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CATECOLAMINAS Endgenas (Adrenalina e Noradrenalina)

Simplificado de Goodman e Gilman

As catecolaminas liberadas pelo sistema nervoso simptico e pela medula suprarrenal atuam na regulao de inmeras
funes fisiolgicas, em particular na integrao das respostas a uma diversidade de estresses que, de outro modo,
poderiam ameaar os mecanismos homeostticos. A norepinefrina o principal neurotransmissor no sistema nervoso
simptico perifrico, enquanto a epinefrina constitui o principal hormnio secretado pela medula supra-renal nos
mamferos. Ocorre ativao do sistema nervoso simptico em resposta a diversos estmulos, incluindo atividade fsica,
estresse psicolgico, perda de sangue e muitas outras situaes provocativas normais ou induzidas por doena. Em
virtude da diversidade das funes mediadas ou modificadas pelo sistema nervoso simptico, os agentes que imitam,
alteram ou antagonizam sua atividade mostram-se teis no tratamento de numerosos distrbios clnicos, incluindo
hipertenso, choque cardiovascular, arritmias, e reaes anafilticas. Algumas dessas indicaes so discutidas em
outros captulos (ver Caps. 28, 32, 33, 34 e 35
As respostas fisiolgicas e metablicas que ocorrem aps estimulao dos nervos simpticos em mamferos so
habitualmente mediadas pelo neurotransmissor norepinefrina, embora determinados co-transmissores, como
peptdeos, possam contribuir potencialmente para os efeitos simpticos. Como parte da resposta ao estresse, a medula
supra-renal tambm estimulada, com consequente aumento das concentraes de epinefrina na circulao. A
epinefrina funciona como hormnio, atuando em locais distantes na circulao. As aes dessas 2 catecolaminas so
muito semelhantes em alguns locais, porm diferem significativamente em outros. Assim, por ex., ambos os
compostos estimulam o miocrdio. Entretanto, a epinefrina dilata os vasos sanguneos dos msculos esquelticos,
enquanto a norepinefrina causa constrio dos vasos sanguneos na pele. na mucosa e nos rins.
Muitas das aes dos agonistas ou dos antagonistas que ativam ou inibem os receptores adrenrgicos podem ser
compreendidas se considerarmos os efeitos fisiolgicos conhecidos das catecolaminas. Embora as catecolaminas
endgenas, como a epinefrina, sejam algumas vezes utilizadas como frmacos, a maioria dos agonistas disponveis
consiste em anlogos estruturais da epinefrina ou da norepinefrina. Esses compostos sintticos exibem uma variedade
de vantagens como agentes teraputicos - p. ex., biodisponibilidade oral, durao de ao prolongada especificidade
para determinados subtipos de receptores adrenrgicos -, que servem para intensificar suas aes teraputicas e
diminuir os efeitos adversos potenciais.
. I. CATECOLAMINAS E FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS
A maioria das aes das catecolaminas e dos agentes simpaticornimticos pode ser classificada em 7 grandes tipos:
(1) ao excitatria perifrica sobre determinados tipos de msculo liso, como os dos vasos sanguneos que irrigam
a pele, os rins e as mucosas, e sobre clulas glandulares, como aquelas das glndulas salivares e sudorparas;
(2) ao inibitria perifrica sobre outros tipos de msculo liso, como os da parede intestinal, da rvore brnquica e
dos vasos sanguneos que suprem a musculatura esqueltica;
(3) ao excitatria cardaca, responsvel pelo aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao;
(4) aes metablicas, como aumento da taxa de glicogenlise no fgado e no msculo e liberao de cidos graxos
livres do tecido adiposo;
(5) aes endcrinas, como modulao (aumento ou diminuio) da secreo de insulina, renina e hormnios
hipofisrios;
(6) aes sobre o SNC, como estimulao respiratria e, no caso de alguns frmacos, aumento do estado de viglia e
atividade psicomotora e reduo do apetite; e
(7) aes pr-sinpticas, que resultam em inibio ou facilitao da liberao de neurotransrnissores, como
norepinefrina e acetilclina; do ponto de vista fisiolgico, a ao inibidora mais importante que a ao excitatria.
Muitas dessas aes, bem como os receptores que as medeiam, encontram-se resumidas nos Quadros 6.1 e 6.3. Nem
todas os simpaticornimticos exibem todos os tipos de aes descritos anteriormente com a mesma intensidade.
Todavia, muitas das diferenas nos seus efeitos so apenas quantitativas, de modo que a descrio dos efeitos de cada
composto seria desnecessariamente repetitiva.
Por conseguinte, as propriedades farmacolgicas desses frmacos como classe so descritas detalhadamente no seu
prottipo, a epinefrina.
O conhecimento das propriedades farmacolgicas dos agentes descritos no presente captulo depende sobremaneira da
compreenso da classificao, da distribuio e do mecanismo de ao dos vrios subtipos de receptores adrenrgicos
(, ) (Fig. 10.1), informao fornecida no Capo 6...
Muitos simpaticomimticos de ao direta influenciam os receptores e , porm a relao entre as atividades variam
entre os frmacos, ao longo de um espectro contnuo de atividade predominantemente (fenilefrina) at uma atividade
predominantemente (isoproterenol). Apesar da multiplicidade dos locais de ao das aminas simpaticornimticas,
diversas generalizaes podem ser formuladas (ver Quadro 10.1).
Base fisiolgica da funo dos receptores adrenrgicos.
A densidade e a proporo de receptores e -adrenrgicos constituem importantes fatores na resposta de qualquer
clula ou rgo s aminas simpaticomimticas. Por exemplo, a norepinefrina tem relativamente pouca capacidade de
aumentar o fluxo de ar nos brnquios, visto que os receptores existentes no msculo liso brnquico so, em grande
parte, do subtipo 2. J o isoproterenol e a epinefrina so potentes broncodilatadores. Os vasos sanguneos cutneos
expressam, fisiologicamente, receptores quase exclusivamente ; assim, a norepinefrina e a epinefrina produzem
constrio desses vasos, enquanto o isoproterenol exerce pouco efeito. O msculo liso dos vasos sanguneos que
suprem o msculo esqueltico tem receptores tanto 2 quanto . A ativao dos receptores 2 provoca vasodilatao,
enquanto a estimulao dos receptores a causa constrio desses vasos. A concentrao limiar para a ativao dos
receptores 2 pela epinefrina nesses vasos sanguneos menor do que a dos receptores a; entretanto, quando ambos os
tipos de receptores so ativados com altas concentraes de epinefrina, predomina a resposta aos receptores . As
concentraes fisiolgicas de epinefrina causam primariamente vasodilatao.
A resposta final de um rgo-alvo s aminas simpaticomimticas determinada no apenas pelos efeitos diretos dos
frmacos, mas tambm pelos ajustes homeostticos reflexos do organismo. Um dos efeitos mais notveis de muitas
aminas simpaticomimticas consiste numa elevao da presso arterial causada pela estimulao dos receptores
vasculares. Essa estimulao desencadeia reflexos compensatrios que so mediados pelo sistema de barorreceptores
articos carotdeos. Em conseqncia, o tnus simptico diminui, enquanto o vagal aumenta; ambas as respostas
resultam em diminuio da freqncia cardaca, efeito reflexo de suma importncia no caso de frmacos que exibem
pouca capacidade de ativar diretamente os receptores -adrenrgicos.
Como as aes da norepinefrina so mais pronunciadas no nvel dos receptores e 1 que no nvel dos receptores 2,
muitas no-catecolarninas que liberam norepinefrina exercem efeitos cardacos e mediados predominantemente pelos
receptores .
Epinefrina
A epinefrina (adrenalina) um potente estimulador dos receptores e -adrenrgjcos, de modo que seus efeitos sobre
os rgos-alvo so complexos. As aes da epinefrina sobre o corao, o msculo liso vascular e outros msculos
lisos so particularmente proeminentes.
Presso arterial. A epinefrina um dos vasopressores mais potentes conhecidos. Quando administrada rapidamente
em doses farmacolgicas por via intravenosa, provoca um efeito caracterstico sobre a presso arterial, que sofre
rpida elevao at atingir um pico proporcional dose. O aumento da presso sistlica maior do que o da diastlica,
de modo que a presso do pulso aumenta. medida que a resposta declina, a presso mdia pode cair abaixo do
normal antes de retomar ao nvel de controle.
O mecanismo de elevao da presso arterial induzida pela epinefrina triplo: (1) estimulao direta do miocrdio,
que aumenta a fora de contrao ventricular (ao inotrpica positiva); (2) aumento da frequncia cardaca (ao
cronotrpica positiva); e (3) vasoconstrio em muitos leitos vasculares - especialmente nos vasos de resistncia pr-
capilares da pele, das mucosas e rins juntamente com acentuada constrio das veias. A frequncia do pulso, que a
princpio acelerada, pode diminuir acentuadamente no pico da elevao da presso arterial pela descarga vagal
compensatria.
A epinefrina em pequenas doses (0,1 ug/kg) pode determinar a queda da presso arterial. O efeito depressor de
pequenas doses e a resposta bifsica a doses mais elevadas decorrem da maior sensibilidade dos receptores 2,
vasodilatadores epinefrina do que dos receptores constritores.
Os efeitos so ligeiramente diferentes quando o agente administrado por infuso intravenosa lenta ou por injeo
subcutnea. A absoro da epinefrina aps injeo subcutnea lenta, devido ao vasoconstritora local; os efeitos
de doses de at 0,5-1,5 mg podem ser duplicados pela sua infuso intravenosa a uma velocidade de 10-30 ug/min.
Verifica-se uma elevao moderada da presso sistlica devido ao aumento da fora de contrao cardaca e
elevao do dbito cardaco (Fig. 10.2). A resistncia perifrica diminui, devido a uma ao dominante sobre os
receptores 2 dos vasos nos msculos, onde o fluxo sanguneo apresenta-se aumentado; em consequncia, a presso
diastlica geralmente declina. Como a presso arterial mdia no est, em geral, acentuadamente elevada, os reflexos
barorreceptores compensatrios no antagonizam de modo aprecivel as aes cardacas diretas. A frequncia
cardaca, o dbito cardaco, o volume sistlico e o trabalho ventricular esquerdo por batimento aumentam em
decorrncia da estimulao cardaca direta e do aumento do retomo venoso ao corao, que se reflete por uma
elevao da presso atrial direita. A uma velocidade de infuso ligeiramente maior, pode no haver alterao alguma
ou ocorrer ligeira elevao da resistncia perifrica e da presso diastlica, dependendo da dose administrada e da
conseqente relao entre as respostas e nos vrios leitos vasculares; os reflexos compensatrios tambm podem
desempenhar algum papel. Os detalhes dos efeitos da infuso intravenosa de epinefrina, norepinefrina e isoproterenol
em seres humanos so comparados no Quadro 10.2 e na Fig. 10.2.
Efeitos vasculares. A epinefrina exerce sua principal ao vascular sobre as arterolas menores e os esfncteres pr-
capilares, embora as veias e as artrias de grande calibre tambm respondam ao frmaco. Vrios leitos vasculares
reagem de modo diferente, resultando em redistribuio significativa do fluxo sanguneo.
A epinefrina injetada provoca acentuada reduo do fluxo sanguneo cutneo, com constrio dos vasos pr-capilares
e das pequenas vnulas, A vasoconstrio cutnea responsvel pela acentuada diminuio do fluxo sanguneo nas
mos e nos ps. A "ps-congesto" das mucosas aps vasoconstrio-produzida pela aplicao local de epinefrina
deve-se, mais provavelmente, a alteraes da reatividade vascular em consequncia da hipxia tecidual que atividade
-receptora do frmaco sobre os vasos da mucosa.
O fluxo sanguneo para os msculos esquelticos aumenta com a administrao de doses teraputicas ao ser humano.
Isso se deve, em parte, a uma poderosa ao vasodilatadora 2-receptora, que apenas parcialmente contrabalanada
por uma ao vasoconstritora sobre os receptores ; que tambm esto presentes no leito vascular. Se for administrado
um antagonista dos receptores -adrenrgicos, a vasodilatao no msculo mais pronunciada, a resistncia perifrica
total diminui e verifica-se uma queda da presso arterial mdia (reverso da epinefrina). Aps a administrao de um
antagonista no-seletivo dos receptores -adrenrgicos, ocorre apenas vasoconstrio e a administrao de epinefrina
est associada a um considervel efeito pressor.
O efeito da epinefrina sobre a circulao cerebral est relacionado com a presso arterial sistmica. Em doses
teraputicas habituais, exerce relativamente pouca ao vasoconstritora sobre as arterolas cerebrais.
fisiologicamente vantajoso que a circulao cerebral no sofra constrio em resposta ativao do sistema nervoso
simptico por estmulos estressantes. Com efeito, os mecanismos de auto-regulao tendem a limitar o aumento do
fluxo sanguneo cerebral causado pela elevao da presso arterial.
As doses de epinefrina que exercem pouco efeito sobre a presso arterial mdia aumentam consistentemente a
resistncia vascular renal e reduzem o fluxo sanguneo renal em at 40%. A secreo de renina apresenta-se
aumentada em conseqncia da ao direta da epinefrina sobre os receptores 1 no aparelho justaglomerular.
Ocorre elevao das presses pulmonares arterial e venosa. Embora haja vasoconstrio pulmonar direta, a
redistribuio do sangue da circulao sistmica para a circulao pulmonar, em decorrncia da constrio da
musculatura mais potente nas grandes veias sistmicas, sem dvida alguma desempenha um importante papel na
elevao da presso pulmonar. A presena de concentraes muito altas de epinefrina pode causar edema pulmonar
precipitado pela elevao da presso de filtrao capilar pulmonar e, possivelmente, por "extravasamento" de
capilares.
A epinefrina ou a estimulao cardaca simptica aumentam o fluxo sanguneo coronrio em condies fisiolgicas. O
efeito dilatador metablico decorrente da maior fora de contrao e do aumento do consumo de oxignio do
miocrdio devido aos efeitos da epinefrina sobre os micitos cardacos.
Essa vasodilatao mediada em parte. pela adenosina liberada dos micitos cardacos que tende a superar o efeito
vasoconstrictor direto da epinefrina que resulta da ativao dos receptores nos vasos coronrios.
Efeitos cardacos. A epinefrina um poderoso estimulante cardaco. Atua diretamente sobre os receptores
1'predominantes do miocrdio e das clulas do marca-passo e do tecido condutor; existem tambm receptores 2e .
no corao. Recentemente, surgiu um considervel interesse no papel dos receptores 1e 2 no corao humano,
especialmente na insuficincia cardaca. A frequncia cardaca aumenta e o ritmo est frequentemente alterado. A
sstole cardaca mais curta e mais potente, ocorre aumento do dbito cardaco e tanto O trabalho cardaco quanto o
consumo de oxignio esto acentuadamente aumentados.
Ao acelerar o corao, a epinefrina reduz preferencialmente a sstole, de modo que a durao da distole no costuma
diminuir. Se forem administradas grandes doses de epinefrina, ocorrem sstoles ventriculares prematuras, podendo
anunciar o desenvolvimento de arritmias ventriculares mais graves.
Podem ocorrer arritmias supraventriculares em decorrncia da combinao de epinefrina e estimulao colinrgica. A
depresso da frequncia: sinusal e da conduo AV por descarga vagal provavelmente desempenha algum papel nas
arritmias ventriculares induzidas pela epinefrina, visto que diversos frmacos que bloqueiam o efeito vagal
proporcionam certa proteo. A ao da epinefrina no sentido de aumentar a automaticidade cardaca e a sua ao na
induo de arritmias so efetivamente antagonizadas por antagonistas dos receptores -adrenrgicos, como o
propranolol.
Efeitos sobre os msculos lisos. Os efeitos da epinefrina sobre os msculos lisos de diferentes rgos e sistemas
dependem do tipo de receptor adrenrgico presente no msculo (ver Quadro 6.1). Os efeitos sobre o msculo liso
vascular so de grande importncia fisiolgica, enquanto aqueles sobre o msculo liso gastrintestinal so
relativamente insignificantes. Em geral, o msculo liso gastrintestinal relaxado pela epinefrina, efeito devido
ativao dos receptores . e -adrenrgicos. Ocorre reduo do tnus intestinal e da frequncia e da amplitude das
contraes espontneas.
Efeitos respiratrios. A epinefrina afeta a respirao primariamente ao relaxar a musculatura brnquica, tendo
poderosa ao broncodilatadora, que se toma mais evidente quando o msculo brnquico est contrado em
decorrncia de doena, como na asma brnquica, ou em resposta a frmacos ou a vrios autacides.
Efeitos sobre o sistema nervoso central. Devido incapacidade desse composto bastante polar de penetrar
no SNC, a epinefrina em doses teraputicas convencionais no atua como poderoso estimulante do SNC.
Embora possa causar inquietao, apreenso, cefalia e tremor em muitos indivduos, esses efeitos podem
ser, em parte, secundrios aos efeitos da epinefrina sobre o sistema cardiovascular, o msculo esqueltico e
o metabolismo intermedirio, i. e., podem resultar de manifestaes somticas da ansiedade.
Efeitos metablicos. A epinefrina exerce numerosas influncias importantes sobre os processos
metablicos, elevando as concentraes de glicose e de lactato no sangue. O efeito da epinefrina na
estimulao da glicogenlise na maioria dos tecidos envolve os receptores . A epinefrina aumenta a
concentrao de cidos graxos livres no sangue ao estimular os receptores nos adipcitos. (ver Capo 6).
Norepinefrina
A norepinefrina (levarterenol, l-noradrenalina, 1--[3,4-diidroxifenil]--aminoetanol) o principal mediador qumico
liberado pelos nervos adrenrgicos ps-ganglionares dos mamferos. Difere . da epinefrina apenas pela ausncia da
substituio metil no grupo amino (ver Quadro 10.1). A norepinefrina constitui 10-20% do contedo de catecolaminas
da medula supra-renal humana e at 97% em alguns feocromocitomas, que podem no expressar a enzima
feniletanolarnina-N-metiltransferase. A histria de sua descoberta e seu papel como mediador neuro-humoral so
apresentados no Cap.6.
Propriedades farmacolgicas. As aes farmacolgicas da norepinefrina e da epinefrina foram extensamente
comparadas in vivo e in vitro (ver Quadro 10.2). Ambas so agonistas diretos nas clulas efetoras' e suas aes
diferem principalmente na relao de sua eficcia na estimulao dos receptores e 2. Ambas so aproximadamente
equivalentes na estimulao dos receptores 1. A norepinefrina um potente agonista dos receptores ., enquanto
exerce relativamente pouca ao sobre os receptores 2; todavia, um pouco menos potente que a epinefrina sobre os
receptores a da maioria dos rgos.
Efeitos cardiovasculares. Os efeitos cardiovasculares da infuso intravenosa de 10 ug de norepinefrina por minuto em
seres humanos so apresentados na Fig. 10.2. Ocorre aumento das presses sistlica e diastlica e, em geral, da
presso do pulso. O dbito cardaco diminui ou permanece inalterado e verifica-se uma elevao da resistncia
perifrica total. A atividade reflexa vagal compensatria diminui a freqncia cardaca, superando uma ao
cardioaceleradora direta, com aumento do volume sistlico. A resistncia vascular perifrica aumenta na maioria dos
leitos vasculares, e o fluxo sanguneo apresenta-se diminudo para os rins. A norepinefrina provoca constrio dos
vasos mesentricos e reduz o fluxo sanguneo esplncnico heptico. Em geral, o fluxo coronariano aumenta,
provavelmente devido dilatao coronariana indiretamente induzida, como ocorre com a epinefrina, e elevao da
presso arterial. Todavia, os pacientes com angina variante de Prinzmetal podem ser hipersensveis aos efeitos
vasoconstritores -adrenrgicos da norepinefrina (ver Capo 32).
Ao contrrio da epinefrina, a administrao de pequenas doses de norepinefrina no provoca vasodilatao nem
reduo da presso arterial, visto que os vasos sanguneos do msculo esqueltico sofrem mais contrao que
dilatao. Por conseguinte, os agentes bloqueadores dos receptores -adrenrgicos anulam os efeitos pressores, mas
no induzem reverso significativa, isto , hipotenso.
Outros efeitos. Nos seres humanos, no se observam outras respostas proeminentes norepinefrina. O frrnaco
provoca hiperglicemia e outros efeitos metablicos semelhantes aos produzidos pela epinefrina; todavia, esses efeitos
so observados apenas quando se administram grandes doses, isto , a norepinefrina no to eficaz quanto a
epinefrina como "hormnio". A injeo intradrmica de doses apropriadas provoca sudorese, que no bloqueada pela
atropina.