Introdução a Farmacologia

- Farmacologia é a ciência que estuda a forma pela qual substâncias

biologicamente ativas afetam os sistemas fisiológicos > estuda o mecanismo
de ação, uso e efeitos adversos dos fármacos
- É dividida em:
• Farmacocinética: estuda o caminho que o fármaco
faz no organismo >as etapas que o fármaco sofre desde a administração até a
excreção (absorção, distribuição, biotransformação/metabolismo e excreção)

• Farmacodinâmica: Estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos nos

organismos, mecanismo de ação e relação entre concentração/dose do
fármaco e efeito

Conceitos
• Fármaco: substância química de estrutura conhecida,
que não seja um nutriente ou ingrediente essencial da dieta, que quando
administrado a um organismo vivo, produz um efeito biológico (ex.
Paracetamol) – Princípio ativo
• Nome químico: diz respeito à constituição do fármaco (ex. N-(4-
hidroxifenil)etanamida)
• Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Tylenol). É
uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em
associação com adjuvantes farmacotécnicos
Exemplo> fármacos: paracetamol e pseudoefedrina e medicamento: Tylenol
Sinus
• Remédio: é qualquer substância OU RECURSO (ex. radioterapia....) usado
para combater uma enfermidade. Apesar de ser muito usado, sobretudo
popularmente, este termo deve ser trocado por "Medicamento" quando se quer
falar especificamente de uma formulação farmacêutica (contendo um ou vários
princípios ativos, denominados fármacos) usada para tratar (ou prevenir...) uma
doença
OBS: “Todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um
medicamento”
• Droga: Substância que modifica a função fisiológica com ou sem intenção
benéfica
• Forma Farmacêutica: forma de apresentação do medicamento (comprimido,
drágea, pílula, xarope, colírio, ...)
• Dose: quantidade a ser administrada de uma vez a fim de produzir efeitos
terapêuticos (Ex: 750 mg paracetamol)
• Posologia: como devem ser administradas as doses, 4-4hs, 12-12hs
• Pró-fármaco: substância química que precisa transformar-se no organismo
afim de tornar-se um fármaco ativo
• Placebo: em farmacologia significa uma substância inativa administrada para
satisfazer a necessidade psicológica do paciente (não tem princípio ativo)
• Reação Adversa: qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não
intencional que ocorre com medicamentos para profilaxia, diagnóstico,
tratamento de doença ou modificação de funções fisiológicas
OBS: os efeitos adversos podem ser decorrentes de efeitos tóxicos ou efeitos
colaterais
• Efeito Colateral: efeito diferente daquele considerado como principal por um
fármaco. Refere-se a um efeito adverso que surge através de alguma reação
farmacológica distinta daquela que produz o efeito terapêutico (estes efeitos
podem estar relacionados ou não com a dose”)
OBS: efeito colateral é diferente de efeito adverso, pq um fármaco pode causar
outros efeitos benéficos ou indiferentes e não necessariamente adversos.

Medicamento de referência
• São medicamentos inovadores, cuja eficácia, segurança e qualidade foram
comprovadas cientificamente, por ocasião do registro junto ao Ministério da
Saúde, através da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
• Desenvolvimento de novos fármacos acarreta um alto custo para os
laboratórios, os quais registram a patente desses produtos e passam a
comercializá-los com exclusividade durante um determinado período
• São mais caros, pq são os primeiros a serem feitos, então tem um grande
investimento de dinheiro e tempo
- Desenvolvimento de medicamentos:
• Alto custo
• Geralmente de 10 a 15 anos
• Estudos clínicos e pré-clínicos

Medicamento Genérico
• Após o término da patente, um medicamento de referência pode ter seu
princípio ativo comercializado por outro laboratório
• Para a empresa garantir que seu produto é idêntico ao medicamento de
referência, ela deve realizar alguns testes que comprovem que após a
administração do medicamento, ele apresentará a quantidade absorvida e a
velocidade de absorção (Teste de Bioequivalência e Biodisponibilidade)
• O medicamento é considerado genérico e pode ser substituído pelo produto
de referência. Para essa classe de medicamentos, a margem de lucro bruta
para as farmácias é de aproximadamente 40 a 60%
- Bioequivalência: estudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois
medicamentos
• Dois medicamentos são bioequivalentes > Biodisponibilidade comparável >
Tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática (Cmax)
- Biodisponibilidade: Fração do fármaco administrado que atinge a circulação
sanguínea sistêmica

Medicamento Similar
• Também são produzidos após o término do prazo de exclusividade de
comercialização do medicamento de referência
ANTIGAMENTE
• Não passavam por testes que garantiam que a quantidade
absorvida e o tempo de absorção eram iguais ao do produto de referência > ou
seja, não passavam por testes de bioequivalência
• Podiam alterar os excipientes
ATUALMENTE
- RDC 134/2003: adequação de
medicamentos similares que até o momento não
precisavam de estudos de bioequivalência
• Estabelece prazos
para apresentação de estudos de bioequivalência
- RDC 17/2007: requisitos necessários para o
registro de similares
• Ao final dos prazos de adequação, as provas de
bioequivalência e equivalência farmacêutica
apresentadas pelos similares serão iguais às dos
genéricos
• Os requisitos de qualidade, segurança e
eficácia já são os mesmos para as duas
categorias
OBS: Em 2014, RDC que regulamenta a intercambialidade entre similares e
referência
Pesquisa e desenvolvimento de
medicamentos
- 4 fases

Identificação de Compostos ativos

- Conduta centrada no composto:
• Primeiros fármacos: descobertas ao acaso
• Método tradicional – muitos fármacos foram descobertos desta forma
(produtos naturais)
• O composto é identificado e seu perfil biológico é explorado
• Se exibir atividade farmacológica adequada é aperfeiçoado e desenvolvido

- Conduta centrada no alvo:

• Identifica-se primeiro o suposto alvo do fármaco
• Alvo: enzimas, receptores, canais – relação com a patologia alvo
• Busca de substâncias que interajam com o alvo (banco de substâncias)
• Se a interação da molécula com o alvo for bem sucedida – alta probabilidade
de apresentar atividade farmacológica

- Triagem de alto desempenho: High-throughput screening (HTS)

• Triagem rápida baseada no alvo farmacológico
• Automação robótica para avaliar milhares de compostos em poucos dias
• Grande número de falsos positivos
• Hits: composto ativo

- Triagem virtual – in silico (computacional)

• Avaliação de novas moléculas com base na similaridade de ligantes
conhecidos e acoplamento/interação com moléculas alvo
• Conhecimento da estrutura tridimensional do alvo
• Docagem molecular (molecular docking)
• Avaliação de um único sítio de ligação

Critérios para escolha dos testes biológicos

- Custos e tempo utilizado para a realização do experimento
- Quantidade de material disponível para a realização do estudo (fator limitante
para compostos puros – síntese em grande escala)
- Seletividade e reprodutibilidade do teste

OBS: é muito importante não perder de vista o alvo (patologia a ser atingida no
estudo)

Estudos in vitro X in vivo

- In vitro
• Rápidos
• Menos gastos (mais barato)
• Variáveis controladas
• Importante para estudos de mecanismos de ação (mecanismos bioquímicos e
moleculares)
• Sistemas enzimáticos, órgãos ou tecidos isolados, culturas de células

In vivo
• Espécies mais utilizadas: camundongos, ratos, cobaias, peixes, coelhos,
cães, macacos e porcos
• Vias de administração e fatores farmacocinéticos
• Maior custo
• Maior quantidade de material a ser testado
• Solubilidade e veículo a ser administrado
• Semelhança da reatividade da espécie estudada com a espécie humana
• Informações sobre toxicidade

Categorias de modelos animais

- Induzido: condição/doença é induzida experimentalmente
- Espontâneo: variantes genéticas de doenças humanas que ocorrem
naturalmente em animais

Aspectos importantes durante a realização de

ensaios farmacológicos e toxicológicos
- Aprovação dos protocolos
experimentais pela Comissão de
Ética para o Uso de Animais
(CEUA)
- Guias éticos para a utilização
de animais para experimentação
- Utilização do número de
animais adequado para cada
protocolo experimental
- Utilização de fármacos padrão
(controle positivo) e controles
negativos para todos os ensaios
biológicos

Ensaios toxicológicos pré-clínicos

• Toxicidade de dose única (Aguda)
• Toxicidade de doses repetidas
• Toxicidade reprodutiva
• Genotoxicidade
• Tolerância local
• Carcinogenicidade
• Estudos de interesse na avaliação da segurança farmacológica e
toxicocinética (Administração, Distribuição, Metabolismo e Excreção – ADME).

Toxicidades
Estudos de Genotoxicidade
- Testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o potencial das substâncias
de causar mutações gênicas e alterações cromossômicas
1. Mutação gênica em bactéria
2. Dano cromossômico in vitro
3. Genotoxicidade in vivo: dano cromossômico em células hematopoiéticas de
roedores

Estudos de Tolerância Local - Avaliar

se as substâncias são toleradas em locais do corpo que poderão entrar em
contato com o produto em consequência da sua administração na prática
clínica
Ex: pele para produtos dermatológicos, olhos para via ocular

Estudos de Carcinogenicidade
- Identificação de substâncias que possam causar o desenvolvimento potencial
de tumores
- Devem ser realizados para quaisquer fármacos pretendidos para uso clínico
contínuo de pelo menos 6 meses
- Pode ser feito após o início dos ensaios

Estudos de interesse para Avaliação da Segurança

Farmacológica
- Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância teste nas
funções fisiológicas dos diversos sistemas orgânicos (ex: nervoso central,
cardiovascular, respiratório)

Estudos de Toxicocinética
- A toxicocinética tem como objetivo primário a descrição da exposição
sistêmica obtida em animais e a sua relação com o nível de dose e o tempo
- Devem ser realizados antes da Fase III da Pesquisa Clínica

OBS: sempre que houver um método alternativo validado pelo CONCEA ele
deve substituir a experimentação in vivo
Pq os ensaios toxicológicos pré-clínicos são tão
importantes?
- Previsão de segurança para os ensaios clínicos
- Estabelecer a relação entre a dose efetiva (farmacológica) e a dose tóxica

OBS: ao final dos ensaios pré-clínicos um dossiê é submetido ao órgão

regulador para aprovação para realização dos ensaios clínicos

OBS: a pesquisa clínica é a mais cara e demorada etapa da Pesquisa e

Desenvolvimento

Ensaios Clínicos
 Métodos Alternativos
Paradoxo
Grande demanda da sociedade em possuir novos fármacos e outros produtos
mais seguros X Completa extinção de testes com animais

Métodos Alternativos
- “Quaisquer métodos que possam ser usados para substituir, reduzir ou refinar
o uso de experimentos com animais na pesquisa biomédica, ensaios ou
ensino”

- Conceito mais amplo:

• Refinamento das técnicas que reduzam o número e o sofrimento dos animais
• Substituição de mamíferos por outras espécies

- DEVEM ser utilizados sempre que possível

- Tipos de métodos alternativos

• Uso de informação obtida no passado
• Uso de modelos matemáticos ou computacionais
• Uso de animais “inferiores” (modelos não mamíferos/invertebrados)
• Uso de estágios iniciais do desenvolvimento
• Uso de sistemas in vitro
• Uso de voluntários humanos

Tipos de substituição (divisão didática)

- SUBSTITUIÇÃO DIRETA: se utiliza um sistema com a finalidade de fornecer
respostas o mais próximo possível do modelo animal
Ex: pele in vitro de animais ou voluntários humanos (ensaio de irritação
cutânea em coelhos)

- SUBSTITUIÇÃO INDIRETA: sistema que fornece um resultado, não por ação

no mesmo substrato, mas, sim, por dosagem ou reação de algum mediador
que produz a resposta no sistema in vivo
Ex: o teste de LAL (Lisado de amebócitos de Limulus ou teste de endotoxina)
substitui o ensaio de pirogênio em coelhos.

- SUBSTITUIÇÃO TOTAL: aquela em que a informação necessária pode ser

obtida sem o uso de animais de experimentação.
Ex: potência de insulina HPLC

- SUBSTITUIÇÃO PARCIAL: aquela em que se substitui, parcialmente, a

utilização de animais.
Ex: técnicas que utilizam cultura de células ou órgãos isolados

Alternativas no ensino
- Poucas as aulas práticas que ainda utilizam animais
- Possibilidade de substituição TOTAL
- Demonstrar X treinar habilidades

- Alternativas utilizadas:
• Elaboração de vídeos demonstrativos (Fisiologia, Farmacologia, Toxicologia,
etc)
• Utilização de materiais sintéticos ou vísceras de animais (prática cirúrgica)
• Modelos matemáticos e computacionais
• Obtenção de material de descarte em abatedouros, descarte de pesca, etc

Alternativas na pesquisa
- Somente métodos validados devem ser
utilizados
- Quem deve avaliar e validar os métodos
alternativos no Brasil é o CONCEA
(Conselho Nacional de Controle de
Experimentação Animal)
- Uma vez que o CONCEA define um
método alternativo para determinado
protocolo, a experimentação in vivo, nesse
caso, fica proibida (5 anos para adaptação
dos pesquisadores)

- RENAMA(Rede Nacional de Métodos

Alterativos): Laboratórios Centrais e Laboratórios Associados, com a função de
implementar, desenvolver e validar métodos alternativos no Brasil

Outros Métodos Alternativos

- Organoides e Órgãos em chip
- Análises in Silico