WEBCONFERÊNCIA 1 –

QUÍMICA MEDICINAL AVANÇADA

Profa. Dra. Karen Yasmim Pereira dos Santos Avelino
QUEM É A PROFESSORA DA DISCIPLINA?

Karen Yasmim P. dos S. Avelino

Farmacêutica Generalista (CRF: 5797)

Doutora em Inovação Terapêutica
Mestra em Bioquímica e Fisiologia
Especialista em Farmacologia Clínica
Especialista em Docência do Ensino Superior e Metodologias Ativas de Aprendizado

Professora do Centro Universitário Maurício de Nassau (Uninassau EAD)

Assessora de Programas e Projetos Estratégicos da SECTI-PE
Analista Clínica do Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambucano (LACEN/PE)
Pesquisadora de Pós-Doutorado da UFPE (Grupo de Pesquisa BIONANO)
 SUMÁRIO DA WEBCONFERÊNCIA I

Tópicos de hoje!

A MAGNITUDE DA QUÍMICA MEDICINAL

1. O fármaco
2. Desenho de estruturas
3. Relação estrutura-atividade
4. SAR e QSAR
5. Determinação das propriedades físico-químicas de ligantes
UNIDADE I - A MAGNITUDE DA QUÍMICA
MEDICINAL
1. O FÁRMACO
O FÁRMACO

▪ Substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica.

Sinônimo de princípio ativo ou insumo farmacêutico ativo.

▪ Os fármacos constituem se no objeto de estudo da Farmacologia, sendo substâncias químicas obtidas

originalmente de fontes naturais, desenvolvidas em laboratórios ou sintetizadas e produzidas em escala
industrial (com pureza maior que 98%) e que, ao interagirem com o sistema orgânico vivo, têm a
capacidade de alterá-lo ou modificá-lo funcionalmente, modulando uma resposta fisiológica com
finalidade curativa, preventiva ou para fins de diagnóstico de patologias.
O FÁRMACO
Os fármacos atuam em alvos terapêuticos, denominados biorreceptores

▪ Estima-se que hoje sejam aproximadamente 483 os biorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de
todos os fármacos contemporâneos.
O FÁRMACO
Química Medicinal

▪ A química medicinal farmacêutica estuda a relação entre a estrutura química e a atividade

farmacológica, incluindo o planejamento e o desenho estrutural de novas substâncias que possuam
propriedades farmacoterapêuticas úteis, capazes de representar novos fármacos.

▪ Pode-se destacar o objetivo de descobrir ou desenvolver compostos químicos com potencial utilidade em
medicina, por meio de desenho racional (Drug Design) e o uso de ferramentas virtuais, direcionadas para
os estudos de síntese, interações e correlações entre estrutura molecular e atividade biológica.
 Estudo da relação estrutura química e
Avaliar a doença específica
atividade biológica

Escolha do alvo farmacológico Reconhecer o grupo farmacóforo

Identificar o composto endógeno ou Estudos in silico, estudo in vitro e

substância bioativa estudos in vivo

Isolar e determinar a estrutura química Testes toxicológicos e ensaios clínicos

2. DESENHO DE ESTRUTURAS
QUÍMICA COMPUTACIONAL
Estratégias de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD: Computer-Aided Drug Design) e
metodologias computacionais

▪ Possibilitam o melhor direcionamento no processo de desenvolvimento de novos fármacos.

▪ Aprimoram as propriedades tridimensionais e físico-químicas de moléculas já existentes (protótipos),

considerando a provável interação com a biomacromolécula alvo (receptor, enzima, DNA).

▪ Identificam os possíveis sítios de interação no receptor, permitindo o entendimento do mecanismo molecular

responsável pela atividade biológica específica.
QUÍMICA COMPUTACIONAL
Modelagem molecular

Modelagem molecular é um dos mais importantes avanços no planejamento e descoberta de novos fármacos, considerada
uma importante ferramenta para a otimização de compostos já existentes.

▪ Trata da investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e de
técnicas de visualização gráfica visando fornecer uma representação tridimensional (IUPAC).

▪ A modelagem molecular consiste na construção, manipulação ou representação realista de estruturas moleculares

e cálculo das propriedades físico-químicas associadas.
QUÍMICA COMPUTACIONAL
▪ Os métodos usados na modelagem molecular incluem:

• Construção, visualização, e análise de modelos de

• sistemas atômicos.
Construção, visualização, e análise de modelos de sistemas
• Visualização
atômicos. das interações entre ligantes e moléculas

• biológicas.
Visualização das interações entre ligantes e moléculas
• Planejamento
biológicas. teórico de novas moléculas atendendo às

• necessidades
Planejamentoeletrônicas
teórico dee estruturais.
novas moléculas atendendo às
• Screening virtual.
necessidades eletrônicas e estruturais.
•• Cálculo devirtual.
Screening energia de um sistema molecular.
•• Dinâmica
Cálculo demolecular.
energia de um sistema molecular.
•• Análise
Dinâmicademolecular.
banco de dados.
DESENHO RACIONAL DE ESTRUTURAS QUÍMICAS
▪ A química teórica vem encontrando embasamento e ferramentas adequadas para o desenho racional de
estruturas moleculares. Quando se estudam fármacos e moléculas bioativas o procedimento deve ser
realizado mediante os seguintes objetivos:

• Aumento da atividade biológica.

• Redução de efeitos colaterais e indesejáveis.
• Facilitar a administração do medicamento assegurando seu trânsito por meio das barreiras biológicas e sua
concentração adequada no ambiente químico reacional do organismo.
• Facilitar e economizar sua síntese.
DESENHO RACIONAL DE ESTRUTURAS QUÍMICAS
▪ A confluência entre a Química, Ciência da Computação, Biologia e Tecnologia da Informação, resultou n
um aprofundamento da Bioinformática e Biotecnologia.

▪ As buscas podem ser realizadas em bancos de dados que fornecem informações para várias áreas da
pesquisa, como a genética, bioquímica e farmacologia.

▪ Um dos bancos de dados que mais tem sido utilizado para pesquisas em
Química Computacional é, certamente, o Protein Data Bank (PDB) que
disponibiliza coordenadas atômicas de proteínas e outras diversas
estruturas moleculares biológicas.
DESENHO RACIONAL DE ESTRUTURAS QUÍMICAS
DESENHO RACIONAL DE ESTRUTURAS QUÍMICAS
Ferramentas de estruturação molecular
▪ Diversos programas de desenho de moléculas são
disponíveis e de fácil utilização, como Isis Draw,
ChemDraw e ChemSketch.
▪ Estes programas permitem a elaboração de figuras e
diagramas com qualidade e exatidão desejadas e
facilitam o trabalho de documentação e comunicação
científica.
O que estas ferramentas de estruturação molecular
nos possibilitam?
▪ Desenho de estruturas químicas.
▪ Desenho de reações químicas.
▪ Melhoram a apresentação das estruturas desenhadas.
▪ Calculam a conformação mais estável de moléculas
orgânicas.
▪ Cálculo de massa molar, volume molar, índice de
refracção, tensão superficial, constante dielétrica e
polarizabilidade.
▪ Obtenção do nome IUPAC das estruturas orgânicas
desenhadas.
 CHEMSKETCH
SITE: https://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/
 CHEMSKETCH
SITE: https://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/
 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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 CHEMSKETCH
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CHEMSKETCH
CHEMSKETCH
3. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Classificação dos fármacos de acordo com o

tipo de interação com a biofase:

▪ Estruturalmente inespecíficos (dependente de

suas propriedades físico químicas).

▪ Estruturalmente específicos (dependente da

interação em sítios bem definidos).

Halotano

Isoflurano
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Classificação dos fármacos de acordo com o

tipo de interação com a biofase:

▪ Estruturalmente inespecíficos (dependente de

suas propriedades físico químicas).

▪ Estruturalmente específicos (dependente da

interação em sítios bem definidos).
LIGAÇÃO ENTRE FÁRMACO E RECEPTOR
Interação fármaco-receptor

Chave:
Micromolécula (ligante endógeno ou
fármaco)

Fechadura:
Biomacromolécula

Buraco da fechadura:
Sítio de ligação

Termo agonista se refere a uma molécula pequena de ocorrência natural ou a

um fármaco que se fixa a um local em uma proteína receptora, ativando-a.
LIGAÇÃO ENTRE FÁRMACO E RECEPTOR
Forças relevantes para o reconhecimento molecular: ligante/sítio receptor

Ligações fracas (ligação reversível)

▪ Forças eletrostáticas
▪ Forças de dispersão de London (Van der Waals)
▪ Ligações hidrofóbicas
▪ Ligações de hidrogênio*

Ligações fortes (ligação irreversível)

▪ Ligações covalente
LIGAÇÃO ENTRE FÁRMACO E RECEPTOR
Forças relevantes para o reconhecimento molecular: ligante/sítio receptor

Ligações fracas (ligação reversível)

▪ Forças eletrostáticas
▪ Forças de dispersão de London (Van der Waals)
▪ Ligações hidrofóbicas
▪ Ligações de hidrogênio Ácido
Prostaglandina
Inibição
endoperóxido
acetilsalicílico irreversível
sintase
Ligações fortes (ligação irreversível)
▪ Ligações covalente*
4. SAR E QSAR
SAR E QSAR
▪ Planejamento de moléculas bioativas

Relações entre a estrutura e atividade

(SAR / Structure-Activity Relationship)

Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um

entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura
e atividade (SAR) é essencial para o rápido
desenvolvimento de candidatos a novos fármacos.

*Grupos farmacóforos
SAR E QSAR

QSAR

Quantitative Structure-Activity Relationships

Estudos das relações quantitativas entre a estrutura química e atividade biológica

Atividade biológica = f (estrutura)

SAR E QSAR
▪ Conceitos

• Os métodos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento
molecular de novas entidades químicas.

• Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações predominantes no amplo

campo de modelagem, representadas pelas propriedades da estrutura química e a atividade
biológica correspondente.

• As variações quantitativas na atividade biológica dos ligantes são relacionadas com as

características (propriedades) das moléculas, comumente chamadas de descritores moleculares.
5. DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS DE LIGANTES
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS DE LIGANTES
▪ Propriedades físico-químicas (propriedades biofarmacêuticas) e atividade farmacológica.

▪ Os estudos sobre relação estrutura química e atividade farmacológica levam em consideração

parâmetros físico-químicos e a estrutura química.

▪ Os parâmetros físico-químicos são capazes afetar a biodisponibilidade e tempo de meia-vida do

fármaco.

▪ Parâmetros que representam a atividade físico-químicas:

• Solubilidade
• Difusividade
• Polimorfismo
• Coeficiente de partição óleo-água
• Coeficiente de ionização
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS DE LIGANTES
▪ Solubilidade e lipofilicidade: influenciam
diretamente na absorção e distribuição do
fármaco.
▪ Coeficiente de partição óleo-água (Log
de P)
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS DE LIGANTES
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS DE LIGANTES

▪ Coeficiente de ionização (pKa): A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas.

O grau de ionização é
inversamente proporcional a
lipofilicidade.
 OBRIGADA

Docente Universitária
Profa. Dra. Karen Yasmim E-mail:
Pereira dos Santos Avelino Farmacêutica Analista karen.avelino@sereducacional.com
Clínica