FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS

Prof. Fernanda Henrique Lyra de Assis

Relembrando...
AFINIDADE EFICÁCIA
Droga
RESPOSTA
Agonista

AFINIDADE = OCUPAÇÃO, capacidade de a droga manter-se

ligada ao receptor.

EFICÁCIA = ATIVAÇÃO, capacidade de causar mudanças no

receptor e este comportamento se estender para
a célula, desencadeando o efeito.
 Conceito de Agonista e Potência
AGONISTA = fármaco que ao se ligar ao
receptor promove sua ativação

Potência
CE50 = concentração (dose)
necessária para produzir 50% do
efeito máximo mediado pelo fármaco

Dale

DE50 DE50
 CONCEITOS IMPORTANTES EM TERAPIA

ED50 (dose efetiva mediana) – dose de fármaco necessária para

produzir determinado efeito em 50% da população

LD50 (dose letal mediana) – dose de fármaco necessária para

produzir efeitos tóxicos em 50% da população

DL50 = Índice terapêutico ou janela terapêutica

ED50

Faixa de concentrações (doses) que produzem eficácia terapêutica

com efeitos tóxicos mínimos
 Fármaco Antagonista apresenta estrutura similar ao
Agonista

Agonista Eficácia=ativação
Antagonista
Sítio de
ligação

Receptor Sem Ativação

Antagonista e agonista apresentam afinidade semelhante pelo

receptor (tendência de se ligar ao receptor)
 Tipos de efeito antagonista

Antagonismo de
receptores

Antagonismo Antagonismo Antagonismo

competitivo não-competitivo alostérico
(reversível) (irreversível)

Antagonismo sem
receptores

Antagonismo químico Antagonismo

fisiológico

ANTAGONISTA = fármaco que se liga ao receptor mas não promove

ativação deste.
 Antagonismo competitivo

competitivo

ligação
não-covalente

• Antagonismo por bloqueio dos receptores

• Antagonismo competitivo (reversível)

 Antagonismo competitivo

• Na presença do Antagonista, é necessário concentrações maiores

do Agonista para manutenção do Efeito Máximo
 Antagonismo competitivo

Agonista Agonista + Antagonista

Efeito Máx

% do Efeito observado
(Ação)
Presença de doses crescentes
do Antagonista

1 2 3 4 5 7 9
Concentração do Agonista (mol/L)

Antagonista desloca a curva dose-resposta do Agonista para direita

Exemplos de Antagonistas competitivos reversíveis

Antagonista Reversível Função Exemplo

Antagonistas colinérgicos Reduz secreções Atropina

muscarínicos Tratamento da asma Ipratrópio

Antagonistas de Tratamento de Atenolol, propranolol

Adrenoceptores hipertensão

Antagonista de Dopamina Tratamento da Haloperidol

esquizofrenia
Antagonistas de Receptores Tratamento de úlceras Cimetidina,
H2 da Histamina gástricas e duodenais famotidina, nizatidina,
ranitidina
 Antagonismo não-competitivo

ligação
covalente
 Antagonismo não-competitivo

Antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva

à produção de uma resposta pelo agonista.

Ex.: Verapamil e Nifedipina (impedem o influxo de cálcio através da

membrana celular).
 Antagonismo alostérico

antagonismo

alostérico

potencialização

Ex. iodeto de ecotiofato que atua no sitio alostérico de enzima

acetilcolinesterase desta forma inativando a enzima e aumentando a
concentração de acetilcolina.
reversível
Questão de prova:

A figura abaixo se refere à curva dose-resposta de 4 diferentes fármacos (A,

B, C e D):

a) Qual dos fármacos apresenta maior efeito? Explique sua resposta.

b) Qual dos fármacos é mais potente? Explique sua resposta.
c) O fármaco C apresenta efeito agonista total, agonista parcial ou está na
presença de um antagonista? Explique sua resposta.
 Tipos de efeito antagonista

Antagonismo de
receptores

Antagonismo Antagonismo Antagonismo

competitivo não-competitivo alostérico
(reversível) (irreversível)

Antagonismo sem
receptores

Antagonismo químico Antagonismo

fisiológico

ANTAGONISTA = fármaco que se liga ao receptor mas não promove

ativação deste.
 ANTAGONISTAS SEM RECPTORES

• Antagonista não competitivo: drogas que anulam ativamente os

efeitos de drogas agonistas ou substâncias endógenas.
• Podem ser de três tipos:
–Químico;
–Fisiológico.

• Antagonista Químico: forma ligação química com o agonista, por

meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de ligação nos
receptores.

Exemplos: Protamina que reduz o efeito da heparina por ligações

químicas iônicas.
 ANTAGONISTAS SEM RECEPTORES

• Antagonista Fisiológico: quando o antagonista é um agonista que

agem em um sistema de receptores diferentes, no qual produz
efeitos fisiológicos opostos àqueles produzidos pelo agonista
inicial.

–Exemplo: Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da

Adrenalina (vasoconstritor).
 Principais classes de receptores

Canais Receptores Receptores Receptores

Iônicos acoplados à ligados à Nucleares
(receptores Proteínas G enzimas
ionotrópicos) intracelulares
(receptores
metabotropicos)
- Importantes na neurotransmissão, condução cardíaca, contração muscular e
secreção;
- Em geral, são altamente seletivos para os íons que conduzem e compartilham
uma certa semelhança estrutural
 Estrutura pentamérica, formado por 4 tipos diferentes de
subunidades:

Poro de ~ 0,7nm de diâmetro

Sítios de ligação do efetor α-hélices formando a comporta

Quando as duas moléculas de ACh se ligam ao sítio, as subunidades α se rotacionam,

fazendo com que os segmentos abaulados se afastem, promovendo a abertura do canal.
 Canais iônicos controlados por LIGANTES (receptores ionotrópicos)

-Proteínas da membrana com estrutura similar a outros canais iônicos.

-Apresentam sítio(s) de ligação ao efetor.

Ach MP
Sítio de ligação

Ex.: receptor nicotínico, receptor GABAA, receptor de glutamato dos tipos

NMDA, AMPA.
- Ach: neurotransmissor agindo na membrana pós-sináptica do nervo ou célula
muscular.

ACh
Membrana pós-sinaptica

Citoplasma

Canal de Na+ Canal de Na+

FECHADO ABERTO
 Canais iônicos ou receptores ionotrópicos

Canais iônicos regulados por ligantes

Ex. receptor nicotínico

para acetilcolina
 Canais iônicos ou receptores ionotrópicos

Canais iônicos
regulados por
voltagem
 Canais iônicos ou receptores ionotrópicos

Canais iônicos regulados por segundo mensageiro

Agonista se liga ao receptor metabotrópico

GTP= GUANOSINA TRIFOSFATO

 Mecanismo de ação geral de fármacos que atuam
em canais iônicos ou receptores ionotrópicos

 Ativação do canal iônico (ligante, voltagem ou segundo mensageiro) 

aumento do fluxo de íons pela membrana plasmática

 Bloqueio do canal iônico  bloqueio do fluxo de íons pela membrana

plasmática
 Principais classes de receptores

Canais Receptores Receptores Receptores

Iônicos acoplados à ligados à Nucleares
(receptores Proteínas G quinase
ionotrópicos) intracelulares
(receptores
metabotropicos)

- Envolvidos em processos importantes como visão, olfação e neurotransmissão

 Receptores acoplados à proteínas G intracelulares

GTP= GUANOSINA TRIFOSFATO

GDT= GUANOSINA DIFOSFATO
 Receptores acoplados à proteína GS

3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico
ATIVA

Exemplo: receptores β-adrenérgicos

 Receptores acoplados à proteína Gq

fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2)
diacilglicerol (DAG)

inositol-1,4,5-trifosfato

LIBERAÇÃO DE Ca2+ DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO PARA O CITOSOL

Exemplo: receptores α-adrenérgicos

 Agonistas dos Receptores Muscarínicos (M1 e M3)

Acetilcolina Canal de K+
membrana
Betanecol
Pilocarpina ACh Fosfolipase C

PKC

M1

Proteína Gq Canal de
Ca2+
PIP2: fosfatidilinositol
IP3: inositol trifosfato Citoplasma
DAG: diacilglicerol
 Mecanismo de ação geral em receptores acoplados
a proteína G ou metabotrópicos

 ativação do receptor no domínio extracelular

 alteração conformacional do receptor

 troca de GDP por GTP na subunidade α

 dissociação de α-GTP das subunidades βγ

 ativação de um efetor específico (adenilil ciclase,

fosfolipase C)

 produção de segundos-mensageiros (AMPc, DAG, IP3, Ca2+)

 resposta celular
 Principais classes de receptores

Canais Receptores Receptores Receptores

Iônicos acoplados à ligados à Nucleares
(receptores Proteínas G enzimas
ionotrópicos) intracelulares
(receptores
metabotropicos)
 Receptores ligados a enzima: tirosina quinase

- incorporação de uma porção tirona quinase intracelular

-Ex.: receptores para fatores de crescimento, receptor de insulina (estrutura dimérica
um pouco mais complexa).

Mudança
conformacional Autofosforilação Fosforilação de
Ligante Dimerização da tirosina Grb2
Ativação de Ras
Domínio do Receptor Troca GDP/GTP
α-hélice transmembrana

Domínio tirosina quinase

Ativação
Resíduo de tirosina
Fosforilação

Ligação da Cascata das

Fosforilação
proteína de quinases
domínio SH2
(Grb2) Fosforilação
Vários fatores de
transcrição

Núcleo
Transcrição
gênica
 2 moléculas de Insulina
ligam-se a cada
subunidade α da
porção extracelular do
Glicose receptor
α α
β β

Cascata das quinases

Tirosina quinase auto-fosforila

Recrutamento do
Transportador de
Glicose

Ao recrutar o transportador do citosol para a membrana, a

glicose é captada
Nature, 2001
 Mecanismo de ação geral em receptores ligados a enzimas citoplasmáticas

Ativação do receptor

Alteração conformacional do receptor

Fosforilação de resíduos de tirosina, serina e treonina de

proteínas celulares importantes.

 resposta celular
 Principais classes de receptores

Canais Receptores Receptores Receptores

Iônicos acoplados à ligados à Nucleares
(receptores Proteínas G quinase
ionotrópicos) intracelulares
(receptores
metabotropicos)

- Envolvidos na transcrição gênica em

muitos processos fisiológicos
Receptores nucleares ou intracelulares

Exemplos: receptores de hormônios esteróides

Ex.: mecanismo de ação dos Glicocorticóides

São moléculas pequenas e lipossolúveis que atravessam a membrana por

difusão simples

Citoplasma Núcleo

Cortisol

Proteína

Proteína
Transportadora

Proteína Transportadora ocupada pelo Cortisol migra do citoplasma até o

compartimento nuclear: parte da proteína transportadora (receptor de
glicocorticóide) liga-se em uma porção específica do genoma, regulando a
transcrição de RNA, por alterações na atividade do gene promotor

Farmacologia, Texto e Atlas, Lullman & Morh, 2004

 Mecanismo de ação geral em receptores nucleares

Ligação ao receptor presente no citoplasma (ou núcleo)

Alteração conformacional do receptor

Migração do complexo ligante-receptor para o núcleo da célula

Dimerização do complexo ligante-receptor (forma ativa)

Ligação do dímero ao DNA celular

Alteração da taxa de transcrição gênica, resultando em alteração

da expressão de proteínas celulares (resposta celular)
Tipos de relação entre receptor e efetor

1. Canais iônicos 2. Receptores acoplados à proteína G 3.Receptores 4.Receptores

controlados por ligante (metabotrópicos) ligados a nucleares
(ionotrópicos) quinases

Hiperpolarização Alteração na Segundos Fosforilação de

ou despolarização excitabilidade mensageiros proteínas
Transcrição
gênica
Transcrição gênica
Liberação Fosforilação de Outros
de Ca 2+ proteínas
Síntese proteica Síntese proteica

Efeitos celulares Efeitos celulares Efeitos celulares Efeitos celulares

Escala de tempo
Milissegundos Segundos Horas Horas
Exemplos
Receptor nicotínico Receptor Receptores de Receptor de
de ACh muscarínico de ACh citocinas estrógenos

E: enzima; G: proteína G; R: receptor