Universidade Estadual de Maringá

Centro de Ciências Exatas

Departamento de Química

Síntese, caracterização e análise conformacional de 2-cloro e 2-bromo

N,N-dimetilcicloexamina

Pamela Kiko Arai

Maringá, 2013
 Universidade Estadual de Maringá

Centro de Ciências Exatas

Departamento de Química

Síntese, caracterização e análise conformacional de 2-loro e

2-bromo N,N-dimetilcicloexamina

Trabalho de Conclusão de Curso, escrito

sobre os resultados obtidos no estágio no gru-

po de pesquisa em Estereoquímica de Com-

postos Orgânicos e Docking Molecular, do

Departamento de Química da Universidade

Estadual de Maringá, sob supervisão do Prof.

Dr. Ernani Abicht Basso, para cumprimento das

exigências legais e integralização do currículo

do curso de Bacharelado em Química, apresen-

tado pelo acadêmica Pamela Kiko Arai, orien-

tado pelo Profª. Dra. Fernanda Andréia Rosa.

Maringá, 2013
Talvez não tenha conseguido fazer o melhor, mas lutei para que o melhor fosse feito.

Não sou o que deveria ser, mas Graças a Deus, não sou o que era antes.

Marthin Luther King

Aos meus pais, Miguel e Marlene que sempre me apoiaram.

e me incentivaram principalmente nos momentos

mais difíceis, dedico essa monografia.

 Agradecimentos

À Deus, pois sem ele nenhuma conquista seria alcançada;

Ao Prof. Ernani Abicht Basso, à Profª. Gisele de Freitas Gauze, ao Prof. Rodrigo Me-

neghetti Pontese e à Profª. Dra. Fernanda Andréia Rosa pela orientação e por colaborarem

com o meu desenvolvimento científico;

À todos integrantes do grupo ECOdm pelo agradável convívio, especialmente ao

Ulisses Melo, pela ajuda sempre que necessário e pela valiosa contribuição a este trabalho;

Aos meus amigos, Ariennes, Fernanda, Guilherme, Hortênsia, Jéssica, Kelly, Nayara,

Rafaela e Thiago pelos bons momentos de companheirismo e lealdade durante esses anos;

Ao corpo docente do Departamento de Química da Universidade Estadual de

Maringá.

À Universidade Estadual de Maringá

 Resumo

Este estágio, realizado no grupo de pesquisa em Estereoquímica de Compostos Or-

gânicos e Docking Molecular (localizado no Departamento de Química da Universi-

dade Estadual de Maringá), teve por objetivo sintetizar e estudar o equilíbrio confor-

macional dos isômeros cis e trans da 2-cloro-N,N-dimetilcicloexamina e da 2-bromo-

N,N-dimetilcicloexamina, em fase gasosa e em fase condensada (solução). O estudo

foi realizado através do uso de técnica espectroscópica (ressonância magnética nu-

clear) e métodos de estrutura eletrônica.

O composto foi sintetizado com rendimento de 38% para a 2-cloro-N,N-

dimetilcicloexamina e de 47% para a 2-bromo-N,N-dimetilcicloexamina, e a sua ca-

racterização foi confirmada por espectroscopia de RMN. Os métodos de estrutura

eletrônica puderam ser aplicados satisfatoriamente a esse sistema, em fase gasosa

tanto como na fase condensada.

Determinou-se que o equilíbrio conformacional favorece significativamente o confô-

rmero com o grupo amino na posição equatorial e o halogênio na posição axial para

o isômero cis tanto no aminoderivado de cloro como no de bromo e que este coexis-

te na forma de quatro rotâmeros principais, sendo que a proporção entre estes varia

com o solvente. Para o isômero trans o equilíbrio conformacional foi favorecido para

o confôrmero com o grupo amino e o substituinte na posição equatorial para ambos

os aminoderivados.
 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................ 1

1.1 DESENVOLVIMENTO DO ESTÁGIO NO GRUPO ECOdm ...................... 1

1.2 ANÁSE COMFORMACIONAL DE DERIVADOS DE CICLOEXANOS .... 2

1.3 AMINO-DERIVADOS .................................................................................. 3

2. OBJETIVOS..................................................................................................... 4

3. METODOLOGIA ............................................................................................. 5

3.1 TRATAMENTO DOS SOLVENTES E REAGENTES .................................. 5

3.2 SÍNTESE DOS COMPOSTOS EM ESTUDO ............................................... 5

3.2.1 Síntese da 2-clorocicloexanona11 ............................................................. 5

3.2.2 Síntese da 2-cloro-N,N-dimetilcicloexamina12 ......................................... 6

3.2.3 Síntese da 2-bromocicloexanona13 ........................................................... 6

3.2.4 2-bromo-N,N-dimetilcicloexamina12 ........................................................ 7

3.3 ESPECTROSCOPIA DE RMN DE 1H E DE 13C........................................... 7

3.4 CÁLCULOS TEÓRICOS .............................................................................. 8

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ....................................................................... 9

4.1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS .............................. 9

4.2 CÁCULOS DE ESTRUTURA ELETRÔNICA ........................................... 11

5. CONCLUSÃO ................................................................................................ 17
6. REFERÊNCIAS ............................................................................................. 18

7. ANEXOS .........................................................................................................20
 1

1. INTRODUÇÃO

1.1 DESENVOLVIMENTO DO ESTÁGIO NO GRUPO ECOdm

Este estágio, onde foi desenvolvido este trabalho e aprofundado os conheci-

mentos, visando a síntese, caracterização e estudos do equilíbrio conformacional da

2-cloro e 2-bromo-N,N-dimetil-cicloexamina através da espectroscopia de resso-

nância magnética nuclear de ¹H e ¹³C tendo clorofórmio como solvente, acompanha-

dos a resultados de cálculos teóricos utilizando a Teoria do Funcional de Densidade

(TDF) através do programa Gaussian 09, que foram realizados na sala e laboratório

do Grupo ECODM – Estereoquímica de Compostos Orgânicos e Docking Molecular.

O grupo foi criado em 2002 pelo professor Dr. Ernani Abicht Basso, contando

atualmente com mais três pesquisadores: Profª. Drª. Gisele de Freitas Gauze, Prof.

Dr. Rodrigo Meneghetti Pontes e a Profª. Drª. Fernanda Andreia Rosa, além da cola-

boração de diversos pesquisadores desta e de outras instituições.

As principais linhas de pesquisa desenvolvidas estão relacionadas com a sín-

tese e caracterização de compostos orgânicos; análise conformacional utilizando

técnicas espectroscópicas (RMN e IV) e química computacional; modelagem mole-

cular de compostos orgânicos por meio de métodos de estrutura eletrônica (teoria do

funcional de densidade e de perturbação), modelos de solvatação contínuos e dinâ-

mica molecular; estudo teórico-experimental do mecanismo de reações por meio de

avaliação dos estados de transição; modelagem molecular de compostos sintéticos

e produtos naturais com potencial atividade farmacológica; avaliação da interação

 2

destes compostos no organismo através de experimentos teóricos de Docking Mole-

cular.

A aplicação da química teórica como ferramenta da química orgânica se mos-

tra cada vez mais valiosa, de forma que propriedades de interesse do químico orgâ-

nico podem ser obtidas computacionalmente, e algumas exceções encontradas à

regra na química clássica possuem explicações quando se levam em conta os con-

ceitos de química quântica.

1.2 ANÁSE COMFORMACIONAL DE DERIVADOS DE CICLOEXANOS

Muito do que se conhece hoje sobre análise conformacional originou-se do

estudo de cicloexanos substituídos¹. O equilíbrio entre as conformações de cicloe-

xanos 1,2-dissubstituídos vem sendo extensivamente reavaliado com a utilização de

cálculos computacionais e espectrômetros de ressonância magnética nuclear de alto

campo.² A realização de cálculos teóricos tem fornecido informações mais precisas,

antes não esclarecidas, sobre quais efeitos governam a preferência conformacional

destes compostos.

Com o desenvolvimento da química teórica e computacional, vários

trabalhos envolvendo métodos de estrutura eletrônica aplicada a análise conforma-

cional têm sido publicados.³

A análise conformacional de anéis de seis membros, nos quais os substituin-

tes podem ocupar tanto posições axiais como equatoriais, é muito importante, prin-

cipalmente por estes compostos serem bons modelos para investigar fatores especí-

ficos que governam o equilíbrio conformacional. Uma outra característica desse sis-
 3

tema que o torna atraente para estudo de análise conformacional é o fato de que o

equilíbrio ente as duas ou mais conformações pode ser consideravelmente alterado

de acordo com a natureza dos substituintes e o meio que se encontra tal molécula

(fase vapor ou condensada, na presença de um solvente ou de uma biomolécula,

etc.).

1.3 AMINO-DERIVADOS

Apesar de diversos trabalhos com cicloexanos mono, di e polissubstituidos te-

rem sido realizados, publicações envolvendo amino-derivados de cicloexanos são

ainda escassas. Isto é surpreendente porque primeiro, o grupo amina está presente

em uma variedade de moléculas, fazendo parte de grandes números de compostos

de interesse biológico; segundo, as aminas são usadas na produção de diversas

sustâncias quimicamente ativas e como moléculas auxiliares na síntese orgânica.

Neste contexto, tem-se como exemplo a cicloexilamina, que é utilizada na produção

de compostos farmacêuticos e outros compostos quimicamente ativos incluindo in-

seticidas, pesticidas, plastificantes, agentes emulsificantes corantes e inibidores da

corrosão.4-8

A estereoquímica, consequência tanto da preferência conformacional como

das interações intermoleculares, pode influenciar a reatividade desses compostos,

de modo que a avaliação dessas propriedades faz-se necessária para a elucidação

de mecanismos reacionais, bem como para o planejamento e aprimoramento de no-

vos métodos sintéticos. Além disso, esses estudos são de grande importância para o

planejamento racional de fármacos,9 uma vez que os fatores que influenciam molé-
 4

culas menores são análogos aos que governam macromoléculas com importância

biológica.

2. OBJETIVOS

Objetivou sintetizar e verificar a influência do cloro e do bromo sobre o com-

portamento conformacional de cicloexilaminas 2-monossubstituídas. Tais substituin-

tes foram escolhidos de modo a observar mudanças na preferência conformacional

dessas estruturas (Esquema 01).

N(CH3)2
X

H'
X N(CH3)2
Cis
ax-eq eq-ax H

H" H

N(CH3)2
H

H'
H" N(CH3)2
Trans
diax dieq X

X H

Esquema 1. Equilíbrio conformacional para os isômeros cis e trans da 2-haloN,N-

dimetilcicloexamina ( X = Cl ou Br).
 5

3. METODOLOGIA

3.1 TRATAMENTO DOS SOLVENTES E REAGENTES

Os solventes e reagentes utilizados para a síntese dos amino derivados foram

devidamente purificados como descrito na literatura.10

3.2 SÍNTESE DOS COMPOSTOS EM ESTUDO

3.2.1 Síntese da 2-clorocicloexanona11

Em um balão de fundo redondo equipado com condensador de refluxo, funil

de adição e agitador magnético adicionou-se 97 mmol de cicloxanona em 20 mL de

CCl4.

Em seguida, o sistema foi aquecido a 45°C em banho de óleo e adicionou-se

106 mmol de cloreto de sulfurila gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 3

horas a 45°C. Então o sistema foi resfriado a temperatura ambiente, adicionou-se

20 mL de água destilada e neutralizou-se a suspensão com três porções de solução

de NaHCO3 10%. Extraiu-se o composto da suspensão com éter etílico (3 x 20 mL),

secou-se a fase orgânica com Na2SO4 anidro e removeu-se o solvente a pressão

reduzida. Em seguida, o composto foi destilado a pressão reduzida em coluna de

Vigreux, obtendo-se 71% de um líquido levemente amarelado, referente a fração

média de ponto de ebulição 39-41°C a 0,8 mmHg, caracterizado como sendo a

2-clorocicloexanona.
 6

3.2.2 Síntese da 2-cloro-N,N-dimetilcicloexamina12

Em um balão de 125 mL, previamente flambado e sob atmosfera inerte, adici-

onou-se em 50 mL de metanol absoluto, 25 mmol da 2-cloro-cicloexanona a ser re-

duzida, 150 mmol de cloreto de dimetilamônio anidro e 17 mmol de cianoborohidreto

de sódio. Tal solução foi agitada a temperatura ambiente por 48 h. Ao final desse

período, adicionou-se ácido clorídrico concentrado em excesso a fim de precipitar a

amina produzida. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo restante diluído

em água e lavado três vezes com éter etílico. A fase aquosa teve seu pH elevado a

12 pela adição de hidróxido de sódio e foi então extraída com éter etílico. A fase eté-

rea foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente removido em evaporador rota-

tório.

Sua purificação foi realizada por meio de coluna cromatográfica usando

200 mL de uma mistura de solventes, éter etílico e acetato de etila, na proporção de

1:1, com rendimento calculado de 37%.

3.2.3 Síntese da 2-bromocicloexanona13

Em um balão de três bocas equipado com agitador magnético e condensador

de refluxo foi adicionado 48 mmol de cicloexanona e 50 mmol de

N-bromosuccinimida (NBS) em 20 mL de Et2O seco. A esta mistura foi adicionado

5 mmol de NH4OAc. Depois de agitar a 25°C por 40 min, a mistura foi filtrada e o

filtrado foi lavado três vezes com água, seco com Na2SO4 anidro e o solvente foi

evaporado. Produto foi destilado em coluna de Vigreux, obtendo-se 48% de um lí-

 7

quido levemente amarelado, referente a fração média de ponto de ebulição 44-46°C

a 0,3 mmHg, caracterizado como sendo a 2-bromocicloexanona.

3.2.4 2-bromo-N,N-dimetilcicloexamina12

Em um balão de 125 mL, previamente flambado e sob atmosfera inerte, adici-

onou-se em 50 mL de metanol absoluto, 17 mmol de 2-bromo-cicloexanona a ser

reduzida, 105 mmol de cloreto de dimetilamônio anidro e 12 mmol de cianoborohi-

dreto de sódio. Tal solução foi agitada a temperatura ambiente por 48 h. Ao final

desse período, adicionou-se ácido clorídrico concentrado em excesso a fim de pre-

cipitar a amina produzida. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo restante

diluído em água e lavado três vezes com éter etílico. A fase aquosa teve seu pH ele-

vado a 12 pela adição de hidróxido de sódio e foi então extraída com éter etílico. A

fase etérea foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente removido em evapora-

dor rotatório.

Sua purificação foi realizada por meio de coluna cromatográfica usando

170 mL de uma mistura de solventes, éter etílico e acetato de etila, na proporção de

1:1, com rendimento calculado de 23%.

3.3 ESPECTROSCOPIA DE RMN DE 1H E DE 13C

Os espectros de RMN de 1H e de 13C foram obtidos em um espectrômetro Va-

rian, modelo Mercury Plus BB operando a 300 MHz para o núcleo de hidrogênio e

75 MHz para o núcleo de carbono-13. Para tal utilizou-se soluções de concentração

 8

em torno de 20 mg.cm-3 em CDCl3, com a temperatura da probe em torno de 25°C e

utilizando tetrametilsilano (TMS) como referência interna. A quantificação dos isôme-

ros cis e trans nos produtos (aminas) foi feita com base na integração dos sinais re-

lativos aos hidrogênios ligados ao carbono 2, visto que os sinais dos mesmos absor-

vem em regiões livres de sobreposição.

3.4 CÁLCULOS TEÓRICOS

Os cálculos teóricos foram realizados utilizando o pacote de programas Gau-

ssian 0914. As superfícies de energia potencial foram construídas pela rotação do

diedro d1 (Figura 1). Selecionou-se, então, as estruturas de menor energia para ca-

da confôrmero, que foram submetidas aos cálculos de otimização. As otimizações

de geometria foram realizadas utilizando o nível de teoria com método metafuncio-

nal híbrido de troca e correlação M06-2X, aliado a base aug-cc-pVDZ.

H3C CH3
N
d1
X

Figura 1: Ângulo diedro analisado (X = Cl ou Br).

 9

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS

Os compostos precursores, a 2-clorocicloexanona e 2-

bromocicloexanonaforam obtidas por α - halogenação (Esquema 02),foram purifica-

dos por destilação, à vácuo com coluna de Vigreux e submetido a análise de RMN

de 1H (Anexo 1 e 2).

Cl

O
l , CCl 4
C2
SO 2
o , 3h
45 C
O
NBS
, Ac O Br
25 oC NH
, 40m 4
in

Esquema 02. Reação para obtenção dos compostos em estudos.

As sínteses da 2-cloro e da 2-bromo N,N-dimetilcicloexamina foram obtidas

através da aminação redutiva com cianoborohidreto de sódio, com forme esquema

do Esquema 3.
 10

+
o N+ OH +
N OH2

X H X X
N
+
H3C CH3
H

N+ N

X X
[H]

Esquema 3. Mecanismo da reação de aminação redutiva para obtenção do compos-

to em estudo ( X = Cl ou Br).

Após a purificação por coluna cromatográfica, ambos os compostos foram

submetidos a análise de RMN de 1H e 13
C unidimensional e auxiliado pelo mapa de
contorno gHSQC. (Anexos 3, 4, 5, 6, 7 e 8).
Esperava-se inicialmente a formação de uma mistura isomérica que posteri-

ormente seria purificada por coluna cromatográfica porém apenas o isômero cis po-

de ser caracterizado.

No espectro de 1H observa-se um multipleto fino na região de 4,55 ppm para

a 2-cloro-N,N-dimetilcicloexamina e na região de 4,64 ppm para a 2-bromo-N,N-

dimetilcicloexamina, referente ao hidrogênio 2 da conformação cis (Esquema 1). Es-

sa afirmação deve-se ao fato de que a constante de acoplamento para hidrogênios

com ângulos diedros próximos a zero ou 180° tende a ser maior que para aqueles

cujo diedro e em torno de 60°.

 11

No isômero trans o angulo diedro é próximo a 15° para o confôrmero diax e

cerca de 180° para o dieq. Logo, a constante de acoplamento desses hidrogênios

tende a ser maior que a dos hidrogênios do isômero cis, no qual, em ambos os con-

fôrmeros, o ângulo diedro é próximo a 60º. A constante de acoplamento para os hi-

drogênios do isômero cis é, aproximadamente, 7,6 Hz. Isso nos permite teorizar que

o equilíbrio conformacional e deslocado para o confôrmero ax-eq, pois, de acordo

com a curva de Karplus.1

4.2 CÁCULOS DE ESTRUTURA ELETRÔNICA

Nos compostos em questão, apenas o substituinte em torno da ligação car-

bono-nitrogênio encontra-se com liberdade de rotação, o equilíbrio derivado rotação

desse grupo deve ser criteriosamente avaliado. Utilizando o pacote de programas

Gaussian 09, calculou-se inicialmente as superfícies de energia potencial para cada

confôrmero. Nesse procedimento variou-se o ângulo diedro d1 (H-C-N-C) (Figura 2),

de 10º em 10º, até totalizar o giro completo do grupo. A cada giro é realizada uma

otimização do modelo computacional do giro completo do grupo. A cada giro é reali-

zada uma otimização do modelo computacional do rotâmero e sua energia no vácuo

é calculada.

Dos cálculos de scan, esperaria-se que a curva apresentasse uma certa con-

tinuidade, de modo que todos as possibilidades de rotâmeros fosse avaliada. Mas

devido à possibilidade de inversão do átomo de nitrogênio, as curvas de energia po-

tencial apresentaram descontinuidades. Assim sendo, realizou-se cálculos de otimi-

zação para todas as possibilidades de rotâmeros. Os que apresentaram potencial

 12

estabilidade e de menor energia, foram então submetidos às próximas etapas dos

cálculos.

Observou-se que cada confôrmero tem um número particular de rotâmeros,

variando de três a quatro (estrutura cuja posição dos substituintes é a mesma, po-

rém a orientação rotacional é diferente).

As energias relacionadas aos cálculos de otimização foi extraída a partir dos

pontos de mínimos dos rotâmeros. Este procedimento ajusta os parâmetros geomé-

tricos da molécula, tais como comprimentos e ângulos de ligação, e calcula sua

energia.

De posse da energia de cada rotâmero, pode-se calcular sua população

(equivalente a fração molar) no equilíbrio. Para o cálculo de população foi utilizada a

seguinte equação que se segue:

𝑛1 ∆𝐸
𝐾= = 𝑒 −𝑅𝑇
𝑛2

Na qual ΔE = E1 – E2. Os resultados encontram-se compilados nas Tabela 1

e 2 para os cálculos em M06-2X/aug-cc-pVDZ.

Considerando a população e a energia de cada rotâmero, calculou-se

a energia média para cada um dos confôrmeros. A contribuição de cada rotâmero foi

expressa como uma média ponderada pela população de cada um. De posse da

energia relativa, calculou-se a população de modo análogo ao realizado para os ro-

tâmeros. Os resultados também estão expressos nas Tabelas 1 e 2.

 13

Na Figura 2 tem-se um exemplo da nomenclatura utilizada para a orientação

do grupo amina.

CH3 CH3

C6 H C H C6
6 H

N N N

CH3 H3C
H3C CH3

C2 C2 C2

anti-C6 anti-H anti-C2

Figura 2. Projeção de Newman da ligação C1-N para exemplificar a nomenclatura

utilizada na orientação dos grupos substituintes.

Observa-se que, para o isômero cis, tanto para a 2-cloro-N,N-

dimetilcicloexamina (Tabela 1) quanto para 2-bromo-N,N-dimetilcicloexamina (Tabe-

la 2), o confôrmero majoritário é aquele em que o grupo amino ocupa a posição

equatorial (eq-ax). No caso do isômero trans tem-se que o confôrmero dieq, em que

os dois grupos ocupam a posição equatorial, é majoritário no equilíbrio.

 14

Tabela 1. Dados de energia relativa (kcal.mol-1) e população (%) para as con-

formações mais estáveis dos isômeros cis e trans da 2-cloro-N,N-

dimetilcicloexamina em M06-2X/aug-cc-pVDZ nas CNTP em fase gasosa.

Momentos de
Orientação ΔE População Dipolo
ax-eq 1 anti-C6 5,08 0,01 2,88
cis ax-eq 2 anti-H 2,14 2,01 2,28
eq-ax 3 anti-C2 0,00 74,97 1,71
eq-ax 4 anti-C6 0,74 23,01 2,45
diax 5 anti-H 0,57 17,49 1,98
trans dieq 6 anti-C2 0,22 34,36 2,24
dieq 7 anti-C6 0,00 48,15 2,97

Tabela 2. Dados de energia relativa (kcal.mol-1) e população (%) para as con-

formações mais estáveis dos isômeros cis e trans da 2-bromo-N,N-

dimetilcicloexamina em M06-2X/aug-cc-pVDZ nas CNTP.

Momentos de
Orientação ΔE População Dipolo
ax-eq 1 anti-C6 5,08 0,02 3,14
Cis ax-eq 2 anti-H 3,04 0,52 2,47
eq-ax 3 anti-C2 0,00 81,60 1,87
eq-ax 4 anti-C6 0,92 17,86 2,66
diax 5 anti-H 0,10 31,41 2,40
Trans dieq 6 anti-C2 0,12 31,41 2,13
dieq 7 anti-C6 0,00 37,18 3,13
 15

Na Figura 6 tem-se a representação da estruturas otimizada para os rotâme-

ros majoritários. As numerações das estruturas é a apresentada nas Tabelas 1 e 2.

Figura 3: Representação dos rotâmeros mais estáveis.

 16

Para observar se há ocorrência de variação de populações, cálculos de solva-

tação também foram realizados utilizando o mesmo conjunto de base dos cálculos
no estado gasoso, os valores podem ser observados nas Tabelas 3 e 4.

Tabela 3. Dados de energia relativa (kcal mol-1) para as conformações mais

estáveis dos isômeros cis e trans da 2-cloro-N,N-dimetilcicloexamina em M06-
2X/aug-cc-pVDZ nas CNTP em HCCl3 com modelo de solvatação IEF-PCM.

Momentos de
Orientação ΔE População Dipolo
ax-eq 1 anti-C6 4,38 0,04 3,85
cis ax-eq 2 anti-H 2,70 0,76 2,87
eq-ax 3 anti-C2 0,00 72,76 2,21
eq-ax 4 anti-C6 0,55 26,48 3,21
diax 5 anti-H 0,82 14,66 2,72
trans dieq 6 anti-C2 0,40 28,79 2,48
dieq 7 anti-C6 0,00 56,56 3,85

Tabela 4. Dados de energia relativa (kcal mol-1) para as conformações

mais estáveis dos isômeros cis e trans da 2-bromo-N,N-dimetilcicloexamina em
M06-2X/aug-cc-pVDZ nas CNTP em HCCl3 com modelo de solvatação IEF-PCM.

Momentos de
Orientação ΔE População Dipolo
ax-eq 1 anti-C6 4,22 0,06 4,08
cis ax-eq 2 anti-H 3,14 0,41 3,13
eq-ax 3 anti-C2 0,00 76,16 2,43
eq-ax 4 anti-C6 0,67 23,37 3,52
diax 5 anti-H 1,11 11,36 2,94
trans dieq 6 anti-C2 0,94 15,92 2,69
dieq 7 anti-C6 0,00 72,72 4,09
 17

Nota-se uma pequena diferença nas proporções para os confôrmeros de cis,

em meio a solução, em ambos compostos, mas, estes seguem a tendência da fase
gasosa onde a população maior é atribuída aos confôrmeros eq-ax. O aumento para
esse confôrmero pode ser atribuído devido ao seu momento de dipolo ser maior que
para os outros rotâmeros.
De maneira análoga pode ser observada para os isômeros trans .

5. CONCLUSÃO

Os compostos foram sintetizados com um rendimento suficiente para as análises

em estudo, houve apenas a formação do isômero cis, ou a quantidade de trans for-

mado foi muito pequena e não pode ser observado no espectro de RMN.

O confôrmero mais favorecido para o isômero cis em ambos os aminoderivados

determinado pelos cálculos teóricos foi o com o grupo amino na posição equatorial

e o substituinte halogênio na posição axial. Para o isômero trans o equilíbrio confor-

macional foi favorecido para o confôrmero com o grupo amino e o substituinte halo-

gênio na posição equatorial para ambos os aminoderivados.

Os cálculos de solvatação apontaram que a tendência às conformações favoreci-

das em fase gasosa continuaram a ser seguidas.

Mesmo com a variação dos substituintes, os dois compostos apresentaram

mesma tendência como observado nos cálculos.

 18

6. REFERÊNCIAS

1. Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Com-

pounds; Wiley: New York, 1994.

2. Basso, E.A., Abiko, L.A., Gauze, G.F., Pontes, R.M. J. Org. Chem. 2011 145-

153.

3. Bocca, C. C. et al; J. Phys. Chem. A. 2006, 110, 9438.

4. Allinger, N. L.; Pamphilis, N. A. J. Org. Chem. 1971, 36, 3437.

5. Bennani, Y. L.; Hanessian, S. Chem. Rev. 1997, 97, 3161.

6. Whitener, G. D.; Hagadorn, J. R.; Arnold, J. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1999,

1249.

7. Gavin, J. A.; Deng, N.; Alcalá, M.; E, M. T. Chem. Mater. 1998, 10, 1937.

8. Balssells, J.; Mejorado, L.; Phillips, M.; Ortega, F.; Aguirre, G.; Somanathan,

R.; Walsh, P. J. Tetrahedron (Asymmetry) 1998, 9, 4135.

9. Harrold, M, W., Am. J. Pharmaceut. Educ., 1996, 60, 192-197.

10. Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.; Perrin, D. R., Purification of Laboratory

Chemicals. Pergamond Press: Oxford, 1983.

11. Lautens, M.; Bouchain, G. Organic Syntheses. 2002, 79, 251.

12. Borch, R. F.; Bernstein, M. D.; Durst, H. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897

13. Tanemura, K.; Suzuki, T.; Nishida, Y.; Satsumabayashi, K.; Horaguchi, T.

Chem. Comm. 2004, 470.

14. Gaussian 09, Revision B.01, Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.;
 19

Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.;

Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian,

H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.;

Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.;

Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery, Jr., J. A.; Peralta, J.

E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd, J. J.; Brothers, E.; Kudin, K. N.;

Staroverov, V. N.; Keith, T.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.;

Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.;

Millam, J. M.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.;

Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.;

Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.;

Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.;

Daniels, A. D.; Farkas, O.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J. and

Fox, D. J. Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2010.

7. ANEXOS
20

Anexo 1. Espectro de RMN de ¹H para a 2-clorocicloexanona (CDCl3 300 MHz, 298 K)

 21

Anexo 2. Espectro de RMN de ¹H para a 2-bromocicloexanona (CDCl3 300 MHz, 298 K)

 22

Anexo 3. Espectro de RMN de ¹H para a 2-cloro N,N-dimetilcicloexamina (CDCl3 300 MHz, 298 K)
 23

Anexo 4. Espectro de RMN de ¹³C a para 2-cloro N,N-dimetilcicloexamina (CDCl 3 75 MHz, 298 K)
 24

Anexo 5. Contorno gHSQC para a para 2-cloro N,N-dimetilcicloexamina (CDCl 3 300 MHz, 298 K)
 25

Anexo 6. Espectro de RMN de ¹H para a 2-bromo N,N-dimetilcicloexamina (CDCl 3 300 MHz, 298 K)
 26

Anexo 7. Espectro de RMN de ¹³C a para 2-cloro N,N-dimetilcicloexamina (CDCl 3 75 MHz, 298 K)
 27

Anexo 8. Contorno gHSQC para a para 2-bromo N,N-dimetilcicloexamina (CDCl 3 300 MHz, 298 K)