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Elaborado por:
Pedro Brando (2 Ano)
Definio:
rea cientifica multidisciplinar que, tendo como base a qumica, estuda as
substancias biologicamente activas, o seu isolamento, inveno, descoberta, desenho,
identificao, preocupa-se em compreender a sua interaco com o mundo biolgico a
nvel molecular, o seu metabolismo, o estabelecimento de relaes estruturaactividade e contribui para a sua utilizao segura ao servio do Homem, utilizando
para o efeito princpios orgnicos qumicos e fsicos, a anlise farmacutica e a
sntese qumica.
Molculas naturais
ou sintticas
Molculas teis
biologicamente activas
Substncia
Efeito
Optimizao Molecular
3. 1980 at actualidade
- Estudo dos alvos teraputicos (macromolculas geralmente)
Ex: receptores, enzimas, hormonas e factores, canais inicos,
receptores nucleares, cidos nucleicos.
- Qumica computacional e combinatria
- Rastreio massivo
com o mesmo modo, ou semelhante, de tratar uma doena (esta envolve um conjunto
de mecanismos bioqumicos interdependentes, e este paradigma ao dissociar-se da
fisiologia, falha!)
Frmacos como Aspirina, Ibuprofeno, Cimetidina, Fluticasona e Budenosida
no seriam descobertos pela aplicao do novo paradigma.
Assim, h 2 abordagens na descoberta de frmacos:
- Baseada no alvo: desenvolve molcula que afecta determinado alvo ou
mecanismo.
- Baseada na funo fisiolgica: desenvolve molcula que produz um
determinado efeito biolgico, independentemente do mecanismo de aco.
Substncia
Alvo/Mecanismo
Interaco especifica
Selectividade
EFICCIA
TERAPUTICA
Substncia
Funo fisiolgica
Normalizao da funo
HIT seleccionado:
Estrutura molecular com potencial para ser optimizado (estrutura confirmada,
potncia e selectividade adequadas, fiabilidade farmacocintica).
So eliminados HITs com aspectos estruturais proibidos (grupos reactivos ou
molculas que apresentem toxicidade) ou HITs pouco especficos para um alvo (HITs
promscuos).
Drug-Like HIT:
Conceito que tem de acompanhar todo o processo evolutivo de criao de um
frmaco, depende da via de administrao e dos descritores utilizados na sua
avaliao.
H 32 esqueletos-base para a quase totalidade dos frmacos e cerca de 20 a
30 grupos laterais diferentes.
uma estrutura com caractersticas biolgicas (ADMET) e fsico-qumicas
(solubilidade, estabilidade) consistentes com a eficcia clnica.
Druglikeness corresponde a um conjunto de propriedades comuns a uma
dada classe de frmacos (presena ou ausncia de certos grupos estruturais e
funcionais; caractersticas bio-fsico-qumicas numa dada gama de valores).
Regra de 5 de Lepinski
- para frmacos administrados por via oral (90%)
- PM < 500
- Log P < 5
- dadores de ligaes de H < 5
- aceitadores de ligaes de H < 10
- se uma molcula falhar um destes pressupostos pouco provvel ter a actividade
desejada em administrao oral (o aspecto negativo da regra que pode levar a uma
eliminao precoce de molculas cuja capacidade teraputica podia ser muito
importante)
Optimizao de Farmacodinmica e Farmacocintica:
Optimizao
- A: construo de anlogos estruturais;
- B: avaliao da actividade;
- C: determinao de parmetros bio-fsico-qumicos.
A, B e C ocorrem quer na passagem de Hit a Lder, quer na passagem de Lder
a Candidato.
QUMICA MEDICINAL
A Qumica Medicinal est relacionada com a inveno, descoberta, design,
identificao e preparao de compostos biologicamente activos, assim como com o
estudo do seu metabolismo, interpretao do seu modo de aco a nvel molecular e o
estudo da relao estrutura-actividade.
Frmaco:
Frmaco uma substncia pura, quimicamente definida, extrada de fonte
natural ou obtida por sntese dotada de actividade biolgica e que poder ser
aproveitada pelos seus efeitos teraputicos.
Medicamento:
Medicamento toda a substncia (ou mistura) fabricada, vendida, posta
venda ou recomendada para tratamento, alvio, preveno de sintomas ou diagnstico
de uma enfermidade ou estado fsico anormal e para o estabelecimento, correco ou
modificao de funes orgnicas no Homem ou em animais.
Desenvolvimento de um frmaco:
1. Descoberta de uma nova molcula lder; ensaios in vitro (tenta recriar condies in
vivo)
2. Ensaios em animais
3. Ensaios clnicos (Fase 1: segurana e farmacocintica; Fase 2: dose-efeito; Fase 3:
eficcia comparada (placebo/produto de referencia))
4. Comercializao (Fase 4: farmacovigilncia e frmaco-epidemiologia)
5. Patente
Todo este processo pode demorar entre 10 a 17 anos.
ALVOS
A nvel estrutural:
1 . Receptores:
- de membrana
- intracelulares
- nucleares
No envolvem reaco qumica: o mensageiro liga-se ao local activo, h
alterao conformacional do receptor e a mensagem passada, sendo que o receptor
sa deixando o receptor intacto.
2. Enzimas
Envolvem reaco qumica.
3. Canais Inicos
Podem formar poros hidroflicos e funcionar como alvos para anestsicos
locais.
4. Transportadores
So muito usados como alvos de antidepressivos, porque bloqueando o
transportador que recoloca os neurotransmissores no neurnio pr-sinptico, vamos
conseguir aumentar a concentrao destes na fenda sinptica.
A Glicoprotena P (Pgp) uma bomba de efluxo para retirar compostos txicos
(e por vezes frmacos) do interior da clula pelo que o seu bloqueio til como
anticancergenos.
5. cidos Nuclecos
(Doxorrubicina e Daunorrubicina, derivados da Idarubicina)
6. Mitocndrias.
Ainda no muito usado como alvo, mas poder ser muito til no tratamentos
de doenas tumorais, neurodegenerativas e preveno de cardiopatias.
A nvel molecular:
1. Protenas
- Receptores
- Enzimas
- Transportadores
- Estruturais (tubulina) a tubulina um dos constituintes do citoesqueleto,
constitudo por microtbulos; em situaes tumorais ou neurodegenerativas h
problemas na tubulina, pelo que est pode ser um alvo (Taxol estabiliza microtbulos e
h morte celular anticancergeno; Vinblastina destabiliza os microtubulos e destri
clulas tumorais)
2. Lpidos
Alvos para anestsicos gerais.
3. Carbo-hidratos
Glicoprotenas/Glicolpidos = Glicoconjugados
Funcionam como etiquetas superfcie da membrana, porque permitem o
reconhecimento.
4. cidos Nuclecos
No Homem, frmacos que actuam no DNA enquanto agentes antitumorais; em
bactrias fluoriquinolonas formam complexos com o DNA e topoisomerase.
RECONHECIMENTO MOLECULAR
Pequenas molculas:
- substrato
- ligandos
- frmacos
Para que o reconhecimento
complementaridade de:
- Forma
- Tamanho
- Caractersticas electrostticas
molecular
seja
eficaz,
tem
de
haver
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Mudanas Conformacionais
Estas mudanas conformacionais so importantes para que a macromolcula
ou a pequena molcula adquiram a conformao bioactiva.
Por exemplo, a progesterona encontra-se na conformao bioactiva quando
est em conformao de meia-cadeira.
Frmacos:
Fundamentalmente no so mais do que pequenas molculas que modulam
patologias por ligao a protenas alvo e nesse local alteram o comportamento destas
(por ex: agonistas, antagonistas). A protena pode ser do organismo humano ou de um
organismo invasor.
HIT:
Estrutura no optimizada obtida a partir de um processo de screening numa
protena alvo. Os compostos sujeitos ao screening podem ser de origem natural ou
sinttica.
- Ensaios clssicos;
- Screening de alta eficincia (High-Throughput Screening=HTS)
Geralmente, o HIT ideal aquele que consiste num ligando com uma ligao
no covalente, reversvel, com alta afinidade e que depois poder ser convertido num
bom lder, com grande probabilidade de optimizao.
LDER:
Estrutura geralmente derivada de um HIT e, embora continue sem ser
optimizada, possui caractersticas apropriadas para ser percursor de um frmaco.
- Estrutura qumica definida;
- Actividade biolgica/farmacolgica pretendida pode apresentar
caractersticas indesejveis (toxicidade, insolubilidade, problemas metablicos) pelo
que se efectuam modificaes sintticas, fazendo-se assim a optimizao do
composto Lder.
Descoberta de um composto lder: identificao de novas entidades qumicas
que, por subsequentes modificaes qumicas, podem ser transformados em
frmacos.
Assim, para se obter um frmaco:
- Extraco de compostos;
- Identificao;
- Ensaios in vitro;
- Seleco do HIT;
- Maior variedade estrutural;
- Determinao da REA (relao estrutura-actividade);
- O HIT tem de ser optimizado para chegar ao Lder (filtros);
- O Lder (que geralmente parte do HIT) ainda tem de ser optimizado para
chegar a frmaco
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O cido Saliclico
um exemplo de um bom lder que um mau frmaco, porque apresenta um
mau sabor e txico para a mucosa gstrica.
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2.3. Quiralidade
Nos mamferos, os aminocidos que constituem os alvos so constitudos por
L-aa (quirais) pelo que podem actuar de forma diferente ou at mesmo discriminar
certos enantimeros Enantiosselectividade. Esta enantiosselectividade encontra-se
portanto muito presente em fenmenos enzimticos, processos metablicos e
interaces receptor-mensageiro/frmaco. A quiralidade neste contexto ento tida
como uma propriedade intrnseca das molculas.
Os enantimeros caracterizam-se por serem estruturas no sobreponveis, que
so o objecto/imagem no espelho e por ausncia de um plano de simetria.
preciso ter em conta que existem molculas quirais sem centros
estereognicos (os designados atropismeros exemplo: 2 anis aromticos com 2
grupos volumosos em cada anel, que se encontram ligados por uma ligao simples,
no pode rodar totalmente).
Os enantimeros apresentam propriedades fsicas e fsico-qumicas idnticas
excepto na rotao especfica.
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R=S
- Situao pouco comum (Prometazina um anti-histamnico).
RS
- o caso do Propoxifeno
- Da Cetamida e da Penicilamina
- E um dos casos mais divulgados o da Talidomida, uma vez que foi comercializada
na forma racmica e depois descobriu-se que a (R)-(-)-Talidomida tinha uma aco
sedativa e a (S)-(+)-Talidomida uma aco teratognica. A administrao do
enantimero R puro no vivel uma vez que racemizao reversvel dos
enantimeros no organismo.
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R<S/R>S
- Trata-se da situao mais comum, e os 2 enantimeros tm o mesmo tipo de
aco teraputica contudo um muito mais activo o Eutmero em comparao
com o outro o Distmero. Ou seja, s muda a aco em termos quantitativos.
- Dexclorfeniramina um anti-histamnico em que o ismero (S) 200 vezes mais
potente que o (R).
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- Mtodo Directo
Trata-se de um processo cromatogrfico, em que se efectua uma eluio por
coluna (no convencional), em que esta tem de ser quiral para separar os
enantimeros selector quiral (na fase estacionria ou mvel).
- Selector quiral + enantimero = complexo diastereoismerico (transitrio).
Selector quiral: componente quiral do sistema de separao capaz de
interactuar de forma enantiosselectiva com os enantimeros a serem separados.
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FEQ Tipo I
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METABOLISMO
- Biotransformao de substancias endgenas;
- Mecanismo de defesa contra xenobiticos de baixo PM;
- Geralmente envolve processos enzimticos (sobretudo de enzimas hepticas);
- Facilita a excreo;
Xenobiticos:
Todos os compostos estranhos/exgenos ao organismo que no
desempenham funes fisiolgicas, ou seja, aps exercerem a sua aco tm de ser
excretados.
1. Reaces de Fase I
- So reaces de funcionalizao;
- Aumentam a polaridade e alteram os grupos funcionais.
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1.1. Oxidao
- Envolve/exige presena de C, N ou S;
- Catalizada pela Citocromo P450 e por vrias oxidases que promovem
reaces de hidroxilao ou epoxidao em vrios substratos;
- Oxidases de funo mista (requer O2 e NADPH agente redutor).
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1.1.4. N-Oxidao
- Libertao de cetona ou aldedo;
- N-desmetilao / N-desalquilao oxidativa.
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1.2. Reduo
- Envolve/exige grupos carbonilo, nitro, azo ou sulfxido.
- Catalizada por vrias reductases e so reaces mais raras que as
oxidaes.
- Cetorredutases: transformao de cetona em lcool.
1.3. Hidrlise
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2. Reaces de Fase II
- So reaces de sntese.
- So reaces de conjugao (da molcula do frmaco ou de um seu
metabolito da Fase I com uma molcula endgena polar (cido glucurnico, sulfato,
aminocidos, glutationa).
- H frmacos que no precisam de fase I.
- Catalizadas por vrias transferases.
Substrato (xenobitico)
Reagente Endgeno
Reaco de Conjugao
c. carboxlicos, lcoois,
fenis, aminas
c. glucurnico
Glucuronidao
Sulfato
Sulfatao
Aminas
Acetil-CoA
Acetilao
S-adenosinametionina
Metilao
c. carboxilicos
Glicina, glutamina
glutationa
2.1. Glucuronidao
- das mais frequentes;
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- Enzima: UDP-glucuronosiltransferase.
2.2. Sulfatao
- Enzima: sulfotransferase;
- Ocorre no cido saliclico.
2.3. Acetilao
2.4. Metilao
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3. Idade
- A aco de algumas enzimas varia de acordo com a idade.
4. Certas Patologias
- Sobretudo patologias hepticas;
- Dificuldades de previso da influncia na excreo de frmacos.
5. Interaces com outros frmacos
- Competio para o mesmo sistema enzimtico;
- Muitos frmacos so capazes de inibir/induzir o metabolismo de outros
frmacos;
- Interaces frmaco-frmaco;
- Inibio do metabolismo (por destruio do citocromo P-450; por formao de
complexos inactivos com o citocromo P-450).
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6. Factores Genticos
- Diferenas individuais na expresso de isoenzimas (ex: 3A4 do Citocromo P450).
7. Espcie
- Variaes quantitativas na Fase I (velocidade);
- Variaes qualitativas na Fase II.
8. Sexo
- As enzimas metablicas actuam de forma diferente em homens e mulheres
(alguns antibiticos, cardiotnicos, analgsicos),
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Efeito biolgico
ou farmacolgico
pretendido
TAXOL
Actua a nvel dos microtbulos, apresentando act.
Extrado a partir da Vinca - (Catharantus roseus)
antitumoral.
Foi isolado em 1969 e introduzido na teraputica
em 1994. Extrado a partir do Teixo (Taxus
baccata).
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PENICILINA
Toxinas
(+) - Epibatidina lder para analgsicos fortes. obtida atravs de uma
espcie de r.
Venenos
O veneno da jararaca (uma serpente), formado por pptidos, podem ser
usados enquanto agentes anti-hipertensores, tendo uma actividade inibitria sobre a
ECA.
Metabolitos secundrios de origem marinha
As Briostatinas so lactonas macrocclicas obtidas a partir de uma esponja
marinha. Em monoterapia no exercem actividade anti-cancergena. Contudo,
associada ao Taxol, parece aumentar a actividade anti-cancergena deste em certos
tipos de cancro, nomeadamente cancros da mama, ovrio e pulmo.
Os
produtos
naturais
portanto ajudar a resolver problemas no reconhecimento molecular.
podem
2. Sntese
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H 3 mtodos sintticos:
2.1. Sntese Clssica
Envolve vrios passos e muito controlo das condies experimentais.
2.2. Sntese Biomimtica
Visa mimetizar o que ocorre na natureza (fornecedora de blocos construtores
chave), envolvendo controlo mais brando das condies reaccionais, menos etapas e
maiores rendimentos.
Exemplo:
Kielcorinas (xantonolignides) = Xantona + lcool
E
nvolve reaces de acoplamento oxidativo.
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NOVOS FRMACOS
Serendipismo
- Descobertas acidentais.
- o caso da descoberta das penicilinas, por contaminao de uma placa com
Staphylococcus aureus com Penicillium notatum.
Estratgias para Descoberta de Novos Frmacos
1. Clssicas
As estratgias clssicas usam molculas naturais como modelo para novos
frmacos. o caso da utilizao da morfina, a sua converso em Meperidina, entre
outros analgsicos opiides; e da cocana, cuja converso em Procana leva
obteno de um anestsico local.
Pode ocorrer Screening de intermedirios de sntese, que possuem
semelhana molecular com os compostos bioactivos e que so sujeitos a ensaios
biolgicos e/ou farmacolgicos. Ocorre por exemplo na converso de quinazolina
(benzodiazepina) em clordiazepxido, que um tranquilizante. Deste composto foi
desenvolvido o Diazepam (Valium).
Outra estratgia a melhoria de frmacos j existentes, na qual, conhecendose o princpio activo, se desenvolvem-se novas molculas, tendo por principais
objectivos aumentar a potncia, melhorar a especificidade e aumentar a segurana.
Geralmente h 3 tipos de interveno que podem ser efectuadas em frmacos j
existentes:
1. Pequenas alteraes mascarar sabor, novas formas de administrao,
aumento da durao da aco, aumento da potncia (novas molculas Pr-frmacos);
2. Explorao dos efeitos laterais desenvolvimento de novas molculas com
a mesma aplicao teraputica e menos efeitos secundrios ou a transformao de
um efeito secundrio numa aplicao teraputica til;
3. Fase I das vias metablicas com origem de novos compostos bioactivos
(metabolitos activos).
O conceito de Mee too drugs surgiu pela utilizao de frmacos
desenvolvidos por outras empresas farmacuticas como compostos lder de srie,
para o desenvolvimento de novos frmacos.
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2. Planeamento Racional
Este baseia-se na estrutura da pequena molcula ou na estrutura da
biomacromolcula, implicando o conhecimento a nvel molecular dos processos
fisiolgicos e bioqumicos associados a uma dada patologia e envolve ensaios in vitro
e in vivo adequados e fiveis.
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ESTRATGIAS E METODOLOGIAS
DE MODIFICAO MOLECULAR
Modificao Molecular:
Pode ser usada para:
- tornar um hit em lder;
- optimizar um lder;
- proceder a estudos de relao estrutura-actividade;
- contribuir para a identificao do farmacforo;
- modular a actividade de um frmaco (aumentar a potncia, alterar
sabor, modificar biodisponibilidade ou farmacocintica, etc).
Mtodos de Modificao Molecular:
1. Simplificao
2. Associao
2.1. Adio Molecular
2.2. Replicao Molecular
2.3. Hibridao Molecular
3. Replicao Moduladora
1. Simplificao (variao estrutural disjuntiva)
- Molculas de complexidade estrutural significativa, principalmente de origem
natural;
- Visa eliminar componentes que no interessam, no alterando o farmacforo;
- Envolve muitas vezes a supresso de anis.
Atravs da optimizao molecular, podemos melhorar as propriedades de
compostos com baixa actividade e baixa selectividade.
2. Associao Molecular
- Unio de duas estruturas com uma determinada actividade com o objectivo de
a potenciar;
2.1. Adio Molecular
- Implica a associao de molculas diferentes por ligaes dbeis, de
natureza electrosttica.
2.2. Replicao Molecular
- Envolve a associao covalente de unidades idnticas.
2.3. Hibridao Molecular
- Associao covalente de duas ou mais unidades diferentes.
3. Replicao Moduladora
- a estratgia mais frequente;
- Substituio ou introduo de determinados grupos, segundo critrios
determinados, tendo como base um composto lder;
- Alterao das propriedades fsico-qumicas dos compostos (pka, polaridade,
flexibilidade).
Critrios Clssicos para a Modificao Molecular
1. Abertura e formao de anis;
2. Introduo de ligaes duplas;
3. Homologia;
4. Introduo de grupos volumosos;
5. Isosterismo
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Uma cadeia flxivel, por anelao, pode apresentar a mesma actividade, mas
est mais rgida.
A abertura de um anel geralmente leva a alterao da actividade.
2. Introduo de insaturaes
- Aumento da rigidez molecular;
- Modificao das propriedades fsico qumicas;
- Possibilidade de alterao das propriedades farmacolgicas.
Cortisona
Glucocorticides
Prednisona
Princpio da Vinilogia
Dois substituintes (X e Y) unidos por uma cadeia vnilica, polivinlica ou anel
benznico comportam-se, sob o ponto de vista electrnico, como se estivessem
unidos directamente.
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Interrupo da conjugao
3. Homologia
Srie homloga: uma srie de compostos que diferem uns dos outros por uma
unidade repetida, geralmente um grupo metileno.
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5. Isosterismo
Numa molcula activa, a substituio de um tomo ou grupo de tomos por outro que
apresente um arranjo electrnico e estrico comparvel baseada no conceito de
isosterismo.
Isosterismo Clssico:
O conceito de Langmuir (1919) duas molculas so consideradas isostricas
se contm o mesmo nmero de tomos e o mesmo nmero e arranjo de electres,
apresentando propriedades fsico-qumicas semelhantes:
O2-, F-, Ne, Na+, Mg2+, Al3+ 1 tomo, 8 electres de valncia.
ClO4-, SO42-, PO43- 5 tomos, 32 electres de valncia.
Issteros isoelectrnicos: -C=O e - N=N - ; CO2 e NO2
O conceito de Grimm (1925) Lei de Deslocamento de Hidreto um
determinado tomo ser isstero de uma espcie que resulta da adio de hidreto
(H: -) ao tomo que o precede no sistema peridico.
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Conceito de Bioisosterismo
- Friedman: Bioissteros so compostos que correspondem definio mais
larga de isstero e tm o mesmo tipo de actividade biolgica, mas que exibam
propriedades opostas (antagonistas).
- Thornber: Bioissteros so grupos de molculas que tm semelhanas
qumicas e fsicas e produzem, de um modo geral, efeitos biolgicos similares.
Conceito actual de Isosterismo
O principal conceito para isosterismo que duas molculas isostricas devem
apresentar volumes e formas semelhantes ou idnticas.
Os issteros so muitas vezes mais semelhantes nas suas propriedades
biolgicas que nas suas propriedades fsicas e qumicas.
Isosterismo No Clssico:
Aspectos a ter em considerao:
- Posio relativa de certos grupos;
- Densidade electrnica;
- Acidez, solubilidade, capacidade de ligaes de H;
- Tridimensionalidade.
Modificaes Isostricas mais frequentes
1. Substituio de tomos ou grupos univalentes
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4. Equivalentes anelares
- Sulfonamidas antibacterianas
- Anti-histamnicos H2
5. Substituio por grupos com efeitos polares similares
5.1. Da funo do cido carboxlico
Procana
Procanamida
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2.
Parmetros
Electrnicos
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3. Parmetros de Solubilidade
Adio de
grupos lipoflicos
volumosos.
Quando o grupo funcional
envolvido
na mudana
isostrica desempenha um
papel importante na absoro, distribuio e excreo da molcula activa, preciso ter
em ateno os parmetros hidrofilia-lipofilia.
Assim, a abordagem do isosterismo s tem interesse se tiver por consequncia:
- Aumento da potncia, selectividade e melhoria da disponibilidade e/ou;
- Diminuio da toxicidade e efeitos laterais indesejveis.
Modificao Molecular caso prtico
Formao de anis melhora actividade e
ligaes duplas contribuem para
aumentar a planaridade da molcula.
HIT
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MODULAO FARMACOCINTICA
Ex: lipfilo em
soluo aquosa.
Ex: acumulao
em tecidos no
teraputicos.
Pr-Frmacos
Enzimtica ou
Qumica (ex:pH)
Pr-frmaco
- qualquer composto que sofre biotransformao antes de exibir a respectiva
actividade farmacolgica;
- considerado como frmaco contendo grupos protectores no txicos,
usados de uma forma transitria, para alterar ou eliminar propriedades indesejveis da
molcula base.
H 3 tipos fundamentais de objectivos - Farmacuticos, Farmacocinticos e
Farmacodinmicos:
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Melhor aceitabilidade
Melhor biodisponibilidade
Efeito de 1 passagem.
Relaciona efeito teraputico
com efeito txico.
Tipos de Pr-Frmacos
- Com Carregador
- Bipartido Mtuo
- Tripartido
- Bioprecursores
O frmaco obtido in
vivo
Act. estrognica
Maior durao da
aco porque h
aumento da lipofilia,
o que dificulta a
absoro.
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- Cloranfenicol
Antibitico
Pr-frmaco Mtuo
- Corresponde associao numa nica molcula de 2 frmacos, geralmente
sinergistas, em que um deles funciona como carregador para o outro e vice-versa.
Exemplos:
- Benorilato
cido
Acetilsaliclico
Paracetamol
Pr-frmaco Tripartido
- O carregador est ligado ao frmaco activo por uma ponte qumica. Ocorre
geralmente quando o carregador demasiado estvel ou demasiado frgil.
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Pr-frmacos Bioprecursores
- No implica ligao a um grupo carregador, mas resulta de uma modificao
molecular de um composto.
- Esta modificao gera um novo composto, com capacidade de ser
transformado metablica ou quimicamente, sendo o composto resultante o prprio
composto
activo.
Via oral
Injectvel
Apenas 15 a 20% do
frmaco seria absorvido
(baixa biodisponibilidade).
Pr-frmaco aumenta a
absoro.
Obteno de pr-frmacos
1. Pr-frmacos de cidos carboxlicos, lcoois e fenis
steres (Esterases)
Modulao da solubilidade
e estabilidade
teres (R-O-R)
Menor hidrofilicidade
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Exemplo:
Metilprednisolona (R=H)
- corticoesteride;
- aumenta lipofilicidade com acetato (R=COCH3);
- aumenta hidrofilicidade com succinato sdico
(R=COCH2CH2COO- Na+).
Tamiflu
- anti-viral;
- pr-frmaco ster;
- composto activo (g. carboxlico) maior interaco com receptor.
2. Pr-frmacos de Aminas
Muito estveis (formadas por N-acilao).
Exemplo:
Eritromicina
- tem sabor amargo e alterada em pH cido.
- o pr-frmaco, formado por esterificao, leva a um melhor sabor e maior
estabilidade em meio cido, assim como a uma maior lipofilia, facilitando a absoro.
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Progabide
- anticonvulsionante;
- pr-frmaco muito lipfilo porque precisa de atravessar a barreira
hematoenceflica.
3. Pr-frmacos de Aldedos e Cetonas
Exemplo:
PGE2
- havia problemas no armazenamento, uma vez que o composto slido se
liquefazia;
- a formao de um acetal origina um slido estvel.
Modulao Metablica
- O metabolismo como base para o planeamento de frmacos menos txicos.
O metabolismo oxidativo (Heptico) conduz formao de intermedirios muito
reactivos (epxidos, radicais livres) que so txicos.
Para evitar esta toxicidade h 2 tipos de estratgia:
- Suprimir o metabolismo:
- Frmacos de eliminao rpida;
Frmacos duros/Hard Drugs
- Frmacos resistentes metabolizao.
- Promover metabolismo no oxidativo
52
ster
Amida
Dificilmente so
hidrolizadas.
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QUIMIOTERAPIA
Definio:
Utilizao de frmacos para combater (matar ou inibir o crescimento)
organismos estranhos (bactrias, parasitas, vrus, protozorios, metazorios) e clulas
aberrantes (clulas cancergenas).
Baseado no princpio da quimioterapia, originalmente o conceito de bala
mgica de Ehrlich, sendo que os principais agentes quimioterpicos so:
- Antibacterianos;
- Antifngicos;
- Anti-parasitrios;
- Antivirais;
- Anticancergenos;
- Imunomoduladores.
Geralmente actuam por inibio de enzimas especficas, intervenientes em
processos de:
- Deficincia/excesso de metabolito (ex: GABA, cido rico);
- Infeco por organismos estranhos;
- Crescimento de clulas aberrantes;
em que a normalizao ou destruio da actividade provocam uma melhoria do estado
de sade.
Assim, a actividade de um frmaco deveria ser de um inibidor ideal, capaz de
uma inibio selectiva. Como tal difcil de encontrar, necessrio explorar as
diferenas entre o microrganismo e o hospedeiro:
- Enzimas nicas, que apenas existem no microrganismo;
- Enzimas compartilhadas, podemos aproveitar quando o hospedeiro possui
uma via alternativa, qual este recorre quando a via afectada pelo frmaco inibida,
resultando assim em diferenas qualitativas;
- Propriedades farmacolgicas diferentes, resultantes por exemplo do facto de
a enzima ser igual mas o composto ter maior afinidade para a enzima do
microrganismo (diferenas qualitativas).
Estes trs pontos so importantes para se entender a toxicidade selectiva,
baseada em diferenas qualitativas ou diferenas cinticas (esta ltima ocorre, por
exemplo, nas clulas cancergenas, que apresentam um maior metabolismo).
Assim, de acordo com estas caractersticas, um agente quimioterpico ideal
apresenta toxicidade selectiva para o parasita (especificidade total para uma enzima
alvo) e simultaneamente incuo para o hospedeiro.
As caractersticas do frmaco podem ser avaliadas atravs de:
ndice Quimioterpico = Dose mx. tolerada pelo hospedeiro/Dose mn. teraputica
ndice Teraputico = LD50(dose letal)/ED50(dose efectiva)
Os agentes quimioterpicos podem apresentar 2 tipos de efeito: o efeito cida(ex: -lactmicos) ou efeito sttico(ex: sulfamidas, que podem ter efeito cida em doses mais
elevadas). O efeito apresentado depende de vrios factores:
- Concentrao do frmaco;
- Temperatura, pH;
- Espcie do organismo estranho;
- Fase do crescimento desse organismo.
55
Outro conceito a ter em conta o conceito de Reaces Adversas, que podem ser:
- Alrgicas;
- Biolgicas;
- Txicas.
Quanto ao Espectro de Aco, este pode ser largo ou estreito.
Para uma mesma dose de frmaco, que deveria ter actividade teraputica, por vezes
verifica-se a ausncia desta actividade. Isto indica que foram desenvolvidos
Mecanismos de Resistncia, tais como:
- Alterao do uptake do frmaco que pode dever-se, por exemplo, a alterao
da carga da membrana;
- Overproduo ou alterao da enzima alvo;
- Produo de uma enzima destruidora do frmaco (ex: -lactamases);
- Depleo da enzima que activa o pr-frmaco;
- Overproduo do substrato da enzima alvo (competio impede que o
frmaco iniba a enzima);
- Nova via de formao do metabolito para enzima alvo.
O uso simultneo de dois frmacos pode levar a efeitos sinergistas, aditivos,
antagonistas, etc. No caso do sinergismo, este tem por principais mecanismos:
- Inibio da enzima destruidora do frmaco;
- Bloqueio sequencial;
- Inibio de enzimas em diferentes fases metablicas;
- Uso de vrios frmacos para o mesmo alvo.
SULFAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Em termos histricos, a primeira sulfonamida foi obtida por Gerhard Domagk
em 1935, obtida a partir do Prontosil, utilizado para infeces estreptoccicas). Em
1948 j haviam sido identificadas 4500 novas sulfamidas.
Metabolismo do Prontosil
56
Sntese de Azocompostos
Sntese da Sulfanilamida
1 Passo:
I) Sulfonao da acetilanilida;
II) Formao do cloreto de p-acetamidobenzenosulfonilo.
2 Passo:
Sntese da p-acetamidobenzenosulfonamida.
3 Passo:
Sntese da p-aminobenzenosulfonamida.
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R1
- Grupo amino na posio para essencial, pelo que no deve ser substitudo;
- Quando num pr-frmaco este substitudo, in vivo tem de estar livre;
- Anel aromtico e grupo sulfonamido, sendo que o anel s pode ser para-substitudo.
R2
- Forma activa = ionizada;
- Substituio 2-6 X, monossubstitudo por heterocclicos e aromticos;
- sulfona, carboxamida e cetona.
Apresenta um pKa = 6,6 7,4.
Anlogo das Sulfonamidas
58
59
In vi
vo
60
Mecanismo de Aco
61
62
do
cido flico:
63
Nesta imagem vemos o que ocorre quando a enzima no inibida. Neste caso,
o Na+ acompanha HCO3-, sendo que este ltimo reabsorvido, enquanto que o Na +
trocado por H3O+ ou K+.
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Na imagem que se segue vemos o que ocorre quando a AC inibida, que leva
a diminuio do H+ e HCO3-, sendo que tanto este ltimo e o Na+ no so
reabsorvidos. Ocorre ainda excreo de Na+ (e K+) H2O em grandes quantidades
(efeito osmtico) aumentando portanto a diurese. O HCO 3- eliminado pela urina o
que leva sua alcalinidade.
65
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Antibiticos -Lactmicos
Por definio, os Antibiticos so compostos qumicos especficos derivados de
organismos vivos ou produzidos por eles, bem como anlogos estruturais obtidos por
sntese, capazes de inibir, em baixas concentraes, processos vitais de outros
microrganismos.
A Classificao dos antibiticos pode ser de duas formas:
1. Mecanismo de Aco:
- Inibidor da sntese da parede celular;
- Inibidores da sntese proteica;
- Inibidores na transcrio e replicao dos cidos nucleicos;
- Antimetabolitos, como as Sulfonamidas (que so antimetabolitos do PABA e
bacteriostticas).
2. Qumica:
- -lactmicos clssicos:
- Penicilinas;
- Cefalosporinas.
- -lactmicos no clssicos:
- Tienamicinas;
- Norcadicinas;
- Monobactmicos;
- cido clavulnico.
- Aminoglicosdeos;
- Tetraciclinas;
- Macrlidos;
- Cloranfenicol;
- Quinolonas.
PENICILINAS Naturais
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72
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CEFALOSPORINAS
Trata-se do 2 maior grupo, e verificou-se que o composto sintetizado pelo
Cephalosporium acremonium, a Cefalosporina P1 (esterodica) no tinha actividade
anti-bacteriana.
O segundo composto, a Cefalosporina N (Penicilina N) verificou-se que no
apresentava grande actividade anti-bacteriana.
Por sua vez, a Cefalosporina C, com cadeia lateral distinta das penicilinas, bem
como um anel diferente, embora apresentasse baixa actividade, tinha uma maior
resistncia s lactamases a baixo pH, transformando-se no composto lder.
74
75
- Carboiloximetilo
- aumenta a estabilidade metablica e os nveis sricos.
- Metilo
- aumenta a estabilidade metablica e a absoro oral.
- Metilpiridnio (Zweterio)
- aumenta a solubilidade em gua, diminui a ligao as protenas plasmticas e
a absoro a nvel intestinal.
- S-nuclefilos
- aumentam a durao da aco.
Podem haver ainda substituies em C7 da cadeia lateral (2):
- Fenilglicilo
- aumenta a absoro oral e resistncia a pH cido.
- Iminometoxilo (oximinocefalosporina)
- aumenta a estabilidade a algumas enzimas -lactamases.
H ainda substituies em C7 (3):
- Metoxilo (Cafamicinas)
- aumenta a resistncia a algumas enzimas -lactamases.
O sistema de Classificao das Cefalosporinas divide-as em 4 geraes, que
aumentam gradualmente o espectro de aco:
1) Cefalosporinas de 1 Gerao:
Estes compostos apresentam grande actividade contra Gram + mas mais baixa para
Gram -. A Cefapirina solvel em gua, sendo administrada por via injectvel. A
Cefazolina usada em profilaxia (cirurgia, transplante).
2) Cefalosporinas de 2 Gerao:
Apresentam maior actividade contra Gram - e actividade varivel contra cocos
Gram+.
76
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4) Cefalosporinas de 4 Gerao:
So compostos de largo espectro, com actividade contra cocos Gram + e
bactrias Gram- (pseudomonas e algumas enterobacteriaceas). Apenas se utiliza a
nvel hospitalar. Para os compostos em estudo, preciso ter em ateno que no
basta a facilidade em atravessar a parede das clulas por canais de porina, tambm
preciso haver afinidade para as transpeptidases.
78
que ocorre nas penicilinas, sendo que nos carbapenenos trans. De uma forma geral,
podemos ainda dizer que estes compostos apresentam:
- baixa toxicidade;
- resistncia s -lactamases;
- largo espectro;
- fraca estabilidade metablica, qumica, sendo que no absorvido no trato
gastro-intestinal (TGI).
A imagem que se segue representa a Tienamicina:
2) MONOBACTMICOS
So compostos caracterizados pela ausncia de biciclo, o que lhes confere
uma menor actividade. No caso da Nocardicina A, esta apresenta actividade
moderada, baixa toxicidade e um estreito espectro de aco. Por seu lado o
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Aztreonamo um composto de sntese total, estreito espectro de aco (Gramaerbios) e no nefro nem ototxico.
80
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TETRACICLINAS
- derivado do octahidronaftaceno;
- vrios centros estereognicos;
- estabelecem ligaes de H intra e intermoleculares;
- propriedades quelantes (quelatam ferro e clcio, pelo que no se deve beber leite em
simultneo);
- possuem dois grupos cromforos (compostos cristalinos de cor amarelada);
- carcter anfotrico (3 constantes de dissociao);
- sensveis luz;
- formam sais de cidos solveis e estveis;
- formam sais de bases solveis e instveis.
A existncia de muitos grupos funcionais leva a uma instabilidade qumica e
um ponto-chave para a actividade do composto, porque, por exemplo, a pH intermdio
pode ocorrer epimerizao em C4 (tem um H e um grupo dimetilamino), fazendo com
que o composto natural se transforme em epitetraciclina, que tem uma actividade
diminuda (apresenta cerca de 5% de actividade) e ocorre em solues envelhecidas.
Isto indica que a estereoqumica em C4 importante para a actividade antibacteriana.
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O N(CH3)2 da Minociclina um grupo lipfilo que faz com que este frmaco
atinja o SNC.
Em termos da REA das tetraciclinas vemos que tem um arranjo linear de 4
anis, em que s o D aromtico:
O grupo N(CH3)2
importante
para
formar quelatos com o
Mg2+, importantes no
transporte
das
tetraciclinas
para
o
interior das clulas.
A Sanciclina o
grupo
farmacforo
mnimo das tetraciclinas
(6-desoxi-6desmetiltetraciclina),
que alm dos quelatos
importante
para
a
inibio da biossntese
das protenas.
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A m solubilidade das tetraciclinas em gua leva necessidade de prfrmacos para administrao parenteral e formar frmacos de latenciao, como por
exemplo a Limeciclina e a Rolitetraciclina, que apresentam grupos polares na cadeia
lateral:
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AMINOGLICOSDEOS
Tratam-se de aucares com grupos amino ou no, ligados entre si por ligaes
glicosdicas.
87
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Importante relembrar que o Anel I era o que sofria mais ataques, e a acilao
no anel II tem por vantagem o impedimento estrico. Podemos ento comparar dois
compostos, um de origem natural (Tobramicina), utilizado em infeces sistmicas e
aplicado topicamente e outro de semi-sntese (Netilmicina), utilizada tambm em
infeces sistmicas.
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Na Netilmicina,
(impedimento estrico).
grupo
etilamina
impede
inactivao
por
enzimas
90
so
91
92
93
94
A
sntese
do
Cloranfenicol
um processo
bastante
complexo, que
envolve vrios
passos:
Algumas notas
sobre
este
processo:
- aps a
monoacetilao (3 passo) vemos que se procedeu proteco do grupo amina,
aumento da cadeia com o CH2OH, e no passo seguinte, a hidrogenao selectiva, vaise executar a reduo do C=O;
- ao obter dois diastereoismeros (treo e eritro) aps o (passo 4), estes tm de
ser separados por cristalizao ou cromatografia preparativa;
- a desacetilao (5 passo) executada para remoo do grupo protector, e
antes de se obter o produto final, obtida uma mistura racmica, o que exige a
passagem por uma fase estacionria quiral ou reaco com cido opticamente activo,
para ento obter diastereoismeros, que podem ser separados pelos processos
anteriormente descritos.
O Cloranfenicol tem um largo espectro (Gram + e -, anaerbios estritos) e
utilizado em infeces oculares e febre tifide. Existe sobre diversas especialidades
farmacuticas (Clorocil, Fenoptic, Micetinoftalmina) e nos efeitos adversos
destacam-se as alteraes hemticas (nomeadamente anemias aplsicas).
Em termos de Modificaes Moleculares executadas neste frmaco, ocorrem
por exemplo no NO2, pois este confere sabor amargo e a sua reduo a NO leva a
uma
perda
de
potncia
(substituio
por
metilcetona
e
metilsulfonilo).
95
96
97
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ANTINEOPLSICOS
99
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(cofactor)
(composto natural)
Daqui foram obtidos compostos, que tanto podem ser anlogos do substrato,
como cofactor.
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- Fenilalanina
- como precursor da melanina,
pensou-se que poderia ser usado no
tratamento de melanomas, o que no se
verificou;
- verificou-se que era activo oralmente para mielomas mltiplos (juntamente
com inibidores mitticos), linfoadenoma, carcinoma dos ovrios e da mama.
Outras mostardas nitrogenadas utilizadas na teraputica so:
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Esta molcula tem um ncleo semelhante ao estradiol, pelo que se difunde facilmente.
107
Quinona
Hidroquinona
108
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impede resistncias, mas como torna o composto menos solvel, houve necessidade
de se colocarem dois grupos carbonilo na molcula.
Outros grupos de compostos so as Dacarbazina e a Procarbazina, que so
pr-frmacos. A Dacarbazina usada em terapia de combinao em linfoma de
Hodgkin, melanoma e sarcomas (marcada toxicidade). O seu mecanismo de aco :
110
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A separao vertical das bases (que geralmente no rompe ligaes WatsonCrick) distorce o esqueleto fosfato-acar, alterando a forma da dupla hlice, podendo
haver desenrolamento do DNA. A consequncia imediata deste fenmeno a
interferncia com a ligao das enzimas ao DNA (DNA polimerase e Topoisomerase).
Assim, os principais agentes intercalantes so: Acridinas, Dactinomicina,
Antraciclinas e Mitoxantrona.
No que diz respeito s Acridinas, a sua evoluo histrica provm dos produtos
laterais da sntese de corantes de anilina (agente antimalrico). Deste criou-se a
proflavina, um antibitico local usado na 1 GM (1). Na 2 GM este havia sido alterado
para a aminoacridina, um antibitico muito utilizado (2). Mais tarde, foram feitos testes
de anlogos anilinossubstitudos da 9-aminoacridina (3) como antineoplsicos, e
verificou-se que um destes anlogos, o derivado 3,4-diamino (4) apresentava alguma
actividade, contudo era muito instvel (oxidao). Da REA deste composto percebeuse a necessidade de um dador de electres, da a adio de um grupo sulfonamida,
obtendo-se assim um composto lder (5), uma vez que este apresentava actividade
antineoplsica, ao mesmo tempo que a instabilidade foi ultrapassada.
5
1
4
2
112
molculas hbridas (ligandos), com sequncia especfica, que combina com agente
intercalante, que estabiliza o complexo DNA/combilexina e interfere com a
Topoisomerase.
113
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116
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118
ferro. Alterando o pH junto deste grupo amina, a ligao com o ferro enfraquecida,
havendo menor afinidade do ligante, o que conduz a uma menor activao da
Bleomicina.
Existe um Mecanismo de Resistncia principal para este composto que
consiste na expresso da enzima referida anteriormente, a bleomicina hidrolase
(aminopeptidase que hidrolisa o grupo carboxamida do substituinte Laminoalanilcarboxamida), em que a bleomicina resultante menos efectiva na
formao dos complexos de bleomicina activada (BLM-Fe(V)=O).
H ainda compostos, designados de Agentes No Intercalantes, como os
derivados de Podofilotoxina.
119
120
121
Os principais anlogos de
purinas so os representados nestas
imagens, sendo que o primeiro
usado na leucemia no linfoctica
aguda, enquanto o outro utilizado
na doena de Crohn, Colite ulcerosa
e Doenas autoimunes (psorase).
A
toxicidade
destes
compostos revela-se a nvel da
medula ssea, a nvel gastrointestinal
e na nefrotixicidade. A resistncia que se pode verificar deve-se a diminuio da
enzima HGPRT, que necessria activao das tiopurinas.
3 Inibidores da enzima Timidilato Sintetase (TS)
Estes compostos so os anlogos da Pirimidina. O composto mais importante
o 5-fluorouracilo (FdUMP). importante ento ver onde intervm este composto para
impedir a sntese da dTMP. Para tal, voltamos ao ciclo do folato:
122
Agora que vimos como foi obtido o composto activado para inibir a timidilato
sintetase (FdUMP), preciso verificar como q ele substitu o dUMP numa situao
normal.
123
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Fizeram-se estudos de cristalografia de raios X do complexo enzimaTSCB3717, em que perceptvel a importancia do ncleo pteridnico, localizado numa
bolsa hidrofbica:
125
126
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A - Vimblastina e anlogos
Estes compostos so alcalides da Vinca (origem natural).
B - Taxol e anlogos
O Taxol um composto de origem natural, extrado da casca de uma rvore.
Apresenta uma estrutura complexa, com um ncleo taxano (19 tomos de C) e 9
centros estereognicos), o que justifica a dificuldade da sua sntese total (30 passos).
128
129
130
Tanto 2(H) como 3(H) revelam menor citotoxicidade e muito menor actividade,
o que sugere a importncia da rigidez da molcula. Nos ensaios in vitro, 2 e 3 no
apresentam actividade; nas culturas de cancro da mama, apresentavam elevada
citotoxicidade, pelo que continuam a ser bons lderes. Pelos valores v-se que 3 um
pouco mais potente que 2, o que indica vantagem de ter uma cadeia mais flexvel.
Destes lderes surgem ento os Taxanos de 2 gerao:
131
132
A Antiestrognios
Estes compostos bloqueiam a aco dos estrognios, que assim no se ligam
ao receptor nem activam a protena coactivadora que leva produo de mRNA.
O citocromo P450 promove uma -oxidao que
origina um carbocatio. Todos os compostos
apresentam isomeria cis-trans (trans=activo).
133
134
(agonista)
C Inibidores da Aromatase
Para comear o estudo destes inibidores, preciso ver a reaco que a
Aromatase catalisa. A Aromatase uma enzima ligada membrana constituda por
duas proteinias (Cit. P450 com heme (CYP19) que liga o substrato esteroidico e O 2 e
enzima redutase com NADPH como cofactor). A imagem que se segue mostra a
reaco em causa:
135
136
ANTIVIRAIS
Para introduzir os agentes antivirais preciso ter em ateno o que um vrus.
Os vrus so parasitas que dependem do hospedeiro para se replicarem. O seu
material gentico consiste numa molcula de DNA ou RNA de cadeia simples ou dupla
cadeia. Quando contm RNA, estes vrus podem ser RNA(+) ou RNA(-). Estes
codificam apenas algumas protenas (nucleocpside, receptor, polimerase) e para
proliferar, precisam de se encontrar na forma vrica completa, o Virio.
A Estratgia para a Descoberta de Agentes Antivirais resulta do conhecimento
combinado de vrias reas, tais como:
- conhecimento do ciclo replicativo dos vrus (Planeamento Racional);
- biologia molecular;
- engenharia gentica;
- genoma viral (identificar genes que codificam protenas com funes
similares).
Os frmacos usados como agentes antivirais tm diferentes Alvos de aco,
geralmente processos que eles so capazes de inibir:
- ligao do vrus membrana exterior da clula hospedeira;
- transporte atravs da membrana celular;
- descorticao (fuso com libertao de material gentico);
- replicao e transcrio (associao das macromolculas e respectiva sada
para o exterior da clula);
- enzimas que se encontram em clulas infectadas e codificadas pelo vrus;
- libertao dos viries
As protenas usadas como alvo tm tambm algumas caractersticas:
- devem ser importantes para o ciclo de vida do vrus;
- poucas semelhanas com protenas humanas (confere selectividade);
- devem ter uma regio comum a uma variedade de vrus diferentes (regio especfica
tem de ser idntica na sua composio em aa);
- devem ser importantes no incio do ciclo de vida dos vrus.
De acordo com o que desejado para um agente antiviral, foi possvel
descobrir quais as caractersticas que um Agente Antiviral Ideal deve apresentar:
- entrada facilitada na clula afectada;
- possuir largo espectro;
- ter especificidade para as enzimas virais ou viral-induzidas;
- possuir potncia suficiente para a inibio completa da replicao viral;
- no desenvolver resistncias;
- exibir um mnimo de toxicidade para a clula hospedeira;
- no interferir com os mecanismos normais de defesa celular;
- no suprimir o processo normal de desenvolvimento da imunidade activa do
hospedeiro.
Os agentes antivirais podem ser divididos em 3 grupos principais:
1 - Anlogos de Nucleosdeos actuam por inibio de enzimas virais,
nomeadamente DNA polimerase, Protease; Transcriptase Reversa, Integrase;
2 No Nucleosdeos;
3 Oligonucleotdeos so pequenas cadeias de sequncias de nucleotdeos.
Est na base da Terapia anti-sense que consiste na utilizao de sequncias de RNA
complementar ao RNAm viral, produzindo assim localmente uma cadeia de RNAmds
(dupla hlice), que actua como inibidor da traduo e sntese proteca.
137
1 - Anlogos de Nucleosdeos
A activao deste tipo de frmaco pode ser mediada por enzimas do
hospedeiro, que existem quer nas clulas infectadas quer nas no infectadas. Assim,
podem ocorrer diferentes situaes:
138
Estes frmacos podem ainda ser activados por enzimas virais, o que facilita a
eliminao da toxicidade para o hospedeiro:
Os
anlogos
de
nucleotdeos
apresentam algumas caractersticas estruturais
que permitem a sua aco. Apresentam
unidades estruturais (3), que so um grupo
hidroximetilo (trifosfato), espaador (um acar
na configurao cis), base prica ou
pirimidnica. Destas 3 unidades estruturais, 2
so essenciais para o reconhecimento molecular pelas enzimas:
- trifosfato (polioxigenado, carregado), para ligao electrosttica enzima;
- base, com ligaes de hidrognio ao seu nucletideo complementar na cadeia
do DNA.
A terceira unidade (o acar/espaador) tem por funo manter os dois grupos
essenciais na orientao correcta, podendo sofrer numerosas modificaes mantendo
a actividade.
Quanto nomeclatura, os aucares que tm o C anomrico em cis com o
hidroxilo so , quando em trans, so . Os acares naturais so D.
139
Este tipo de vrus passa atravs de nervos sensoriais e fica como que
adormecido nos gnglios, sendo que situaes de stress, por exemplo, podem
conduzir sua reactivao.
140
141
TFaciclovir possui uma aco cerca de 50X mais selectiva contra a DNA polimerase
viral face DNA polimerase celular.
H vrios pr-frmacos que so pr-frmacos do prprio Aciclovir:
142
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144
Vemos que uma determinada altura do ciclo passa pelo endossoma, que tem
baixo pH. Os Adamantanos so molculas tricclicas bsicas, que inibem a descida do
pH no endossoma:
145
146
sintetizados anlogos do A.S. contendo uma dupla ligao entre C2 e C3, para atingir
essa mesma simetria trigonal em C2 (perde-se um OH e consequentemente uma
interaco, mas a dupla faz com que no seja preciso alterar a conformao, o que
resulta num ganho energtico).
Tamiflu
147
148
No que diz respeito aos objectivos quimioterpicos, estes podem ser resumidos
na pirmide da imagem seguinte, em que se conseguirmos cumprir os objectivos da
base, vamos conseguindo atingir o objectivo do topo.
149
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2, 3 didesoxiinosina
DIDANOSINA
ddI (1988)
151
2 Inibidores No Nucleosdeos da TR
So geralmente compostos hidrofbicos que se ligam perto do local activo e
no no local nem num stio contguo a este, razo pela qual h muitas resistncias.
152
compostos devem ser combinados desde o incio com INTR. Este frmaco um
inibidor no competitivo e reversvel e apresenta um grande selectividade para a TR
do HIV-1, sendo menos txica e com poucos efeitos laterais. O seu uso teraputico dse em terapias de combinao com anlogos nucleosdeos em infeces por HIV.
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