FARMACODINÂMICA – PARTE II

Interação fármaco-receptor

Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos
compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como agonistas. Se o fármaco se ligar ao
mesmo sítio de reconhecimento do ligante endógeno, esse fármaco é um agonista primário. Os
fármacos que mostram apenas eficácia parcial de um ligante regulador, independente da
concentração utilizada, são descritos como agonistas parciais. Os agonistas alostéricos ligam-se a
uma região diferente do receptor que é reconhecida como sítio alostérico. Muitos receptores exibem
alguma atividade constitutiva na ausência de um ligante regulador, os fármacos que estabilizam
receptor em uma conformação inativa são conhecidos como agonistas inversos. Na presença de um
agonista pleno, os agonistas parciais e inversos comportam-se como antagonistas competitivos. Os
fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são chamados antagonistas. Na
maioria dos casos, os antagonistas são competitivos pois competem com o agonista ou ligante
endógeno pelo mesmo sítio de ligação no receptor, mas também podem ocorrer interações com
outros sítios do receptor (antagonista alostérico), por combinação com agonista (antagonismo
químico) ou por antagonismo funcional por inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do
agonista ou ligante endógeno.

Nesse modelo abaixo, o receptor R pode existir em conformações ativa (Ra) ou inativa (Ri).
Fármacos que se ligam a uma dessas duas conformações de receptor ou a ambas, podem afetar o
equilíbrio entre as duas conformações de R e o efeito final das reações controladas por esse
receptor. Na ordenada está representada a atividade do receptor produzida pela conformação ativa
(Ra), por exemplo, a estimulação ativa de adenililciclase por um receptor beta-adrenérgico ativado.
Se um fármaco L ligar-se seletivamente ao Ra, a resposta produzida será máxima. Se L tiver a
mesma afinidade por Ri e Ra, não causará alteração alguma no equilíbrio entre as duas
conformações e não produzirá nenhum efeito na atividade final. Se L puder ligar-se ao receptor Ra,
mas também se ligar ao Ri com menos afinidade, o fármaco produzirá uma resposta parcial e L será
um agonista parcial. Se houver Ra em quantidade suficiente para produzir uma resposta basal
aumentada na ausência do ligante, atividade constitutiva independente do agonista, e L ligar-se ao
Ri então a atividade final será inibida. Nesse caso, o fármaco L é um agonista inverso. Os
agonistas inversos ligam-se seletivamente a forma inativa do receptor e desviam o equilíbrio
conformacional no sentido do estado inativo. Os receptores que possuem atividade constitutiva e
são sensíveis ao agonista inverso incluem receptores para benzodiazepínicos, receptores para
estamina, receptores opióides, receptores canabinóides, para dopamina, bradicinina e adenosina, por
exemplo.
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