Módulo de envelhecimento UNICID – 3ªA

REVISÃO PARA FARMACOLOGIA

FARMACODINÂMICA

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Os receptores variados de fármacos podem ser classificados em dois tipos de estado: ativo e
inativo. As propriedades farmacológicas de um fármaco se baseiam em seus efeitos sobre o estado
de seus receptores.
➢ FÁRMACO AGONISTA: que se liga ao receptor e favorece sua forma ativa.
➢ FÁRMACO ANTAGONISTA: que se liga ao receptor, mas impede a ativação pelo agonista.
Alguns fármacos não se encaixam nessas definições simples, porém esses fármacos são chamados
de agonistas parciais e os agonistas inversos.

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR: AGONISTAS

Um fármaco agonista é uma molécula que se liga a um receptor e estabiliza em uma determinada
conformação, normalmente na forma ativa.
Quando o receptor é ligado por um fármaco agonista, ele tem mais facilidade em se encontrar na
sua conformação ativa, do que na sua conformação inativa.
A potência do fármaco é a concentração agonista necessária para produzir metade do efeito
máximo. Enquanto isso, a eficácia do fármaco é o efeito máximo do agonista.
Os fármacos mais potentes são aqueles que possuem maior afinidade com seus receptores (Kd
mais baixa). Enquanto os fármacos mais eficazes são aqueles que produzem maior proporção de
ativação dos receptores.
➢ Fármacos AGONISTAS PARICIAIS: são aqueles que se liga a um receptor no seu sitio ativo, mas
que produz uma resposta parcial, mesmo com todos os receptores ocupados pelo agonista.
➢ Fármacos AGONISTAS INVERSOS: atua abolindo a atividade intrínseca do receptor livre.

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR: ANTAGONISTAS

Um fármaco antagonista é uma molécula que inibe a ação de um fármaco agonista, mas não
exerce nenhum efeito se não há presença do fármaco agonista.
Os fármacos antagonistas podem estar divididos em:
1) Fármacos antagonistas de receptores: se liga ao sitio ativo ou o sitio de ligação do agonista. Os
antagonistas de receptores podem ser:
a) Antagonistas reversíveis: que se ligam a seus receptores de modo reversível.
b) Antagonistas irreversíveis: que se ligam a seus receptores de modo irreversível.
2) Fármacos antagonistas sem receptores: não se liga ao receptor do agonista, mas inibe a
capacidade do agonista de iniciar uma resposta.
a) Antagonistas químicos: inativam o agonista antes de ele ter chance de atuar, através da
neutralização química por exemplo;
b) Antagonistas fisiológicos: produzem efeito fisiológico oposto do que aquele induzido pelo
agonista.

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR: ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DOS RECEPTORES

Um antagonista competitivo se liga reversivelmente a um sitio do receptor. O antagonista não
competitivo não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor, logo, ele
bloqueia a ligação do agonista a seu receptor enquanto mantem o receptor na sua forma inativa.
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INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR: ANTAGONISTAS NÃO-COMPETITIVOS DOS RECEPTORES

Os antagonistas não-competitivos podem se ligar ao receptor por:
• Sitio ativo: pode fazer de modo covalente ou com afinidade muito alta; a ligação é irreversível.
• Sitio alostérico: atua ao impedir a ativação do receptor mesmo quando o agonista está liado
ao sitio ativo.
A reversibilidade da ligação antagonista é importante, visto que o efeito irreversível não diminui
mesmo quando o fármaco livre é eliminado do organismo. Já o efeito de um antagonista reversível
pode ser eliminado com o passar do tempo, no decorrer da dissociação com o receptor.

DIFERENÇÃ ENTRE ANTAGONISTAS COMPETITIVOS E NÃO COMPETITIVOS

Essa diferença pode ser explicada pelo fato de que um antagonista competitivo compete
continuamente pela sua ligação ao receptor diminuindo assim a afinidade do receptor pelo seu
agonista, sem limitar o numero de receptores disponíveis.
Já um antagonista não-competitivo remove receptores funcionais do sistema, limitando o número
de receptores disponíveis.

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O sistema nervoso autônomo se divide em duas porções principais:
➢ SIMPÁTICA: porção toracolombar;
➢ PARASSIMPÁTICA: porção craniossacral;
Os neurônios se originam em núcleos dentro do SNC, e dão origem a fibras eferentes pré-
ganglionares, que saem do tronco cérebro ou da medula e terminam em gânglios motores.
A partir desses gânglios, as fibras simpáticas pós-ganglionares correm para os tecidos inervados.
O simpático tem porção pré-ganglionar curta, um gânglio próximo à medula (paravertebral) e um
nervo pós-ganglionar mais longo.
As fibras simpáticas pré-ganglionares deixam o SNC por meio dos nervos espinais torácicos e
lombares.
Já o parassimpático tem porção pré-ganglionar longa, um gânglio próximo ao órgão efetor e um
nervo pós-ganglionar curto mais próximo ao órgão.
As fibras pré-ganglionares parassimpáticas deixam o SNC pelos nervos cranianos (especialmente o
terceiro, sétimo, nono e décimo) e pelas raízes nervosas espinais sacrais, terceira e quarta.
Todos os nervos que saem da medula, independentemente do caminho sendo simpático ou
parassimpático, são COLINÉGICOS, a acetilcolina que atua nos gânglios, portanto, se o nervo é
pré-ganglionar é colinérgico.
Agora, quando o nervo é pós-ganglionar é possível observar que:
➢ No parassimpático, a ACETILCOLINA passa pelos receptores nicotínicos do gânglio no musculo
cardíaco e liso, células de glândulas e terminações nervosas;
➢ No simpático, pode ocorrer:
1) transmissão adrenérgica no nervo pós-ganglionar pela NORADRENALINA no caso do musculo
cardíaco e liso, células de glândulas e terminações nervosas;
2) transmissão colinérgica no nervo pós-ganglionar pela ACETILCOLINA no caso das glândulas
sudoríparas;
3) transmissão dopaminérgica no nervo pós-ganglionar pela DOPAMINA no caso da musculatura
lisa dos vasos renais;
A medula suprarrenal, um gânglio simpático modificado, recebe fibras pré-ganglionares simpáticas
e libera EPINEFRINA e NOREPINEFRINA no sangue.
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FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
As catecolaminas são neurotransmissores que atuam no controle da função cardíaca, da força de
contração cardíaca, na resistência dos vasos sanguíneos e nos brônquios, além da liberação de
insulina e na degradação de gordura.
As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. A conversão da FENILALANINA (Phe), em
TIROSINA acontece pela ação da enzina fenilalanina hidroxilase.
A síntese ocorre basicamente nas terminações nervosas, mas em certo grau nos corpos celulares
neuronais.
• Síntese de EPINEFRINA: nas células da glândula/medula suprarrenal.
• Síntese de DOPAMINA: no citosol neuronal.
• Síntese de NOREPINEFRINA: nos neurônios adrenérgicos.
A hidroxilação da tirosina pela TH (tirosina hidroxilase) é a etapa limitante da velocidade na síntese
de catecolaminas. Essa enzima é ativada depois da estimulação dos nervos simpáticos ou da
medula suprarrenal. A enzima é um substrato para as PKA, as PKC e as CaM-cinases; a fosforilação
é associada a uma maior atividade da hidroxilase. Além disso, há um aumento retardado na
expressão do gene da enzima TH após a estimulação nervosa. A TH também está sujeita a
retroalimentação inibitória pelos compostos catecólicos (catecolaminas e agonistas alfa 2).
Esses mecanismos servem para manter o conteúdo de catecolaminas em resposta ao aumento da
liberação do transmissor.

SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS:

1. A tirosina é transportada para dento do neurônio adrenérgico
por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos,
presente na membrana neuronal.
2. A tirosina entra no neurônio através de um transporte ativo,
ligado ao sódio.
3. No citosol neuronal, a tirosina é convertida pela tirosina
hidroxilase em DOPA.
4. A dopa é convertida em DOPAMINA pela enzima dopa
descarboxilase.
5. Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas
por um transportador de monoaminas vesicular (TVMA). Onde
entra a dopamina e sai H+ da vesícula sináptica.
6. Nesta vesícula, a dopamina é convertida em NOREPINEFRINA
por meio de uma reação de hidroxilação, catalisada pela
dopamina-hidroxilase, onde é liberada na fenda sináptica.

LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS:

1. Após a sua liberação, a molécula de catecolamina exerce seu
efeito em um receptor adrenérgico pós-sináptico: ALFA 1, BETA
1, BETA 2.
2. A resposta é levada ao seu término por três caminhos:
• Recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico,
mediada por um transportador seletivo.
• Metabolismo das catecolaminas até um metabólito inativo,
pela ação de duas enzimas: monoaminoxinase (MAO) e a
catecol-o-metiltransferase (COMT).
• Difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica;
3. A recaptação das catecolaminas no citoplasma do neurônio ocorre por transportadores:
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» NET: transportador de norepinefrina, cotransportador de Na+/NE;

» VMAT: transportador de monoaminas vesicular não seletivo, antiportador de H+/monoamin.
4. O metabolismo das catecolaminas pela enzima MAO, se apresenta de duas isoformas:
» MAO-A seletiva para serotonina, norepinefrina e epinefrina;
» MAO-B seletiva para dopamina.

Os neurotransmissores norepinefrina e epinefrina se ligam aos receptores adrenérgicos. Esses são

divididos em duas classes: alfa e beta receptores que pertencem a super família que são
acoplados a proteína G.

TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA NO S.N.S:

1. Sistema límbico envia sinais para a liberação de catecolaminas. (como o estresse)
2. Sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas laterais da medula espinal.
3. Axônios pré-ganglionares, transmitem o sinal aos gânglios simpáticos que libera a acetilcolina.
4. Acetilcolina ativa os receptores nicotínicos (canais de cátions, que despolarizam a membrana).
5. Gera um potencial pós-sináptico excitatório (PPSE) nos neurônios pós-ganglionares.
6. Esse potencial chega aos órgãos efetores.
7. O potencial de ação nessas terminações e abre os canais de Ca2+ regulados por voltagem.
8. Ocorre o influxo de Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas.
9. A norepinefrina sofre rápida difusão da varicosidade pré-sináptica na vesícula.
10. E regula através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos.

O reservatório de catecolaminas disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas

que são sintetizadas e as moléculas que são recicladas através de recaptação neuronal.

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS ADRENÉRGICOS

➢ INIBIDORES DA SÍNTESE DE CATECOLAMINAS:
a) A ALFA-METILTIROSINA inibe a enzima de que hidroxila a tirosina em dopa. Aplicado em
tratamento de pressão alta + feocromocitoma.
b) Metildopa: metabolismo alfa-metilnorepinefrina, agonista alfa 2.

➢ INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DE CATECOLAMINAS:

a) A RESERPINA se liga ao VMAT e causa uma lesão irreversível do transportador da vesícula,
perdendo a capacidade de armazenar a NE e DA.
b) A TIRAMINA encontrado no vinho tinto e queijo envelhecido, pode provocar deslocamento
da norepinefrina vesicular e liberação nas terminações nervosas.
c) A OCTOPAMINA substitui a norepinefrina nas vesículas, do tipo agonista receptores
adrenérgicos fazendo com que as respostas pós-sinápticas a estimulação simpática
diminuía, desenvolvendo a hipotensão.
d) A GUANETIDINA descola a norepinefrina das vesículas, causando um efluxo de norepinefrina
pelo NET, resultando em uma ação reversa e acentuando a estimulação simpática.
Diminuição do debito cardíaco e bloqueia a vasoconstrição mediada de modo simpático.
e) O GUANADREL atua como falto neurotransmissor, inibindo os nervos simpáticos e diminuindo
o debito cardíaco e bloqueia a vasoconstrição mediada de modo simpático.
f) A ANFETAMINA descola as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento,
inibindo fracamente a MAO e bloqueando a recaptação pelo NET e DAT. Aplicado em
tratamento para depressão, anorexígeno e narcolepsia.
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g) O METILFENIDATO é semelhante à anfetamina, uso em TDHA (transtorno do déficit de

atenção com hiperatividade.
➢ INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS:
a) A COCAÍNA inibe o NET, e potencializa a neurotransmissão nas sinapses adrenérgicas.
b) Os ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS inibem a recaptação de NE pelo NET: Amitriptilina e
Imipramina.

➢ INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS:

a) IMAO – Inibidores da Monoamino Oxidase, impedem a desaminação após recaptação das
catecolaminas nas terminações pré-sinápticas.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS
➢ Receptores adrenérgicos:
• ALFA 1: excitatórios, ativam a proteína G e aumentam IP3/Ca+, e agem em vasos, fígado,
esfíncter da bexiga e trato gastrointestinal.
• ALFA 2: inibitórios, ativam a proteína G e diminui AMPc, agem no SNC, em vasos do musculo
esquelético e no trato gastrointestinal.
• B1: excitatórios, ativam proteína G e aumenta AMPc, agem no coração e nos rins.
• B2: excitatórios, ativam proteína G e aumenta AMPc, agem nos pulmões, fígado e musculo
esquelético.
• B3: excitatórios, ativam proteína G e aumenta AMPc, agem no tecido adiposo.

➢ ALFA 1:
• Expressos no: musculo liso vascular, musculo liso do trato geniturinário, coração e fígado.
• Estimulação: aumenta Ca+ intracelular, ativa calmodulina, fosforilação da cadeia de
miosina, interação de actina-miosina gerando a contração muscular.
• Antagonistas: tratamento de hipertensão arterial, e tratamento da hipertrofia prostática.

➢ ALFA 2:
• Encontrados: neurônios pré-sinápticos.
• Expressos: células do pâncreas na liberação de insulina, plaquetas na agregação
plaquetária e na vasoconstrição do musculo liso vascular.
• Função: atuam no SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando em
diminuição da liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas, portanto,
diminuindo a contração do músculo liso vascular.
• Agonistas: tratamento de hipertensão.

➢ BETA 1:
• Expressos: rins nas células justaglomerulares e no coração.
• Estimulação: estimulo, liberação de renina, aumento da RVP e volemia, aumento da força
de contração (inotropismo positivo), aumento da frequência cardíaca (cronotropismo
positivo) e dromotrópico positivo (aumento da velocidade de condução no nó AV).
• Antagonistas: usados no tratamento da hipertensão e da angina.

➢ BETA 2:
• Expressos: musculo liso em relaxamento, musculo liso brônquico e uterino, musculo
esqueletico e fígado com o aumento da glicogenólise muscular e hepática, aumento da
liberação de glucagon, e vasodilatação dos vasos sanguíneos da musculatura esquelética.
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• Agonistas: tratamento da asma.

➢ BETA 3:
• Expressos: tecido adiposo na função de termogênese e lipólise.

EFEITOS FISIOLOGICOS DAS CATECOLAMINAS ENDOGENAS

I. EPINEFRINA: em baixas concentrações.
• B1 – aumento da força de contração e débito cardíaco.
• B2 – dilatação vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos, diminuição da resistência
periférica, queda da pressão arterial sistólica, relaxamento do músculo liso brônquico.

II. EPINEFRINA: em altas concentrações.

• A1 – vasoconstrição vigorosa com aumento de PAM, PD e da FC.

III. NOREPINEFRINA: agonista em a1 e b1, e baixa afinidade em b2.

• Age principalmente em receptores α adrenérgicos arteriais e venosos e em receptores β,
em menor intensidade.
• Aumenta pressão arterial sistólica (efeito B1), pressão arterial diastólica e a resistência
periférica total.

IV. DOPAMINA:
• Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração
sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica.
• Em baixas doses EV: (< 2 mcg/kg por min) -receptores dopaminérgicos D1 nos leitos
vasculares renal, mesentérico e coronariano → vasodilatação.
• 2-10 mcg/kg por min – age em b1 → aumento FC.
• >10 mcg/kg por min – age em a1 → vasoconstrição.

FARMACOLOGIA COLINÉRGICA
Trata-se das propriedades do neurotransmissor ACETILCOLINA (ACh). A funções das vias colinérgicas
são complexas, mas envolvem a junção neuromuscular, o sistema nervoso autônomo e o sistema
nervoso central.
No sistema nervoso autônomo, a acetilcolina está presente:
• S.N. Simpático: nas fibras pré-ganglionares, e também fibra eferente ligado a medula adrenal.
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• S.N. Parassimpático: nas fibras pré-ganglionares e pós-ganglionares, responsável pelos músculos

lisos, cardíaco e glândulas.

Os efeitos específicos da acetilcolina em determinada sinapse colinérgica são determinados em

grande parte pelo tipo de receptor de acetilcolina presente na sinapse.

SÍNTESE DE ACETILCOLINA:
1. A colina é transportada até a terminação nervosa colinérgica pré-sináptica por um co-
transportador de Na+/colina de alta afinidade.
2. A enzima citosólica colina acetiltransferase (ChAT)catalisa a formação da acetilcolina (ACh) a
partir da acetil coenzima A (AcCoA) e colina.
3. A ACh recém-sintetizada é acondicionada (juntamente com ATP e proteoglicanos) em
vesículas.
4. O transporte da ACh na vesícula é mediado por um contra-transportador de H+/ACh.

ARMAZENAMENTO DE ACETILCOLINA:
1. A Acetilcolina é sequestrada para dentro da vesícula de armazenamento por meio da ação
de um transportador vesicular dependente de ATP.
2. Co-transmissores (Co-T) como o ATP e Peptideo Vasoativo Intestinal também podem ser
estocados juntos nestas vesículas em algumas junções neuroefetoras.

Existem proteínas, VAMPs e SNAPs, onde:

➢ VAMPs: são proteínas de membrana associadas a vesículas;
➢ SNAPs: são proteínas sinaptossômicas associadas a nervos que vão fazer com que a
acetilcolina dentro da vesícula se junte com a parede do nervo e que haja a exocitose desse
material das vesículas, portanto é o que faz a acetilcolina saia da célula para dentro da
sinapse.

LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA:
1. O processo depende da despolarização da terminação axônica e da abertura dos canais de
cálcio dependentes de voltagem.
2. O aumento na concentração de ions Ca 2+ facilita a fusão das vesículas com a membrana
celular por meio da interação das Proteínas Associadas às Membrana das Vesículas (VAMPS)
com as proteínas associadas aos sinaptossomas (PASN).
3. Resulta na exocitose e na liberação de uma grande quantidade de Ach dentro da fenda
sináptica, onde ela se liga aos vários receptores nas membranas pré e pós-sinápticas.

TÉRMINO DA AÇÃO DA ACETILCOLINA:

• Ação da ACETILCOLINESTERASE (AchE), localizada nas membranas sinápticas.
• A maioria da colina é captada de volta para a terminação nervosa pré-sináptica, para síntese
da Ach.
• O Potencial de membrana pré-sináptico é restaurado por vários canais e bomba de íons,
retornando o terminal nervoso para seu estado de repouso, onde ele pode sofrer ciclos
adicionais de liberação de Ach.
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RECEPTORES COLINÉRGICOS
➢ MUSCARINICOS: acoplados a proteína G.
• M1, M3, M5: ativam fosfolipase C, aumenta a contração do musculo liso.
• M2, M4: inibem a adenilato ciclase, diminui a entrada de cálcio no coração.

RECEPTORES RESPOSTAS

M1 Função cognitiva, aumento da secreção de HCl, diurese,

miose
M2 Diminui a FC, a velocidade de condução, força de contração
M3 Estimulação das secreções glandulares exócrinas (salivares e
brônquicas), ereção, relaxamento vascular, musculo liso
M4 Facilita a liberação de dopamina.
M5 Mediador da dilatação de artérias e arteríolas.

➢ NICOTÍNICOS: acoplados a canais iônicos.

• N1: junção neuromuscular.
• N2: gânglios.