RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

Molécula proteica que reconhece a substância endógena ligando-se de

modo específico e reversível.
Entidade conceitual para explicar a natureza da interação dos fármacos
com os organismos vivos para produzir determinado efeito biológico.

- Natureza dos receptores

- Proteínas – partes de proteínas não enzimáticas
- Enzimas – centro ativo ou centro alostérico de enzimas
- Complexos lipoproteicos

Interação fármaco-receptor
Mesmas forças que operam nas interações de moléculas simples. Podem
ser:
- Fortes
Ligações covalentes

- Fracas
Iônicas
Polares
Ligações de Hidrogenio
Hidrofóbicas
Van Der Walls

- Classificação dos receptores

- Pelo neurotransmissor ou hormônio mediador – de acordo com os
ligantes endógenos. Ex.: receptores colinérgicos, gabaérgicos.
- Pelos agonistas ou antagonistas – receptores colinérgicos muscarínicos e
nicotínicos
- Topográfico – receptores que se ligam à superfícies [superficiais],
intracelulares citossólicos e nucleares, pré sinápticos, pós sinápticos e não
sinápticos;
- Pela estrutura – receptores superficiais e intracelulares [receptor em
formato inativo intracelularmente]
- Pelo mecanismo molecular e processos de transdução – ionotrópicos ou
receptores rápidos, metabotrópicos ou receptores lentos [proteínas G],
ligados á tirosina cinase [tem capacidade de se ligar ao genoma, causando
efeitos celulares, receptores de citocinas e insulina] e receptores ligados
ao DNA [receptores nucleares, transcrição gênica]

- Agonistas e antagonistas
Teoria dos estados
Receptores existem em formas ativas e inativas, independente do fármaco
estar ligado a ele;
Os fármacos atuam quer como agonistas, quer como antagonistas,
segundo sua afinidade relativa por uma ou outra conformação.

- Agonistas
Fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos
reguladores dos compostos sinalizadores endógenos.
Ligante que se une aos receptores e aumenta a proporção dos que estão
em forma ativa, resultando em uma resposta biológica.
Agonista pleno – gera uma resposta máxima tecidual
Agonista parcial – há ligação tanto na forma ativa do receptor quanto na
forma inativa. Com isso, é incapaz de gerar a resposta máxima tecidual.
Eficácia parcial.
Agonista inverso – estabilizam o receptor em uma conformação inativa
Os agonistas inversos ligam-se seletivamente à forma inativa do receptor
e desviam o equilíbrio conformacional no sentido do estado inativo.

- Antagonistas

Possuem afinidade maior para a forma inativa. Droga que reduz a ação de
outra droga agonista.
Composto inativo – não gera nenhuma resposta tecidual

Potência e eficácia
Potência – menor concentração para atingir a capacidade máxima
Eficácia – capacidade máxima de resposta tecidual. Quanto maior a
capacidade máxima de resposta, mais eficaz é o fármaco.

Antagonistas
Competitivos – competem com os fármacos agonistas pelo mesmo sítio.
Não diminui a eficácia do agonista.
Pseudoirreversível –
Alostérico – antagonista se liga em um sítio diferente do agonista. Essa
ligação irá afetar a ativação desse receptor.

Se o receptor for expresso ubiquamente por diferentes células distribuídas

por todo o organismo, os fármacos que atuam neste receptor
amplamente expresso produzem efeitos generalizados e poderiam causar
efeitos adversos ou tóxicos potencialmente graves, se o receptor
desempenhasse funções importantes em vários tecidos.

SISTEMAS EFETORES
Moléculas que traduzem a interação droga-receptor em mudanças na
atividade celular. São cascatas de eventos de interações moleculares
complexas, responsáveis pela ativação de efetores para observação do
efeito biológico.

- Classificação
Enzimas
Canais iônicos
Transcrição gênica – receptores intracelulares

PROTEÍNA G
Alvos de 30 a 50 por cento das drogas no mercado.
Intermediários transdutores de sinais entre determinados receptores e
seus efetores.
Interação com nucleotídeos guanílicos [GTP E GDP]
Formada por 3 subunidades – alfa, beta e gama, classificadas por Ga, Gs e
Gi, respectivamente.
Mecanismo:
Ligante se liga ao receptor. GDP é trocado por GTP e a porção alfa que
está ligada ao GTP se desprende das outras subunidades e se dirige para
ativar os sistemas efetores. Alfa GTP irá modular os efetores.
A proteína G pode inibir ou estimular.
Gs – aumenta adenilil ciclase
Gi – diminui adenilil ciclase
Gq – aumenta fosfolipase C

Adenilil ciclase
Interação ocorre, ocorre ativação da subunidade a da proteína G que leva
a ativação da adenilil ciclase, essa ativação leva ao aumento de AMP
cíclico que ativa a proteína cinase A que irá fosforilar proteínas em cadeia,
que gera o efeito biológico. Efeitos biológicos: diferenciação celular,
metabolismo energético.

Guanilil ciclase
A mesma coisa do sistema anterior, a diferença é que nesse sistema a
enzima ativada é a guanilil ciclase que gera GMPC e que ativa a proteína
cinase que fosforila proteínas alvo gerando efeitos biológicos como:
vasodilatação, secreção intestinal, fototransdução retiniana...

Fosfolipase C
Interação ocorre, proteína G estimulatória é ativada e ativa fosfolipase C,
gera IP3 e diacilglicerol, o IP3 mobiliza o cálcio no retículo endoplasmático,
que junto com o diacilglicerol irá ativar a proteína cinase, o que gera
fosforilações em cadeira, gerando os efeitos biológicos.

Fosfolipase A2
Receptores com atividade cinase
Se autofosforilam, gerando os efeitos biológicos.

Canais iônicos
Transmissão rápida – ionotrópicos
Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal
Ocorrem em milissegundos
Seletividade iônica
Estímulos para abertura: variação da voltagem, estimulação mecânica,
ligação com molécula sinalizadora

Transcrição gênica
Indução de RNA e síntese proteica.
Ligantes incluem hormônios esteróides, tireoideanos, vitamina D, acido
retinóico, todas substâncias lipossolúveis que atravessam facilmente a
membrana plasmática.
Receptores são proteínas intracelulares, logo, os ligantes devem penetrar
nas células.
Os efeitos são produzidos em consequência da síntese alterada de
proteínas e, portanto, de início lento. Fármacos podem chegar até o
núcleo, na cromatina e alterar a transcrição gênica, gerando os efeitos
biológicos.

Fosforilação proteica
Via comum final em muitos processos metabólicos
Sistema de fosforilação: proteína cinase, fosfatase e que serve de
substrato.
Fosforilação proteica – transferência do grupamento P do ATP para OH a
a.
Proteína cinase – recebe o nome daquele segundo mensageiro que a
ativou