UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

CAMPUS ANÍSIO TEIXEIRA

INSTITUTO MULTIDISCIPLINAR EM SAÚDE

IMS022 – QUÍMICA FARMACÊUTICA

(FARMÁCIA - 2016.2)

Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

LUANA ANDRADE MENDES SANTANA

1
VITÓRIA DA CONQUISTA - 2017
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Considerações e definições para Pesquisa
Clínica:
 Estudo Clínico

 “Qualquer investigação em seres humanos,

objetivando descobrir ou verificar os efeitos
farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou
outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações
adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo
de averiguar sua segurança e/ou eficácia.”

2
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

 OBJETIVOS
PESQUISA  Comprovar a eficácia;
 Determinar a toxicidade dos
produtos ativos;
 Direcionar a validação para
testes clínicos;

RAZÕES ÉTICAS* 3
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Fases do Estudo Clínico:
 Fase Pré-Clínica:

 Aplicação de nova molécula em animais, após

identificada em experimentações in vitro como
tendo potencial terapêutico.

 Informações preliminares sobre atividade

farmacológica e segurança;

 Atividade farmacológica específica e perfil de

toxicidade aceitável = passam à fase seguinte;
4
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Fases do Estudo Clínico:
 Fase Pré-Clínica:

Mais de 90% das substâncias estudadas

nesta fase, são eliminadas: não
demonstram suficiente atividade
farmacológica/terapêutica ou
demasiadamente tóxicas em humanos.

5
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Fases do Estudo Clínico:
3 a 5
 Fase Pré-Clínica: anos

Seleção e Padronização do
Material Ativo

Estudo Pré-Clínico Estudo Pré-Clínico

FASE I FASE II

Eficácia;
Efeitos Colaterias; Farmacocinética 6
Toxicologia Aguda; Toxicologia especial*.
Doses Repetidas.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 1.Química: Seleção do Material de
Estudo.

 2.Farmacêutica: Garantia da
uniformidade e estabilidade.

 Solubilidade;
 Veículo;
 Atividade Biológica do Veículo;
 Via de Administração;
 Irritação*;
 Liberação de fatores endógenos:
corticóides; 7

 Lesões hepáticas.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 3.Farmacodinâmica: Comprovar o efeito
que motivou o estudo do fármaco
(OBJETIVO).

 Mecanismo de Ação;
 Espectro de Atividade;
 Efeitos Adversos;
 Controle / reversão efeitos adversos.

 Espécies de animais mais sensíveis*;

 Relação Dose-Efeito;
 Latência do Efeito; 8
 Duração.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 4.Farmacocinética:
 Concentração Plasmática x Efeito;
 Biotransformação / Metabólitos Ativos;
 Excreção.

9
Interação Fármaco x Receptor.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 5.Toxicológica:
 Previsão dos efeitos Tóxicos no Homem;
 Variação entre espécies.

 Toxicidade Aguda:

 Efeitos imediatos (0 a 14 dias);

 Dose única (total ou parcelada);
 DL50 para fins legais.
10
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 5.Toxicológica:

 Toxicidade x Doses Repetidas :

 Subcrônica – 30 a 60 dias;
 Crônica – 90 a 120 dias.

 2 a 3 espécies, 3 doses, controles, relação

dose-efeito
11
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 5.Toxicológica:

 Estudos Complementares:

 Fertilidade e capacidade reprodutiva;

 Embriofetotoxicidade:
- Mutagenicidade;
- Carcinogênese;
- Entre outros.

12
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

Fonte:Pesquisa clínica: fundamentos, aspectos éticos e perspectivas 13

Jaderson S. Lima 1,4, Denise de La Reza 2,4, Sérgio Teixeira 4, Cláudia Costa 3,4
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Sanofi-
Synthelabo Ltda (Brasil)
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 Estudos in vitro:

• Mais rápidos;
• Menos onerosos;

• Economia com animais e quantidade de

extrato;
• Variáveis experimentais são facilmente
controladas;

• Fornece resultados quantitativos; 14

• Cuidados na escolha do modelo.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:

 Critérios para escolha dos testes biológicos:

 Custos e o tempo que deverá ser utilizado

para a realização do experimento;

 Quantidade de material disponível para o

estudo;

 Seletividade e reprodutibilidade do teste.

15
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Pré-Clínicos:
 Estudos in vivo:

Possibilidade de confirmar o uso popular;

Permite a análise de fatores farmacocinéticos;
Análise da eficácia
Informações preliminares de toxicidade.

 Desvantagens:
- Elevados custos;
- Utilização de grande número de animais;
- Demandam maior quantidade de material;
- Dificuldades na reprodutibilidade. 16
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
3 a 7
 Fases do Estudo Clínico: anos

• É o primeiro estudo em seres humanos em

Fase pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral
I sadias.
• Primeiros estudos controlados em pacientes, para
Fase demonstrar efetividade potencial do
II medicamento.
• Estudos internacionais, de larga escala, em
múltiplos centros, com diferentes populações de
Fase
pacientes para demonstrar eficácia e segurança
III (população mínima aprox. 800).

17
 Fase IV:
 Após aprovação para comercialização do produto
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase I:

 É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos

grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias;

Novo princípio ativo, ou nova formulação

pesquisado geralmente em pessoas voluntárias.

 Estas pesquisas se propõem estabelecer uma

evolução preliminar da segurança e do perfil
farmacocinético e quando possível, um perfil 18
farmacodinâmico.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase I:

 Avaliação inicial em humanos (20 a 100);

 Tolerância em voluntários saudáveis;

 Maior dose tolerável

 Menor dose efetiva
 Relação dose/efeito
 Duração do efeito
 Efeitos colaterais

 Farmacocinética no ser humano (metabolismo e 19

biodisponibilidade);
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase II:

 Estudo Terapêutico Piloto;

 Primeiros estudos controlados em pacientes, para

demonstrar efetividade potencial do medicamento
(100 a 200);

 Indicação da eficácia
 Confirmação da segurança
 Biodisponibilidade e bioequivalência de
diferentes formulações
20
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase II:
 Estudo Terapêutico Piloto;

 OBJETIVOS:

 Demonstrar a atividade e estabelecer a segurança

a curto prazo do princípio ativo (pacientes
específicos);

 N° Limitado de Pessoas: frequentemente são

seguidas de um estudo de administração;

 Estabelecimento de relações dose-resposta; 21

 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase III:
 Estudos internacionais, de larga escala, em
múltiplos centros, com diferentes populações de
pacientes para demonstrar eficácia e segurança;
 População mínima - aprox. 800;

 Estabelecimento do perfil terapêutico:

 Indicações
 Dose e via de administração
 Contra-indicações
 Efeitos colaterais
22
 Medidas de precaução
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase III:
 São estudos realizados em grandes e variados
grupos de pacientes, com o objetivo de determinar:

 Resultado do risco/benefício a curto e longo

prazos das formulações do princípio ativo.

 Valor terapêutico relativo - de maneira geral.

 Perfil das reações adversas mais frequentes,

assim como características especiais do 23
medicamento e/ou especialidade medicinal.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

 Estudos Fase IV:

 Após aprovação para

comercialização do produto;

 Pesquisas executadas com base nas

características com que foi autorizado o
medicamento e/ou especialidade medicinal;

 Devem-se seguir as mesmas normas éticas e

científicas aplicadas às pesquisas de fases
anteriores; 24
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase IV:
 Detectar eventos adversos pouco frequentes ou
não esperadas (vigilância pós-comercialização);

 Estudos adicionais comparativos com produtos

competidores;

 Novas formulações (palatabilidade, facilidade de

ingestão).

25
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Estudos Fase IV:
Observações*:

 Os estudos epidemiológicos, observacionais, em que

não há intervenção no momento não necessitam do
comunicado especial emitido pela Anvisa.

 Caso um medicamento e/ou especialidade medicinal

tenha sido comercializado, mas necessite demonstrar
sua segurança e eficácia, ou explorar novas indicações,
novos métodos de administração ou novas combinações
(associações), esses ensaios clínicos devem ser estudos
controlados fase III. 26
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Fases do Estudo Clínico:
Fase Clínica

FASE I FASE II FASE III

VOLUNTÁRIOS; PACIENTES; MULTICÊNTRICO;

Limites de Doses; Eficácia. Efeitos Colaterais;
Farmacocinética; Interações;
Efeitos Vantegens.
Indesejados.

27
FASE IV: Uso Geral. Vigilância médica / Farmacêutica.
 28

Fonte: Prática hospitalar, número 44, mar-abr2006. Pesquisa Clínica e Farmacovigilância*

Prof. Dr. José O. Medina Pestana - Dra. Maria Cristina Ribeiro de Castro - Dr. Walter Pereira
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Fases do Estudo Clínico:

FASE FINAL: 2 a 3 anos.

Aprovação;
Comercialização;
Divulgação e Marketing.

29
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
Legislação:

 Código de Nuremberg: Estabeleceu as premissas

para as pesquisas com seres humanos.

Necessidade de consentimento voluntário do participante no estudo;

O estudo deve prever benefícios para a sociedade;

O estudo deve ser baseado em resultados de pesquisas em animais,

e no conhecimento da história natural da doença ou do problema em
questão que justifiquem o estudo;

O estudo deve ser realizado de modo a evitar sofrimento físico e

mental e lesões aos voluntários;

Não devem ser realizados estudos quando existirem razões para 30

acreditar que podem ocorrer morte ou invalidez.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Código de Nuremberg:

O grau de risco aceitável deve ser limitado pela importância

do problema que o pesquisador se propõe a resolver;

Todas as providências devem ser tomadas para proteger os

voluntários em todos os aspectos;

O estudo deve ser realizado por pessoas cientificamente

habilitadas;

O voluntário deve ter a liberdade de abandonar o estudo a

qualquer momento de sua realização;

O investigador principal tem o dever de interromper o estudo

em qualquer fase, caso ele acredite que sua continuação possa 31
causar sofrimento, lesões ou o óbito dos voluntários.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

 Legislação:

Apresentar estudos científicos que comprovem

a segurança do uso do medicamento, de acordo
com as exigências estipuladas pelo Conselho
Nacional de Saúde CNS (Resoluções 196/96 e
251/97):

Toxicologia pré-clínica;
Toxicologia clínica. 32
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

 Legislação:

Apresentar estudos científicos que comprovem

a eficácia terapêutica do medicamento, de acordo
com as exigências estipuladas pelo CNS:

Farmacologia pré-clínica ;
Farmacologia clínica, estabelecendo a relação
dose/atividade;
Definir o conjunto de indicações terapêuticas,
adequadamente nominadas;
Apresentar as contra- indicações, restrições de
uso, efeitos colaterais e reações adversas para 33
cada forma farmacêutica.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
Legislação:

 RDC 09/2015: Dispõe sobre o Regulamento para a

realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil.

 Os Ensaios clínicos com medicamentos registrados no

Brasil devem seguir todas as disposições desta
Resolução quando fornecerem subsídios para:

I- nova indicação terapêutica;

II- nova via de administração;
III- nova concentração;
IV- nova forma farmacêutica;
V- ampliação de uso;
VI- nova posologia;
VII - novas associações; ou 34
VIII- qualquer alteração pós-registro que requeira
dados clínicos, incluindo renovação de registro.
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Descoberta de novas moléculas inovadoras:

 Direcionadas a alvos específicos:

 Pesquisas básicas em biologia celular e patologia de

doenças;

Genômica e bioinformática na identificação de alvos

potenciais;

 Validação dos alvos potenciais.

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 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Descoberta de novas moléculas inovadoras:

 Abordagem integrada preferencial:

 Screening de bibliotecas de extratos, produtos

naturais e compostos sintéticos através de ensaios de
atividade em larga escala;

 Planejamento racional baseado em estruturas;

 Química combinatória com

bibliotecas direcionadas.

36
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
 Benefícios:

 Curto e longo prazo;

 Medicamentos adequados às condições de saúde

regional;

Maior aderência ao tratamento e consequente

melhora das condições de saúde;

Políticas farmacêuticas independentes.

37
Estudos Pré-Clínicos e Clínicos

38
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
http://portal.anvisa.gov.br/

39
 Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
http://www.infarmed.pt/

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 Bibliografia Recomendada

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As bases

moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

CECHINEL FILHO, V.; YUNES, R. A. Plantas Medicinais: sob a ótica da

Química Medicinal Moderna. Chapecó: Argos - Editora Universitária,
2001.

GENARO, A. R. Remington: A ciência e a prática farmacêutica. 20. ed.

Rio de Janeiro: Guanabara KOOGAN, 2004.

LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A Foye’s Principles of Medicinal

Chemistry.6 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

THOMAS, G. Química Medicinal: Uma introdução. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2003.
41