WEBCONFERÊNCIA II –

QUÍMICA MEDICINAL AVANÇADA

Profa. Dra. Karen Yasmim Pereira dos Santos Avelino
 SUMÁRIO DA WEBCONFERÊNCIA II

Tópicos de hoje!

PLANEJAMENTO MOLECULAR DE FÁRMACOS

1. Introdução ao planejamento e síntese de fármacos

2. Síntese de fármacos
3. Pró-fármacos ou latenciação
4. Planejamento racional de fármacos
5. Bancos de dados de moléculas no desenvolvimento de fármacos
UNIDADE II - PLANEJAMENTO MOLECULAR DE
FÁRMACOS
OBJETIVOS DA UNIDADE II

▪ Compreender a importância da Química Medicinal no planejamento e novos fármacos.

▪ Conhecer as principais modificações químicas que visam a descoberta de novos fármacos.
▪ Compreender o mecanismo de latenciação e o surgimento dos pró-fármacos como uma importante estratégia
de síntese.
▪ Reconhecer a modelagem molecular como uma ferramenta útil no planejamento racional de fármacos.
▪ Conhecer os bancos de dados de proteínas e drogas e seu papel facilitador de pesquisas envolvendo o
planejamento de fármacos.
1. INTRODUÇÃO AO PLANEJAMENTO E
SÍNTESE DE FÁRMACOS
A QUIMICA MEDICINAL E SUA IMPORTÂNCIA NO
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
Química
Orgânica
▪ Segundo a Sociedade Brasileira de Química (SBQ), a Química
Medicinal é a ciência de estudo do isolamento ou síntese de
substâncias bioativas, ou seja, que apresentam alguma atividade Química
Medicinal
biológica.
▪ A interdisciplinaridade da química medicinal.
Bioquímica
Físico-química
Farmacologia
Espectroscopia
Biologia Molecular
Cristalografia
Imunologia
Química Quântica
Toxicologia
Matemática
Parasitologia
Computação
Microbiologia
A QUIMICA MEDICINAL E SUA IMPORTÂNCIA NO
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS

Objetivos da Química Medicinal

▪ Extração e isolamento de substâncias naturais.
▪ Descoberta e planejamento de novas estruturas químicas biologicamente ativas.
▪ Síntese e modificação de substâncias bioativas.
▪ Elucidação estrutural e identificação de moléculas.
▪ Estudos de farmacocinética e toxicológica de substâncias bioativas.
▪ Estudos da relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica ou toxicológica.
▪ Determinação de mecanismo de ação dos fármacos.
▪ Estudos dos mecanismos de ação e toxicidade de agrotóxicos.
2. SÍNTESE DE FÁRMACOS
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos seguintes processos:
▪ Ao acaso (ex: penicilina, dissulfiram e clorotiazida)
▪ Triagem empírica (ex: paracetamol)
▪ Extração de princípios ativos de fontes naturais (ex: morfina e pilocarpina)
▪ Modificação molecular de fármacos conhecidos
▪ Planejamento racional

Antibiótico penicilina
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
A síntese química atua em dois eixos principais:
▪ Obtenção de fármacos com menor toxicidade, por meio da alteração de seu perfil farmacocinético
principalmente na sua taxa de metabolismo.
▪ Obtenção de fármacos com maior eficácia comparados aos existentes, por meio da modificação de
sua interação com os receptores ou moléculas-alvo.

Consiste em tomar uma substância bioativa com estrutura química conhecida como MODELO ou
PROTÓTIPO para sintetizar e ensaiar novos compostos, conhecidos como HOMÓLOGOS ou
ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
A síntese química atua em dois eixos principais:
▪ Maior probabilidade de que os análogos tenham propriedades farmacológicas semelhantes às do
protótipo.
▪ Maiores chances de obter compostos farmacologicamente superiores e de produção mais rápida e
econômica.
▪ Permite elucidar a relação entre a estrutura e a atividade biológica.
▪ Possibilita o emprego dos mesmos ensaios biológicos utilizados para avaliar o protótipo.
▪ Reconhecer a estrutura mínima necessária para a atividade farmacológica da substância (grupo
farmacofórico).
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Associação molecular
Adição molecular:
▪ Forma análogos cada vez mais complexos que o protótipo. associação de grupos diferentes
mediante forças fracas (atração
▪ Tipos de associação molecular eletrostática e ponte de hidrogênio).
a) Adição molecular (forças fracas)
b) Replicação molecular (ligação covalente)
c) Hibridação molecular (ligação covalente)
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Associação molecular Replicação molecular:
▪ Forma análogos cada vez mais complexos que o protótipo. associação de grupamentos
idênticos através de formação
▪ Tipos de associação molecular de ligação covalente. Se a
associação for de dois
a) Adição molecular (forças fracas) grupamentos ocorre uma
b) Replicação molecular (ligação covalente) duplicação molecular.

c) Hibridação molecular (ligação covalente)

MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Associação molecular
▪ Forma análogos cada vez mais complexos que o protótipo.
▪ Tipos de associação molecular
a) Adição molecular (forças fracas)
b) Replicação molecular (ligação covalente)
c) Hibridação molecular (ligação covalente)

Hibridação molecular:
associação de grupamentos
diferentes ou mistos através de
formação de ligação covalente.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Simplificação molecular
▪ Proporciona a síntese de análogos mais simples em relação à estrutura inicial.
▪ Também conhecido como disjunção ou dissecção molecular.

Obtenção de novas moléculas ativas com

estruturas mais simples em relação ao protótipo.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Ao acaso

Triagem empírica
Novos fármacos
Fontes naturais
Simplificação Adição
Modificação
molecular
Associação Replicação

Hibridação
PROCESSOS ESPECIAIS NA SÍNTESE DE
FÁRMACOS
Processos de síntese mais específicos que objetivam:
a) Aumentar ou diminuir as dimensões e/ou a flexibilidade da molécula modelo.
b) Modificar as propriedades físico-químicas pela adição ou substituição de grupos.
PROCESSOS ESPECIAIS NA SÍNTESE DE
FÁRMACOS
Reorganização de sistemas anelares
▪ Consiste na alteração de anéis próximos que podem ser fundidos ou dissociados da estrutura do fármacos.

Síntese de séries homólogas

▪ Consiste na inserção em séries de grupos de baixo peso molecular, como grupos metilênicos na estrutura
gerando substâncias homólogas.

Introdução de ligações duplas

▪ Consiste no acréscimo de duplas ligações na estrutura da molécula.
PROCESSOS ESPECIAIS NA SÍNTESE DE
FÁRMACOS
Introdução de centros ópticos ativos
▪ Considera a alteração no número de carbonos quirais na estrutura, o que influencia nos isômeros possíveis
da estrutura e, consequentemente, sua atividade farmacológica.

Substituição isostérica
▪ Inserção de isósteros, grupos que possuem configurações eletrônicas semelhantes.

Mudança de posição ou orientação de grupos

▪ Visa alterar a posição de grupos essenciais para o efeito
farmacológico da molécula.
PROCESSOS ESPECIAIS NA SÍNTESE DE
FÁRMACOS
Introdução de grupamentos alquilantes
▪ Inserção de grupos que formam novas ligações covalentes com outras moléculas, inativando-as.

Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos apolares

▪ Este processo permite a conversão de uma molécula com ação agonista para uma ação antagonista.
3. PRÓ-FÁRMACOS OU LATENCIAÇÃO
PRÓ-FÁRMACOS OU LATENCIAÇÃO

A latenciação é um dos métodos de modificação molecular mais empregados na busca por melhores
fármacos no mercado. O método consiste na síntese de um pró-fármaco, uma molécula inativa do fármaco
modelo. Este pró-fármaco, quando absorvido pelo organismo é transformado quimicamente ou por enzimas;
e a parte transportadora da molécula libera a porção ativa (fármaco).
PRÓ-FÁRMACOS OU LATENCIAÇÃO
A latenciação surgiu com o objetivo de aprimorar as propriedades do fármaco modelo, em que
diferentes situações não permitia seu emprego como:
▪ Baixa solubilidade nos líquidos corporais;
▪ Baixa biodisponibilidade;
▪ Baixa concentração do fármaco no local de ação;
▪ Dificuldade do fármaco em atravessar as barreiras biológicas;
▪ Problemas de estabilidade química do fármaco;
▪ Alta toxicidade;
▪ Inconvenientes na administração e preparo do medicamento.
PRÓ-FÁRMACOS OU LATENCIAÇÃO
As moléculas dos pró-fármacos devem apresentar propriedades adequadas, dentre elas:
▪ Devem ter atividade menor ou nula quando comparados ao fármaco modelo.
▪ Devem, se possível, possuir uma rota de síntese mais simples que a do fármaco modelo.
▪ A ligação entre o fármaco e o transportador deve ser facilmente rompida por uma reação química ou
enzima do corpo.
▪ O transportador não pode exercer nenhum efeito tóxico quando for separado do fármaco.
▪ A farmacocinética do fármaco após sua liberação deve assegurar concentrações eficazes para seu
efeito.
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS
Pró-fármacos clássicos
▪ Estes pró-fármacos são inativos quando
comparados aos fármacos matriz e devem
liberar a porção ativa da molécula por meio de
hidrólise química ou enzimática.
Pró-fármacos recíprocos
▪ O complexo fármaco-transportador é inativo,
porém, após sofrer a quebra, o transportador
também possui atividade como o fármaco.
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS
Fármacos dirigidos
▪ Esta classe consiste em fármacos acoplados a
um transportador específico para determinados
receptores ou enzimas existentes no sítio de
ação específico do fármaco, reduzindo sua
ação inespecífica sobre outros órgãos e/ou
tecidos.
Pró-fármacos mistos
▪ Consistem em uma mistura de bioprecursores
e pró-fármacos clássicos. São necessárias
reações químicas consecutivas que terão a
função de liberar o transportador e converter o
fármaco em sua forma ativa.
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS
Bioprecursores
▪ São fármacos latentes, que não apresentam um
transportador propriamente dito, pois são
moléculas inativas, que sofrem
biotransformação (geralmente pelo sistema
redox), in vivo, para transformar-se em
metabólito ativo.
INDICAÇÃO DE LEITURA!
4. PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
Conhecimentos prévios importantes para o planejamento racional de fármacos
▪ Local de ação do fármaco.
▪ Mecanismo de ação molecular.
▪ Relações qualitativas e quantitativas entre a estrutura e atividade biológica.
▪ Receptores envolvidos e sua topografia com a ação do fármaco.
▪ Interações estabelecidas entre o fármaco e o receptor.
▪ Efeitos farmacológicos que alguns grupos específicos oferecem para o fármaco.
▪ Parâmetros físico-químicos relacionados à atividade do fármacos.
MODELAGEM MOLECULAR

Modelagem molecular é um dos mais importantes avanços no planejamento e descoberta de novos fármacos, considerada
uma importante ferramenta para a otimização de compostos já existentes.

▪ Trata da investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e de
técnicas de visualização gráfica visando fornecer uma representação tridimensional (IUPAC).

▪ A modelagem molecular consiste na construção, manipulação ou representação realista de estruturas moleculares

e cálculo das propriedades físico-químicas associadas.
MODELAGEM MOLECULAR

Modelagem molecular Planejamento racional Uso de computadores

Visualização, simulação
Construção de modelos Programas
e interpretação de
químicos e/ou computacionais
sistemas inter-
biológicos específicos
relacionados
ESTRATÉGIAS PLANEJAMENTO ESTRUTURAL DE
FÁRMACOS POR MEIO DA MODELAGEM MOLECULAR
Método direto
▪ Quando se conhece a estrutura tridimensional do alvo, o
planejamento do fármaco pode ser feito por modelos
computacionais que avaliam a estrutura química e suas possíveis
formas de interação com o alvo.

Método indireto
▪ Usado quando a estrutura do receptor não é conhecida.
Planejamento estrutural de compostos já existentes.
5. BANCOS DE DADOS DE MOLÉCULAS NO
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
ATIVIDADE DE FIXAÇÃO
Uma das estratégias moleculares de obtenção de novos fármacos foi empregada para o desenvolvimento do
fentanil, um potente analgésico que tem como base a estrutura da morfina. Pode-se observar que foram mantidos os
principais grupos farmacóforos responsáveis pela atividade terapêutica, conforme figura apresentada a seguir.
No exemplo citado, o processo de modificação molecular utilizado é, respectivamente:

a) simplificação molecular
b) hibridação molecular
c) adição molecular
d) duplicação molecular
e) latenciação
O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos
fármacos atuais. Para permitir o aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, os pró-fármacos
devem possuir características como:

I. aumento da estabilidade.
II. redução da biodisponibilidade.
III. aumento da seletividade de ação.
IV. ausência de toxicidade do transportador.

É correto apenas o que se afirma em:

a) I e II.
b) I e III.
c) II e IV.
d) I, III e IV.
e) II, III e IV.
O PDB é um repositório de informações sobre proteínas, com ênfase em dados estruturais. Cada nova
estrutura de proteína decifrada tem suas coordenadas depositadas no PDB. Existem atualmente mais de
setenta mil estruturas disponíveis no PDB. Sobre o site PDB avalie as assertivas abaixo.

I- A sigla PDB significa “Protein Data Bank”.

III- O estudo de proteínas de interesse pode ser feito digitando o nome da proteína na janela de buscas.
Este método fornece uma lista de todas as estruturas presentes no banco de dados que tem alguma relação
com a palavra que foi usada na busca.
II- Entre as informações das proteínas depositadas no PDB, pode-se obter representações tridimensionais
das proteínas de interesse.

Estão CORRETAS as assertivas:

a) I.
b) I e II.
c) I e III.
d) II e III.
e) I, II e III.
O número de programas que permitem o uso da modelagem molecular no estudo e no planejamento de
compostos bioativos continua aumentando todos os anos. Dentre os bancos de dados listados abaixo,
assinale aquele que é um banco de dados único de bioinformática e quimioinformática que combina
dados químicos e farmacológicos detalhados a respeito de drogas.

a) PDB.
b) DrugBank.
c) ZINC.
d) GenBank.
e) USP.
 OBRIGADA

Docente Universitária
Profa. Dra. Karen Yasmim E-mail:
Pereira dos Santos Avelino Farmacêutica Analista karen.avelino@sereducacional.com
Clínica