EFEITO DE FÁRMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

EM SISTEMA CARDIOVASCULAR

INTRODUÇÃO

O sistema nervoso autônomo (SNA) é muito independente e suas

atividades não estão sob controle consciente direto. Ele está ligado
primariamente às funções viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo
sanguíneo e digestão (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2017). Os dois
principais neurotransmissores que operam no sistema autônomo são a
epinefrina e a norepinefrina: a norepinefrina é liberada nos terminais nervosos
onde ativa os receptores adrenérgicos (adrenoceptores) em sítios pós-
sinápticos, assim, atuando como um neurotransmissor. Já a epinefrina, liberada
pelamedula da suprarrenal em resposta a diversos estímulos, como o estresse,
atua como um hormônio se deslocando pelo sangue até os tecidos-alvo (RANG
et al, 2015).
Pelo uso de fármacos que mimetizam ou bloqueiam as ações dos
transmissores químicos, podemos modificar seletivamente muitas funções
autônomas. Essas funções envolvem uma variedade de tecidos efetores,
incluindo músculo cardíaco, músculos lisos, endotélio vascular, glândulas
exócrinas e terminais nervosos pré-sinapticos (KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2017). Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo são
divididos em dois grupos de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus
mecanismos de ação. As drogas colinérgicas atuam em receptores que são
ativados pela acetilcolina, enquanto que as adrenérgicas atuam em receptores
que são estimulados pela noradrenalina ou adrenalina (HOWLAND, 2006).
Várias classes de adrenoceptores foram identificadas no sistema
nervoso simpático. Eles são, tipicamente, receptores acoplados à proteína G e
distinguem-se em duas principais famílias de receptores designadas α e ẞ.
Essa classificação é fundamentada com base nas respostas desses receptores
a agonistas adrenérgicos como a epinefrina, a norepinefrina e o isoproterenol
(isoprenalina) (GOODMAN, 2012). Os receptores α aumentam a resistência
arterial, enquanto os receptores ẞ promovem o relaxamento do músculo liso.
Há diferenças nos tipos de receptores dos vários leitos vasculares. Os
vasos da pele apresentam receptores predominantemente e se contraem em
resposta à epinefrina e norepinefrina, assim como os vasos esplênicos e os
vasos do músculo esquelético podem se contrair ou dilatar, dependendo de
serem ativados os receptores ou não (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2017).
Valendo-se de uma simulação computadorizada visando estudar os
efeitos das drogas agonistas e antagonistas adrenérgicas sobre o sistema
cardiovascular de um animal da espécie Rattus rattus, considerando
parâmetros como pressão arterial, força de contração e velocidade cardíaca,
construiu-se o presente relatório.

1. OBJETIVOS

1.1 Objetivo geral

Investigar a ação de fármacos agonistas e antagonistas adrenérgicos

sobre o sistema cardiovascular de um animal em experimentação simulada.

1.2 Objetivos específicos

 Observar a relação entre dose e efeito das drogas experimentadas;
 Investigar o papel dos fármacos na ação periférica sobre pressão arterial,
contração e frequência cardíaca;
 Observar a interação de fármacos de ação antagonista e agonista
adrenérgicos.
METODOLOGIA

O experimento deu-se com o uso do software Rat Cardiovascular

System. Este programa simula a preparação de um rato adulto, anestesiado
artificialmente ventilado via intubação traqueal. Este programa simula o
estímulo e ativação de partes do sistema nervoso simpático. O nervo vago é
isolado no pescoço adjacente para a artéria carótida e também é eletricamente
estimulado. A simulação permite observar traços de pressão sanguínea,
pressão ventricular esquerda, pressão venosa, frequência cardíaca e força
contrátil em um registrador gráfico simulado, para aplicar uma variedade de
drogas diferentes e observar seus efeitos (DEMPSTER, 2021).

ara iniciar o programa, clique duas vezes no botão Virtual Ícone de rato.
Digite um nome de aluno na caixa de diálogo
Você será presenteado com uma tela de 5 canaisaying 1. pressão arterialre
onda (ABP) ,
2.ventricular esquerda pressure (LVP), 3. sangue venosopressão (VBP), 4.
contração miocárdica
força (HF, força cardíaca )e 5. frequência cardíaca (FC)
ara iniciar o programa, clique duas vezes no botão Virtual Ícone de rato.
Digite um nome de aluno na caixa de diálogo
Você será presenteado com uma tela de 5 canaisaying 1. pressão arterialre
onda (ABP) ,
2.ventricular esquerda pressure (LVP), 3. sangue venosopressão (VBP), 4.
contração miocárdica
força (HF, força cardíaca )e 5. frequência cardíaca (FC)
Para iniciar o programa, clicou-se duas vezes no botão com ícone de
rato. Surgiram na tela as opções: 1.Pressão arterial sanguínea (ABP); 2.
Pressão ventricular esquerda (LVP); 3. Pressão venosa central (VBP); 4.Força
de contração cardíaca (HF) e 5.Frequência cardíaca (FC). Posteriormente, foi
selecionado New rat, e selecionou-se a droga desejada e, logo após, injetou-se
a droga. A atividade de cada droga e seus parâmetros cardiovasculares foram
observados pelo período de 2 minutos, cada, e registradas para posterior
discussão.

A primeira droga administrada foi a noradrenalina na concentração 1

µg/kg. Em seguida, administrou-se noradrenalina na concentração 10 µg/kg.
Cada parâmetro cardiovascular foi observado e registrado. Em seguida, foram
utilizados os seguintes fármacos: Isoprenalina 1 µg/kg; Noradrenalina (5 µg/kg)
em combinação com Propranolol (1 mg/kg); Fenilefrina (1 µg/kg).

Ao final, realizou-se outra combinação possível de fámacos: atenolol (1

mg/kg) combinado ao propranolol (1 mg/kg). De acordo com os resultados
obtidos, os dados foram organizados e discutidos.

RESULTADOS

Na fase inicial do experimento (Tabela 1), a noradrenalina administrada

em diferentes concentrações apresentou, com início rápido, efeitos
semelhantes: taquicardia, marcada pelo aumento da pressão arterial (ABP) –
com posterior estabilização, aumento da pressão do ventrículo esquerdo (LVP),
leve queda da pressão venosa central (VBP), ausência de alteração na força
de contração (HF) e aumento da velocidade cardíaca (HR).

No entanto, a noradrenalina administrada em maior concentração

registrou no músculo cardíaco taquicardia em maior intensidade, indicando
resposta dose-dependente. Além disso, conforme Tabela 1, após a elevação
da frequência cardíaca, mostrou redução da mesma, com sequente
estabilização.

Quanto aos registros dos parâmetros cardiovasculares frente à ação da

isoprenalina, retratados na Tabela 1, nota-se efeitos inotrópicos e cronotrópicos
positivos, comprovados pelo aumento da contratilidade cardíaca (HF) e
posterior relaxamento do músculo. Observou-se também bradicardia reflexa
após aumento significativo de HR.

Tabela 1. REGISTROS DA PRESSÃO ARTERIAL, FORÇA DE CONTRAÇÃO

E FREQUÊNCIA CARDÍACA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE NORADRENALINA
(1 µg), NORADRENALINA (10 µg) E ISOPRENALINA (1 µg) EM RATO,
ATRAVÉS SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA.
 PARÂMETRO
ABP LVP VBP HF HR
DROGA

NORADRENALINA 1 µg + + - S.A. +

NORADRENALINA 10 µg ++ ++ ++ S.A. +/-

ISOPRENALINA 1 µg + + S.A. +/- +++/--

Legenda: ABP= pressão arterial sanguínea, LVP= pressão ventricular esquerda; VBP= pressão
venosa central; HF= força de contração cardíaca; HR= velocidade cardíaca, +: aumento leve, +
+: aumento moderado, +++: aumento significativo, S.A: sem alterações, -: redução leve, --:
redução moderada.

A associação de fármacos, no segundo momento do experimento

(Tabela 2), releva alternância de parâmetros durante a prática. A combinação
da noradrenalina com o propranolol resultou em pico pressórico, com
oscilação, seguido de braquicardia. HF e HR também apresentaram oscilação,
com aumento e redução, sendo que HR oscilou moderadamente, com posterior
elevação e estabilização da frequência cardíaca, sugerindo ação antagônica do
propanol.

Conforme Tabela 2, a administração de felinefrina, individualmente,

resultou em oscilação de pressão sistólica e diastólica e força de contração
cardíaca, e HR após elevação apresentou queda considerável, e posterior
estabilização. Já a combinação de atenolol com propranolol apresentou efeito
cronotrópico e inotrópico negativos, com oscilações e redução considerável da
frequência cardíaca, indicando ação sinérgica.

Tabela 2. REGISTROS DA PRESSÃO ARTERIAL, FORÇA DE CONTRAÇÃO

E FREQUÊNCIA CARDÍACA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE NORADRENALINA
5 µg E PROPRANOLOL 1 mg, FENILEFRINA 1 µg E ATENOLOL 1 mg E
PROPRANOLOL 1 mg EM RATO, ATRAVÉS SIMULAÇÃO
COMPUTADORIZADA.
PARÂMETRO
ABP LVP VBP HF HR
DROGA

NORADRENALINA 5 µg + ++/-- ++/-- S.A. ++/-- +/-/+

PROPRANOLOL 1 mg
FENILEFRINA 1 µg +/- +/- S.A. +/- +/--
 ATENOLOL 1 mg + - - S.A. - --
PROPRANOLOL 1 mg
Legenda: ABP= pressão arterial sanguínea, LVP= pressão ventricular esquerda; VBP= pressão
venosa central; HF= força de contração cardíaca; HR= frequência cardíaca, +: aumento leve, +
+: aumento moderado, +++: aumento significativo, S.A: sem alterações, -: redução leve, --:
redução moderada.

DISCUSSÃO

A distinção entre receptores β1 e β2 adrenérgicos é importante, pois os

receptores β1 são encontrados principalmente no coração, no qual são
responsáveis pelos efeitos inotrópicos e cronotrópicos das catecolaminas, por
outro lado, os receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura
lisa em vários órgãos (RANG et al, 2015). A ativação do receptor beta resulta
no aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas, e isto tem tanto
consequências elétricas como mecânicas: atividade marca-passo é aumentada
(efeito cronotrópico positivo) e contratilidade intrínseca é ampliada (efeito
inotrópico positivo), e o relaxamento é acelerado (KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2017).

Os efeitos globais de um agente simpaticomimético sobre os vasos

sanguíneos dependem das atividades relativas das drogas nos receptores α e
β2 (GOLAN, 2009). A droga vasoativa norepinefrina é um amina
simpaticomimética agonista de receptores α1 e α2 e também ativa receptores β1
adrenérgicos, de ação rápida (de 1 a 2 minutos). Em consequência, a mesma
aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto sistólica como
diastólica, como se observa na Tabela 1.

Segundo Goodman, 2012, isso estimula os barorreceptores, induzindo ao

aumento na atividade vagal, sendo o resultado final a produção de bradicardia
reflexa, que é suficiente para suplantar os efeitos cronotópicos positivos diretos
da norepinefrina; entretanto os efeitos inotrópicos positivos do coração são
mantidos, o que corrobora com os resultados da administração da
norepinefrina na Tabela 1, com contratilidade estável e bradicardia reflexa.

O isoproterenol é um agonista de receptor ẞ muito potente e tem efeito

pequeno sorbe receptores α. O fármaco possui ações cronotrópicas e
inotrópicas positivas. Essas ações levam a um aumento da frequência,
contratilidade e débito cardíaco, associado a uma queda de pressão arterial
diastólica e um grau menor ou leve aumento da pressão sistólica (KATZUNG).
Assim como na literatura, o fármaco no experimento (Tabela 1) registrou
aumento significativo de frequência cardíaca seguido de bradicardia. O
aumento da pressão arterial gera alguma bradicardia reflexa, de forma que no
final a frequência cardíaca se mantém, ou até mesmo diminui um pouco,
apesar do cronotropismo positivo dos receptores beta-1 (GOODMAN, 2012).

Antagonistas β-adrenérgicos tem merecido especial atenção devido sua

eficácia no tratamento da hipertensão, certas arritmias cardíacas e isquemia
cardíaca (NETO; RASCADO; BENDHACK, 2006). Tais fármacos compartilham
o aspecto comum de antagonizar os efeitos das catecolaminas em
adrenoreceptores β, ocupando tais receptores e reduzindo competitivamente a
ocupação dos receptores por catecolaminas e outros β-agonistas (KATZUNG;
MASTERS; TREVOR, 2017).

O propranolol, desenvolvido na década de 60, é um β-bloqueador

competitivo não seletivo com afinidade pelos receptores β 1 e β2, tendo como
vantagem clínica o fato de não apresentar ação agonista parcial (NETO;
RASCADO; BENDHACK, 2006). Logo se observa na Tabela 2, aumento da
pressão arterial aumenta devido ao aumento da resistência vascular periférica,
seguida de bradicardia na ação combinada da noradrenalina e propranolol,
devido a ação da noradrenalina nos receptores β 1 estar bloqueada pelo
propranolol.

A fenilefrina é um fármaco agonista α1-adrenérgico puro de ação direta

que se liga aos receptores ẞ primariamente (MAGALHÃES, 2009). Trata-se de
um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólicas e diastólicas, pois sua
reduz a capacitância venosa e aumenta o retorno venoso. O aumento da
pressão arterial observado é principalmente devido a ativação de α 1 que
aumenta mediado da resistência vascular periférica. O aumento abrupto da
pressão arterial secundária à administração de fenilefrina ativa o barorreflexo
arterial, que provoca um aumento mediado por reflexo na atividade do nervo
vago cardíaco e uma redução na frequência cardíaca (bradicardia) (RITTER et
al., 2020).

No entanto, segundo Costa, 2009, a fenilefrina vasoconstritor tem pouca

ou nenhuma ação β no coração. Apenas uma pequena fração de sua atividade
deve-se à sua capacidade de liberar noradrenalina, apresentando apenas 5%
da potência da adrenalina. Dessa forma, se justificam os efeitos mediados pelo
fármaco na Tabela 2, com efeito restrito nos parâmetros cardiovasculares.

A última combinação de fármacos compõe dois antagonistas de

receptores β-adrenérgicos: atenolol e propranolol. Segundo Katzung, Masters
& Trevor, 2017, a administração de tais fármacos causam efeitos inotrópicos e
cronotrópicos negativos, corroborando com o resultado da Tabela 2. A
lentificação da condução atrioventricular com um intervalo PR aumentado
resulta do bloqueio adrenoreceptor no nodo atrioventricular. No sistema
vascular, o bloqueio de receptor ẞ opõe-se a vasodilatação mediada por ẞ 2, o
que pode levar a descargas do sistema nervoso simpático em resposta à
redução da pressão arterial devido à quedo do débito cardíaco, justificando as
oscilações na pressão arterial no experimento.

CONCLUSÃO

Diante do que foi experimentado na prática pode-se compreender mais

os efeitos dos fármacos das classes agonistas e antagonistas adrenérgicos
usados isoladamente ou em associação entre os mesmos, como também a
importância das suas respostas fisiológicas no sistema nervoso autônomo, a
fim de reforçar os conhecimentos. Dessa forma, o experimento viabilizou a
aplicabilidade desses fármacos na prática clinica, assegurando o uso dos
mesmos de forma efetiva e segura.