H
Fracamente absorvido
IC50 = 0,001 ENALAPRILAT
administração i.v.
M O
 Ph

O N
N

O H O COOH

ENALAPRIL
PRÓ-FÁRMACO

excelente atividade oral

atravessa mais facilmente

as membranas

enalapril
dose única diária (20-40mg)
captopril
doses 25-50 mg (2-3 X / dia)
 captopril (Squibb)
Modelo 2D do sítio ativo
e enalapril
(Merck)
Possível melhorar a potência dos inibidores da
Roche ECA se a conformação bioativa pudesse ser
usada numa molécula mais rígida

COOH
amida Grupos chave na atividade
Ligante do Zn++

Planejamento de modelos rígidos, onde a orientação

espacial destes grupos pudesse ser variada
sistematicamente
 CH3 O

HS N
N

O COOH HS N
CH3
captopril
N O
IC50 = 23,0 HOOC N
nM H O
COOH
COOH

enalaprilato IC50 = 40,0 nM

IC50 = 1,0 nM
O
N

N N
HOOC
N NH
HOOC COOH
O
NH
O COOH

cilazaprilato
IC50 = 4,0 nM IC50 = 1,6
 N

N
HOOC
NH
cilazaprilato
O COOH

Maior especificidade pela ECA

Menor afinidade por outras neuropeptidases
Diminui incidência de tosse seca
 Outros dicarboxilatos
inibidores da ECA (S,S,S) H
N
O
N H
O O
H O
HOOC
N N
benzapril
CH3 H 3C
COOH O O CH3
q
uina
pril CH3
NH2 O
O
CH3

N O
H
H
O N ramipril N
N COOH
O H O COOH
lisinopr H
il
 OCH3 H
OCH3

O N
N
H
O H O
O N
N COOH
Perindopr
O H O COOH il
Moexipril

S H
S H
O N
O N N
N H
O O COOH
O H O COOH
Trandolapril
Espirapril
esterase Inibidores da ECA contendo fosfonato
H
O
O
H Mais próximos
O

O
O esterase N
N P
P
O O COOH
O O COOH

Fosinopril Fosinoprilat

Mais distantes (1C)

Mais potente que captopril e menos potente que

enalaprilato
•ECA

•Domínio C – envolvido na regulação da

pressão sanguínea – a inibição deste domínio
é suficiente para tratamento de certas
doenças cardio-renais

•Domínio N – controle hematopoiético da

diferenciação e proliferação de células tronco

•A inibição de apenas um dos domínios inibe a

hidrólise da angiotensina

•A inibição dos 2 domínios é necessária

para abolir a conversão da bradicinina em
produtos inativos
 Os 3 são inibidores altamente potentes dos
CH
domínios N e C
3

HS N
maior afinidade
O
pelo domínio N
COOH

captopril

maior afinidade
pelo domínio
C
CH3

N
HOOC N
H O COOH
enalaprilato

NH2

maior afinidade
pelo domínio
C
HO N
N

O H O COOH
R. Natesh et al. Biochemistry 2004, 43, 8718- lisinopr
REDSHAW, S. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and the design of cilazapril. In: GANELLIN, C. R &
ROBERTS, S. M. (eds) “Medicinal chemistry: the role of organic chemistry in drug research”, Academic Press, 2nd.
ed., p. 163-185, 1993.

SILVERMAN, R. B. “The organic chemistry of drug design and drug action”, Academic Press, p. 162-174, 1992.

HARROLD, M. Agents affecting the renin-angiotensin pathway and calcium blockers. In: LEMKE, T.L. & WILLIAMS,
D.A. (Eds.) “Foye’s principles of medicinal chemistry”, Lippincott Williams & Wilkins, 5th ed., p. 815-840 (Cap.25),
2013.

HARROLD, M. Angiotensin converting enzyme inhibitors, antagonists and calcium blockers. In: LEMKE, T.L. &
WILLIAMS, D.A. (Eds.) In: “Foye’s principles of medicinal chemistry”, Lippincott Williams & Wilkins, 6th ed., p. 738-
768, 2008.

NATESH, R., SCHUWAGER, S.L.U., EVANS, H.R., STURROCK, E.D., ACHARYA, K.R. Structural details on the
binding of antihypertensive drugs captopril and enalaprilat to human testicular angiotensin I-converting enzyme.
Biochemistry 2004, 43, 8718-8724.

NATESH, R., SCHUWAGER, S.L.U., STURROCK, E.D., ACHARYA, K.R. Crystal structure of the human
angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex. Nature 2003, 421, 551-554.

ACHARYA, K.R.; STURROCK, E.D.; RIORDAN, J.F.; EHLERS, M. R.W. ACE revisited: a new target for structure
based drug design. Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 891-902.