Disciplina: Farmacologia II Professor: Valdicley Vale

Data: _____/_____/2019 Curso: FARMÁCIA Turno: Turma:

ALUNO(A)S:

Aula 3.2- Farmacologia do SNA – Agonistas e antagonistas colinérgicos

Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de
neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação. Os fármacos colinérgicos atuam em receptores que são ativados
pela acetilcolina (ACh), e os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou
pela epinefrina. Os fármacos colinérgicos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA.

1. Os agonistas colinesterásicos são classificados em diretos e indiretos, diferencie estes e cite exemplos de
fármacos com estas ações, bem como discorra sobre indicação clínica, seu mecanismo de ação e eventos
adversos.

Os agonistas diretos são aqueles que agem diretamente sobre os receptores muscarínicos (em alguns casos nicotínicos),
já os agonistas indiretos agem em enzimas que degradam a acetilcolina (acetilcolinesterase), aumentando a
concentração desta na fenda sináptica.

Agonistas diretos:
Betanecol
O betanecol é um éster carbamila não substituído, relacionado estruturalmentecom a ACh (Fig. 4.5). O
betanecol não é hidrolisado pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado
por meio de hidrólise por outras esterases. Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila),
mas apresenta forte atividade muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga
urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora.
1. Ações: O betanecol estimula diretamente os receptores muscarínicos, aumentando a motilidade e o
tônus intestinal. Ele também estimula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os músculos trígono e o
esfíncter. Esses efeitos provocam a micção.
2. Aplicações terapêuticas: No tratamento urológico, o betanecol é usado para estimular a bexiga atônica,
particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betanecol também
pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem como no megacolo do intestino.
3. Efeitos adversos: O betanecol causa os efeitos da estimulação colinérgica generalizada (Fig. 4.6), que
incluem sudoração (diaforese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor abdominal,
diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode ser administrado para superar as graves respostas
cardiovasculares ou broncoconstritoras desse fármaco.
Pilocarpina
O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela AChE (Fig. 4.5). Comparado com a
ACh e seus derivados, a pilocarpina é muito menos potente; porém, por não possuir carga elétrica, penetra
no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade muscarínica e é usada
primariamente em oftalmologia.
1. Ações: Aplicada localmente no olho, a pilocarpina produz rápida miose e contração do músculo ciliar.
Quando o olho está em miose, ocorre espasmo de acomodação. A visão se torna fixa para uma distância
particular, tornando impossível a focalização (Fig. 4.7). (Note o efeito oposto da atropina, um bloqueador
muscarínico, no olho.) A pilocarpina é um dos mais potentes estimulantes das secreções, como suor,
lágrimas e saliva, mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade. O
fármaco é útil em promover salivação nos pacientes com xerostomia resultante de irradiação na cabeça e
no pescoço. A síndrome de Sjögren, caracterizada por xerostomia e falta de lágrimas, é tratada com
comprimidos orais de pilocarpina e cevimelina, um fármaco colinérgico que também tem o inconveniente
de ser inespecífico.
2. Usos terapêuticos no glaucoma: A pilocarpina é usada no tratamento do glaucoma e é o fármaco de
escolha na redução emergencial da pressão intraocular nos glaucomas de ângulo aberto e ângulo fechado.
A pilocarpina é extremamente eficaz na abertura da rede trabecular ao redor do canal de Schlemm,
causando uma redução imediata na pressão intraocular devido à drenagem do humor aquoso. Essa ação
ocorre em minutos, dura de 4 a 8 horas e pode ser repetida. (Nota: os inibidores da anidrase carbônica
tópicos, como a dorzolamida, e o bloqueador β-adrenérgico timolol são eficazes no tratamento crônico do
glaucoma, mas não são usados na redução da pressão intraocular de emergência.) A ação miótica da
pilocarpina também é útil na reversão da midríase devido à atropina.
3. Efeitos adversos: A pilocarpina pode causar visão turva, cegueira noturna e dor na testa. A intoxicação
com esse fármaco se caracteriza pelo exagero de vários efeitos parassimpáticos, incluindo sudoração
(diaforese) e salivação. Os efeitos são similares àqueles produzidos pelo consumo de cogumelos do gênero
Inocybe. A administração parenteral de atropina, em dosagem que consegue atravessar a barreira
cerebrospinal, é usada para antagonizar a toxicidade da pilocarpina.
Agonistas indiretos:
A. Edrofônio
O edrofônio é o protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele se liga de modo reversível ao centro ativo
da AChE, impedindo a hidrólise da ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta (10-20
minutos), devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina quaternária, e suas ações são
limitadas à periferia. É usado no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por
anticorpos contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de
receptores disponíveis para interação com a ACh. A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da
força muscular. Deve-se ter cuidado, pois o excesso desse fármaco pode provocar uma crise colinérgica
(a atropina é o antagonista). O edrofônio pode ser usado também para avaliar o tratamento inibidor da
colinesterase, para diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de
bloqueadores neuromusculares não despolarizantes após a cirurgia. Devido à disponibilidade de outros
fármacos, o uso do edrofônio se tornou limitado.
B. Fisostigmina
A fisostigmina é um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado em plantas e é uma amina terciária.
Ela é substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então,
se torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da atividade colinérgica em todo o
organismo.
1. Ações: A fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os
receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de ação é
de cerca de 30 minutos a 2 horas, sendo considerada um fármaco de ação intermediária. A fisostigmina
pode entrar no SNC e estimular os locais colinérgicos.
2. Usos terapêuticos: A fisostigmina aumenta a motilidade do intestino e da bexiga, servindo no tratamento
de atonia nos dois órgãos (Fig. 4.9). Ela é usada também no tratamento de doses excessivas de fármacos
com ações anticolinérgicas, como a atropina.
3. Efeitos adversos: No SNC, a fisostigmina pode causar convulsões quando são usadas dosagens
elevadas. Bradicardia e queda da pressão arterial também podem ocorrer. A inibição da AChE nas JNMs
causa acúmulo de ACh e, no final, resulta em paralisia dos músculos esqueléticos. Contudo, esses efeitos
raramente são observados com doses terapêuticas.
C. Neostigmina
A neostigmina é um fármaco sintético que também é um éster do ácido carbâmico e inibe reversivelmente
a AChE de forma similar à da fisostigmina.
1. Ações: Ao contrário da fisostigmina, a neostigmina tem um nitrogênio quaternário; por isso, ela é mais
polar, é pouco absorvida no TGI e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que
o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de paralisá-la. A neostigmina tem uma duração
de ação intermediária, em geral 30 minutos a 2 horas.
2. Usos terapêuticos: A neostigmina é usada para estimular a bexiga e o TGI, e também como antagonista
de fármacos bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada ainda no tratamento
sintomático da miastenia grave.
3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos da neostigmina incluem os da estimu ação colinérgica
generalizada, como salivação, rubor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e
broncoespasmo. A neostigmina não causa efeitos adversos no SNC e não é usada para tratar os efeitos
tóxicos de fármacos antimuscarínicos de ação central, como a atropina. A neostigmina é contraindicada
quando há obstrução do intestino ou da bexiga.
D. Piridostigmina e ambenônio
A piridostigmina e o ambenônio são outros inibidores da colinesterase usados no tratamento crônico da
miastenia grave. Suas durações de ação são intermediárias (3-6 horas e 4-8 horas, respectivamente), mas
mais longas do que a da neostigmina. Os efeitos adversos desses fármacos são similares aos da
neostigmina.
E. Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina
Pacientes com a doença de Alzheimer têm deficiência de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação
levou ao desenvolvimento de anticolinesterásicos como possíveis remédios para a perda da função
cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível, mas foi substituída por outros devido à sua hepatotoxicidade.
Apesar de donepezila, rivastigmina e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua
progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal (GI) (ver Cap. 8).
2. Esquematize o sítio catalítico da enzima acetilcolinesterase, ressaltando os resíduos de aminoácidos
importantes na desacetilação da acetilcolina.
3. Moléculas organosfosforadas são utilizadas como inibidores da acetilcolinesterase de forma irreversível. A
pralidoxima é um antídoto para essas moléculas. Coo ela age e qual sua limitação?

4. Cite exemplo de fármacos e descreva as principais características farmacológicas (mecanismo de ação, uso
terapêutico e efeitos adversos) dos fármacos antimuscarínicos.