FARMACOLOGIA E

TOXICOLOGIA DE
PRODUTOS NATURAIS

Leonor Monteiro do Nascimento

Relação risco/benefício

 A avaliação da relação risco/benefício

é a finalidade dos estudos
farmacodinâmicos e toxicológicos
pré-clinicos e clínicos de
medicamentos.
Conceitos bioéticos

 No Brasil quatro conceitos bioéticos

básicos: autonomia, não
maleficência, beneficência e justiça.
Estudo de Novos Medicamentos

 1ª Etapa: Botânica – relacionada à identificação do material

de estudo.
 2ª Etapa: Farmacêutica – relacionada ao preparo da forma
farmacêutica para administração, com a garantia da qualidade
e uniformidade da amostra, assim como sua estabilidade
durante os testes pré-clinicos e clínicos.
 3ª Etapa: Ensaios biológicos pré-clinicos e clínicos –
relacionada aos ensaios farmacodinâmicos, farmacocineticos e
toxicológicos em animais de laboratório.
 4ª Etapa: Clinica – realizada na espécie humana, esta dividida
em quatro fases seqüenciais realizadas apenas se existirem
indicações seguras de que os benefícios do uso medicinal do
novo produto suplantam os riscos de uma possível ação tóxica.
Objetivo

 O objetivo principal da etapa pré-clinica e o

determinar experimentalmente o grau de
segurança para os testes em seres humanos.
A primeira preocupação e a de mostrar a
eficácia do material. Comprovada a
efetividade, quantificado o efeito principal
e eventualmente as ações colaterais, os
testes de toxicidade são justificados.
Toxicidade
 1- Toxicidade – tem o objetivo de detectar reações
inesperadas produzidas pelo uso continuado do
produto, tanto as desencadeadas pela administração
acidental de doses excessivas, como as conseqüentes
do acumulo, causado por um desbalanceamento entre
a administração e a eliminação do fármaco no
organismo. Os estudos toxicológicos devem ser
realizados em espécies com processos metabólicos e
farmacocineticos do medicamento, de forma a serem
avaliadas, cientificamente, a absorção, a distribuição,
a metabolizacao e a eliminação do fármaco.
Estudos pré-clinico de novos medicamentos
1 – Etapa botânica – Seleção do material de estudo
E essencial garantir a uniformidade e a estabilidade.
Os efeitos biológicos dependem de fatores do
ecossistema: iluminação, calor, constituição do solo, umidade.
2- Etapa farmacêutica – Formulação, produção e controle de
qualidade.
A opção mais segura seria identificar e determinar a
concentração das substancia(s) ativa(s), o que nem sempre e
possível frente ao grande numero de componentes presentes
no extrato.
A utilização de substancias marcadoras, relacionado,
p.ex., a concentração das substancias mais abundantes, ou a
dos grupos químicos com a atividade biológica, e alternativa a
ser validada.
O trabalho inicial de validação deve ser realizado com
material obtido de uma só coleta.
- Etapa de Ensaios biológicos pré-
clinicos
 1- Estudos farmacodinâmicos
Tem por objetivo comprovar o efeito que motivou o estudo do novo medicamento e o
perfil dos seus efeitos colaterais, relacionando esses efeitos as doses e a um possível
mecanismo de ação em varias espécies de laboratório.
Os protocolos experimentais in vivo devem ser realizados em animais anestesiados ou
não, e, sempre que possível, nas mesmas condições do uso popular.
Devem ser considerados as espécies animais mais sensíveis, as vias de administração, a
relação dose-efeito, a latência do efeito, a duração e o espectro das ações, se induzidas
diretamente ou se desencadeadas pela estimulação de reflexos.
As espécies mais utilizadas são: ratos, camundongos, cobaias, coelhos, cães, às vezes
macacos e porcos.
As especificidades das ações detectadas em todos os testes devem ser comprovadas frente
à agonistas e antagonistas bem conhecidos, de forma a permitir a interpretação dos
resultados com base nos conhecimentos científicos atuais. Dessa analise resultara a
formulação de um mecanismo de ação hipotético, a ser comprovado com novas
experiências.
O conhecimento do mecanismo de ação permitira a previsão das ações mais prováveis em
outros sistemas vitais, o aparecimento de reações adversas e a forma de tratá-la.
2- Estudos Toxicológicos

Os testes de toxicidade geral devem guardar

relação dose-efeito satisfatória e permitir
estabelecer relação causa-efeito. A experiência
da equipe executora, as condições dos
laboratórios, a qualidade dos animais e a
definição clara dos objetivos são condições
mais importantes do que o cumprimento
automático das normas dos protocolos oficiais.
Estudos Toxicológicos
No Brasil a resol 196/96 do CNS regulamenta a pesquisa em
seres humanos. Essas normas estipulam que os testes de
toxicidade para avaliação do risco de um novo medicamento
sejam realizados e três espécies de mamíferos, uma delas não
roedora. O numero de animais em cada teste deve ser suficiente
para garantir a analise estatística dos resultados.
Grupos experimentais: 10 a 20 ratos/camundongos ♂ e ♀
6 a 8 cães ou porcos
Ambos os grupos são tratados simultaneamente com o veiculo
ou com 3-4 doses do produto.
Um ultimo grupo controle e deixado sem tratamento (controle
negativo).
As doses devem ser escolhidas a partir dos testes
farmacodinâmicos e espaçadas geometricamente.
Testes crônicos

 Nos testes crônicos, deve ser

considerada como maior dose aquela que
produzir sinais evidentes de toxicidade,
mas sem matar mais que 10% dos
animais, e a dose mais baixa deve ser
próxima da efetiva, mas sem produzir
toxicidade.
Testes agudos

 No estudo de toxicidade aguda os animais

são tratados uma unica vez com o produto
em teste. A avaliação dos resultados
imediatamente após esse período,
permitira conhecer a espécie mais
sensível e o índice de letalidade.
 A manutenção de alguns desses animais
tratados agudamente por 7 a 14 dias, permitira
também verificar os efeitos tardios do
tratamento e se a recuperação da ação tóxica
ocorre durante este período. Esse teste agudo e
obrigatório para todos os tipos de materiais em
teste, independente do tempo de uso proposto
para a espécie humana, pois evidencia o risco
de intoxicações agudas, inadvertidas ou não, e
a forma de preveni-las. Os resultados obtidos
dão suporte a escolha das doses para os demais
testes de toxicidade.
 Nos estudos de toxicidade com doses repetidas,
também chamados estudos a longo prazo ou estudos de
toxicidade crônica, o produto e administrado a
intervalos regulares durante períodos variáveis de 1 a 2
anos. A finalidade deste teste com múltiplas doses
seria descobrir ações qualitativa ou quantitativamente
diferentes produzidas pelo maior tempo de exposição
ao produto, permitindo também medir a latência para
instalação dos efeitos tóxicos e o acumulo da droga no
organismo. Uma vez comprovada a relação entre doses
e efeitos tóxicos, e possível determinar a maior dose
que não produz efeito tóxico detectável, parâmetro
importante na avaliação da margem de segurança do
fármaco e no qual se baseia o calculo da dose inicial a
ser empregada nos teste clínicos.
 A duração dos testes de toxicidade crônica guarda
relação direta com a intenção de uso na espécie
humana:
 Dose única ou dividida em 24h – 14 dias
 Tratamento 7 dias – 30 dias
 Tratamento 30 dias ou mais – 90 dias
 Subagudos ou de doses repetidas – menos de 30 dias
de tratamento
 Sub-cronicos – mínimo de 30 dias
 Crônicos – mínimo de 90 dias
Estudos Farmacocineticos Pré-clinicos

A velocidade e a intensidade de
absorção, a distribuição no organismo, a
afinidade pelos sítios de ligação, as
formas de metabolizacao, a velocidade, e
os órgãos responsáveis por sua excreção
do organismo são todos parâmetros
importantes para os estudos de eficácia e
toxicidade.
Os estudos pré-clinicos devem permitir responder as
seguintes questões:
As ações são: definidas e desejáveis?
constantes e reprodutíveis?
as mesmas em diferentes espécies?
A relação dose-efeito foi determinada?
O mecanismo responsável pelas ações e desejável?
As ações são resultantes de interações múltiplas no
animal e uma delas e indesejável.
Qual o índice terapêutico?
As ações colaterais do fármaco são importantes e
severas?
Qual a margem de segurança do novo fármaco?
Etapa Clinica ou Etapa de ensaios na
Espécie Humana

Tem a finalidade de comprovar o

potencial terapêutico do
medicamento na espécie humana.
Esses estudos devem ser realizados
em quatro fases sucessivas.
 Fase I – N° reduzido de voluntários sadios para a
obtenção de dados relativos a farmacodinâmica,
farmacocinetica, alterações no local da aplicação,
biodisponibilidade (na administração oral) e
posologia. E possível confirmar a toxicidade
prevista nos testes pré-clinicos, relacionada ou não,
ao efeito principal desejado.
Estes estudos em geral são realizados em
Clinicas Universitárias e/ou Centros Médicos
credenciados pelo CNS envolvendo equipe de
médicos, farmacologistas, enfermeiros,
farmacêuticos, estatísticos e eventualmente outros
profissionais que o estudo exija.
 Fase II – N° reduzido de pacientes (10 a 15),
em tratamento de curta duração, para testar a
efetividade do medicamento na patologia para
o qual ele e proposto.
Esses estudos permitem avaliar também
a efetividade e a toxicidade do novo
medicamento com relação às alterações
introduzidas pela doença, ou eventualmente
originadas da interação com outros
medicamentos de uso simultâneo.
 Fase III – N° maior de pacientes e tratamentos
mais prolongados, visando à comprovação da
segurança e da efetividade do tratamento, a
determinação da menor dose eficaz e a
utilidade do medicamento comparativamente a
um placebo e a uma substancia de referencia
com atividade semelhante.
As conclusões devem ser baseadas em
comparações estatísticas.
 Fase IV – N° grande de pacientes para
comprovação clinica da indicação
terapêutica do novo fármaco e das doses
definidas anteriormente.
Esses estudos devem ser realizados
simultaneamente com um grupo placebo e
um grupo tratado com substancia de
referencia (controle positivo). Pelo
numero de pacientes, sua execução e cara
e difícil.
 Os ensaios devem ser realizados
por especialistas médicos, em estudos
cruzados e duplo-cegos, comparando
o medicamento em teste, o placebo e
o controle positivo. Esses testes
permitem a identificação de reações
idiossincráticas de baixa ocorrência.
 Os testes clínicos devem permitir respostas as seguintes perguntas:
 Os princípios éticos e os direitos dos pacientes foram respeitados? O
protocolo experimental foi submetido e aprovado por uma Comissão de
Ética independente? O consentimento, após informação dos pacientes, foi
obtido por escrito? A liberdade de participar, ou não participar, foi
garantida durante todo o ensaio?
 Os objetivos definidos no protocolo inicial do estudo foram alcançados?
 A seleção, o numero e a amostragem dos pacientes estudados permite
conclusões generalizadas ou elas devem ser particularizadas?
 Os métodos de analise foram apropriados para obtenção dos resultados? Os
dados foram obtidos com técnicas de duplo-cego em ensaios cruzados?
 A descrição dos dados foi abrangente? Qual o nível de aderência ao
tratamento? Qual o nível de desistência durante o estudo? Os resultados
foram comparados estatisticamente a um placebo e a um padrão positivo?
 A conclusão e compatível com os resultados?
 O novo tratamento e vantajoso comparativamente a outros existentes?
 No Brasil a Resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde e a
Portaria 116/96 da Secretaria de
Vigilância Sanitária do MS
regulamentam esses estudos.
Referencia Bibliográfica

 Lapa AJ, Souccar C, Lima-Landman MT,

Lima TCM. Farmacologia e Toxicologia de
Produtos Naturais. P. 181- 196.
Farmacognosia: da planta al medicamento.
Simões et al. Porto Alegre/Florianópolis : Ed.
Universidade?UFRGS/ Ed. Da UFSC, 1999.