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Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Dr.ª Carolina Gomes Freitas

Revisão Textual:
Prof. Me. Luciano Vieira Francisco
 Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Nesta unidade, trabalharemos os seguintes tópicos:

• Introdução;
• “Descobrimento” de Novos Fármacos;
• Estudos Pré-Clínicos ou Não Clínicos;
• Farmacologia;

Fonte: iStock/Getty Images

• Toxicologia;
• Estudos de Farmacocinética;
• Estudos de Pré-Formulação e Formulação.

Objetivos
• Conhecer estratégias utilizadas na identificação de novas moléculas com poten-
cial terapêutico.
• Entender quais são as informações iniciais necessárias sobre novas moléculas com
potencial terapêutico e quais são as análises essenciais envolvidas na obtenção
dessas informações.
• Conhecer aspectos envolvidos no processo de formulação de um medicamento.

Caro Aluno(a)!

Normalmente, com a correria do dia a dia, não nos organizamos e deixamos para o
último momento o acesso ao estudo, o que implicará o não aprofundamento no material
trabalhado ou, ainda, a perda dos prazos para o lançamento das atividades solicitadas.

Assim, organize seus estudos de maneira que entrem na sua rotina. Por exemplo, você
poderá escolher um dia ao longo da semana ou um determinado horário todos ou alguns
dias e determinar como o seu “momento do estudo”.

No material de cada Unidade, há videoaulas e leituras indicadas, assim como sugestões

de materiais complementares, elementos didáticos que ampliarão sua interpretação e
auxiliarão o pleno entendimento dos temas abordados.

Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de
discussão, pois estes ajudarão a verificar o quanto você absorveu do conteúdo, além de
propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de
troca de ideias e aprendizagem.

Bons Estudos!
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Introdução
Antes de entrar no mercado brasileiro, um medicamento deve ser aprovado pela
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Para isso, entre outras ações, deve-se
comprovar, por meio de evidências científicas, que o produto é seguro e eficaz ao uso
proposto (BRASIL, 2018).

O processo que leva ao registro é longo e bem definido pela agência reguladora
(BRASIL, 2018). Estima-se que as etapas de pesquisa e desenvolvimento de um novo
medicamento tomem por volta de uma década e custem na cifra dos bilhões de reais
(DOMÍNGUEZ, 2017). As principais etapas envolvidas em tal processo estão descritas
na Figura 1:

Pesquisa para identificar

uma nova molécula

Estudos pré-clínicos
• Caracterização físico-química;
• Farmacologia;
• Toxicologia;
• Formulação do medicamento;
• Fabricação do medicamento.

Ensaios clínicos
• Fase 1;
• Fase 2;
• Fase 3

Pós-comercialização
• Estudos clínicos de fase 4;
• Relatos de efeitos adversos;
• Relatos de defeito no produto.

Figura 1 – Descrição das principais etapas envolvidas no processo

de pesquisa e desenvolvimento de um novo medicamento
Fonte: adaptada de Allen Jr., Popovich e Ansel, 2013

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 Uma estimativa do tempo gasto em cada etapa do desenvolvimento de um medica-
mento até a entrada deste no mercado está descrita na Figura 2:

Pré-clínico
Clínico Pós-comercialização
Pesquisa e Avaliação da NDA
Pesquisa e desenvolvimento Vigilância
desenvolvimento

Síntese e
caracterização Fase 1 Relato de
inicial efeitos
adversos
Fase 2

Fase 3
Ensaios em
Animais Levantamentos/testes
de amostras
Curto prazo

Longo prazo

Inspeções

Média 6 ½ anos Média 7 anos Média 1 ½ anos

Avaliação de segurança pela FDA 30 dias NDA submetido NDA aprovado

Média de aproximamente 15 anos desde a síntase

inicial até a aprovação da NDA

Figura 2 – Estimativa do tempo requerido ao desenvolvimento de um

novo medicamento nos Estados Unidos, baseado em dados de 1987 e 1997
Fonte: adaptada de Allen Jr., Popovich e Ansel, 2013

Há controvérsias sobre o investimento necessário, em tempo e dinheiro, ao desenvolvi-

mento de um novo medicamento. Nesse sentido, uma reportagem recente acerca do as-
sunto pode ser encontrada no seguinte link: https://goo.gl/wECHhs

Antes de passarmos à próxima seção, definiremos alguns conceitos que serão impor-
tantes em nossas discussões.

Os farmacêuticos utilizam as expressões fármaco ou princípio ativo para se referirem ao

componente farmacologicamente ativo de um medicamento (BUENO; RECH, 2011). O
medicamento é o produto completo; assim, um comprimido de paracetamol é um medi-
camento, porém, o fármaco é apenas o paracetamol, que é a molécula ativa, com ação
analgésica e antitérmica.
Para fazer um medicamento, além do fármaco, muitas vezes são necessários os excipientes,
estes que são todas as substâncias que compõem a formulação do medicamento e que
não sejam o fármaco. Várias evidências demonstraram que os excipientes e as técnicas de
fabricação podem gerar medicamentos ineficazes ou até tóxicos, mesmo que o fármaco
seja eficaz e seguro (GUILHOTO; STORPIRTIS, 2010). Desse modo, é de absoluta importân-
cia a correta formulação e fabricação do medicamento.

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Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

“Descobrimento” de Novos Fármacos

Em primeiro lugar, é preciso ficar claro que novos fármacos geralmente não
são descobertos. O que é mais comum de ser descoberto é um composto quí-
mico protótipo, este que possui características atraentes, tal como a atividade
biológica, por exemplo; e outras indesejáveis, como toxicidade excessiva ou ou-
tras. A partir do qual, porém, é possível realizar modificações em sua estrutura
química, a fim de aumentar a atividade desejável e minimizar, ou eliminar, as
propriedades indesejáveis (Figura 3). O objetivo final dessas modificações quí-
micas é chegar a um candidato a fármaco (SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).
O candidato a fármaco só poderá ser validado como tal em etapas posteriores
de desenvolvimento.

Protótipo Novo fármaco

Modificações químicas
Figura 3 – Processo que, comumente, leva a um novo fármaco
Fonte: elaborada pela professora conteudista

O processo que levou ao fármaco everolimo (Figura 4) exemplifica bem essa

situação. O composto protótipo ao everolimo foi a rapamicina (Figura 5), uma
molécula de origem natural produzida pela bactéria Streptomyces hygroscopicus
(Figura 6). O everolimo foi desenvolvido com o intuito de melhorar algumas
características físico-químicas indesejadas da rapamicina, que já apresentava a
atividade biológica de interesse (OLIVEIRA et al., 2012).

Figura 4 – Estrutura química do everolimo, fármaco derivado da rapamicina

Fonte: Wikimedia Commons

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 Figura 5 – Estrutura química da rapamicina, produzida pela bactéria Streptomyces hygroscopicus.
A rapamicina também é conhecida como sirolimo.
Fonte: Wikimedia Commons

Figura 6 – Colônias da bactéria Streptomyces hygroscopicus em meio de cultura.

Fonte: Wikimedia Commons

O modo mais fácil de se obter uma molécula protótipo é escolher um fármaco

já existente para ser o protótipo. Isso, em geral, origina os medicamentos conhe-
cidos como “me too”, que podem ser caracterizados por possuírem fármacos
com estrutura química muito semelhante a outros já conhecidos e por agirem pelo
mesmo mecanismo que estes (SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).

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Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Com o marketing apropriado, uma empresa pode se beneficiar economicamente

dos medicamentos “me too”, embora a sociedade possa não perceber um benefício
importante (SILVERMAN; HOLLADAY, 2014). Um exemplo de fármaco “me too” é o
próprio everolimo. Tanto este quanto o protótipo, a rapamicina, igualmente conhecida
como sirolimo, são fármacos utilizados na prevenção da rejeição de órgãos transplantados
(EVEROLIMUS, 2018; SIROLIMUS, 2018).

Por outro lado, um protótipo totalmente inovador pode gerar medicamentos

para tratar doenças até então sem tratamento. Esta última abordagem, geralmente,
é mais cara e tem menor probabilidade de sucesso. Porém, é potencialmente mais
recompensadora para a sociedade e empresa. Quando se trata da probabilidade
de chegar à fase de testes pré-clínicos, independente da estratégia utilizada, é
sempre baixa: 3% quando o protótipo é totalmente inovador e 17% quando
se utiliza um fármaco já existente como protótipo (SILVERMAN; HOLLADAY,
2014).

95% das moléculas candidatas a novos fármacos falham nas primeiras etapas de desen-
volvimento de medicamentos (TOLEDO, 2018). A parceria entre indústria e universidade
para o descobrimento de possíveis novos fármacos pode trazer benefícios a ambas as
partes devido à divisão de riscos, economia de recursos financeiros, facilidade para a troca
de conhecimentos, entre outros motivos. Um exemplo dessa parceria pode ser conferido
no seguinte link: https://goo.gl/uvoHHC.

Geralmente, o método utilizado para a descoberta de novos fármacos inicia-se com

a identificação de um alvo biológico adequado, cujas ações sejam passíveis de intensi-
ficação, redução ou eliminação por um medicamento, gerando benefício terapêutico
(SILVERMAN; HOLLADAY, 2014). O alvo biológico do omeprazol, por exemplo, é
uma enzima encontrada na superfície de células do interior do estômago. Essa enzima
é responsável por gerar a acidez estomacal; o omeprazol é capaz de reduzir o efeito
dessa enzima, eliminando, assim, a sensação de queimação e outras consequências mais
graves (OMEPRAZOLE, 2018).

A pesquisa básica na área da saúde é muito importante nesse ponto. Ao estudar

como os organismos de humanos e de patógenos funcionam, é possível identificar alvos
farmacológicos, o que possibilita o planejamento de fármacos.

As enzimas são moléculas encontradas nos seres vivos. Seu efeito é fazer as reações quími-
cas ocorrerem mais rapidamente.
Patógenos são a causa específica de uma doença: uma bactéria, um vírus, ou um fungo,
por exemplo (PATÓGENO, 2015).

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 Na ausência de fármacos ou outros compostos com a atividade farmacológica dese-
jada e na falta de informações mais aprofundadas sobre o alvo farmacológico da doen-
ça, a triagem randomizada é a estratégia mais empregada (SILVERMAN; HOLLADAY,
2014). A triagem randomizada é o teste de um grande número de compostos quími-
cos na tentativa de identificar atividades biológicas desconhecidas destes (ALLEN JR;
POPOVICH; ANSEL, 2013).

Essa triagem é feita por bioensaios que detectam a atividade biológica do composto
químico em comparação a um controle cujo efeito é conhecido. Desse modo, é possível
detectar e mensurar a potência da atividade biológica do composto sob teste. Os bioensaios
iniciais podem ser realizados in vitro (Figura 7), por exemplo, com culturas de células,
para testar o efeito sobre determinados processos bioquímicos que sejam de interesse
farmacológico. Bioensaios subsequentes podem ser efetuados in vivo, empregando
modelos animais mais específicos e caros (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Figura 7 – Teste realizado in vitro, ou seja, em um meio artificial, geralmente um tubo de ensaio
Fonte: iStock/Getty Images

Métodos mais modernos, como a triagem em larga escala (Figura 8), são capazes
de examinar quinze mil compostos químicos por semana usando de dez a vinte ensaios
biológicos. Porém, essa técnica requer um grande e diversificado acervo de compostos
químicos para ser eficaz. Essa forma de biblioteca, que pode conter centenas de milhares
de compostos, costuma ser encontrada em muitas companhias químicas e farmacêuti-
cas e pode ser adquirida de fontes acadêmicas ou comerciais (ALLEN JR; POPOVICH;
ANSEL, 2013).

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Figura 8 – Máquina de triagem em larga escala

Fonte: iStock/Getty Images

Um exemplo de aplicação da triagem randomizada em larga escala pode ser conferida em:
https://goo.gl/c7QgLq.
Na notícia apresentada, a professora Elizabeth Bilsland declarou o seguinte:
O composto em si poderia ser uma opção terapêutica, porém acredito ser mais inter-
essante desenvolver moléculas análogas, ou seja, com pequenas alterações estrutur-
ais que podem torná-lo ainda mais eficiente no combate ao parasita.
Você acha que a pesquisadora considera a molécula identificada como um protótipo ou fár-
maco? Pense e depois confira a resposta a seguir.
Saiba, antes, porém, que o artigo mencionado na notícia está disponível gratuitamente
em: https://goo.gl/HoZz6p, no qual é possível conferir que os pesquisadores utilizaram
uma biblioteca de fármacos já aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA), na Uni-
versidade Johns Hopkins (BILSLAND et al., 2018).
Bem, enquanto resposta à pergunta formulada, aparentemente, a professora considera o
triclosan um protótipo, porque propõe a modificação química para a obtenção de outras
moléculas mais eficientes no combate ao parasita. Porém, como o desenvolvimento do
medicamento para malária ainda está nas fases iniciais, a pesquisadora parece não descar-
tar a possibilidade de o próprio triclosan ser também uma “opção terapêutica” e poder,
futuramente, servir como fármaco.

Informações sobre o alvo farmacológico são muito importantes. Conhecendo-se a

estrutura química do alvo farmacológico ou conhecendo-se, pelo menos, uma molécula
que normalmente se liga ao qual – um ligante, que não necessariamente é um fármaco –,
a triagem randomizada pode ser realizada por um processo denominado triagem virtual
(SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).

A triagem virtual é um processo rápido, realizado no computador em uma biblioteca

virtual de compostos químicos. Esse tipo de triagem pode ser feito de dois modos. Se a

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informação disponível for a estrutura química do alvo biológico, um programa de com-
putador pode ser usado para combinar todas as moléculas da biblioteca, uma a uma,
com o receptor para identificar aquelas com maior probabilidade de se ligarem ao alvo
farmacológico pretendido. Um exemplo desse processo pode ser visto na Figura 9.

Por outro lado, se algum ligante for conhecido, a triagem virtual pode ser utilizada
para identificar estruturas químicas semelhantes ao ligante e, portanto, com maior pro-
babilidade de se ligarem ao alvo farmacológico pretendido (Figura 10). A vantagem da
triagem virtual, em relação à triagem em larga escala, é a maior eficiência da primeira,
devido à economia de material de laboratório – reagentes, células em cultura etc. – para
as próximas etapas de testes (SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).

Figura 9 – Encaixe de um ligante em um alvo farmacológico. Acima, em esquema;

abaixo, por imagem tridimensional gerada no computador
Fonte: Wikimedia Commons

Figura 10 – Duas estruturas químicas semelhantes, que poderiam ser identificadas por meio da triagem virtual
Fonte: Adaptada de Silverman e Holladay, 2004

Independente do tipo de triagem randomizada realizada, o próximo passo,

geralmente, é aplicar a triagem não randomizada, que foca em determinar a atividade
específica de um conjunto menor de compostos químicos já pré-selecionados como
promissores para determinado alvo (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013;
SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).

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Para conhecer mais sobre as estratégias de triagem de candidatos a novos fármacos e de

modificação de protótipos, consulte o livro The organic chemistry of drug design and drug
action (SILVERMAN; HOLLADAY, 2014).

Terapias não mais baseadas na química sintética, os chamados medicamentos bio-

lógicos, estão se multiplicando e ampliando ainda mais a possibilidade de descoberta
de novos fármacos. Os medicamentos biológicos são aqueles produzidos inteiramente
por células vivas (ASSOCIAÇÃO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA DE PESQUISA,
2012). Além das vacinas e de alguns outros produtos tradicionais, incluem os anticorpos
monoclonais e a terapia gênica; estes dois últimos são avanços mais recentes, conside-
rados mercados muito promissores para os próximos anos.

Os anticorpos monoclonais apresentam a capacidade de combater qualquer alvo

molecular de forma muito precisa e específica. Anticorpos são moléculas produzidas
pelo sistema imunológico humano para reconhecer e combater substâncias considera-
das estranhas – geralmente, vírus, bactérias etc. (Figura 11). Os anticorpos produzidos
naturalmente são, em geral, policlonais, porque são produzidos por vários clones de lin-
fócitos B; isso implica em serem específicos, mas com algum grau de heterogeneidade.
Os anticorpos monoclonais são a versão produzida em laboratório, derivada de apenas
um único clone de célula humana (ASSOCIAÇÃO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
DE PESQUISA, 2012).

Figura 11 – Anticorpos identificando um vírus para posterior eliminação

Fonte: iStock/Getty Images

Os anticorpos monoclonais são conhecidos pelo sucesso no tratamento de doenças

autoimunes e câncer. O MabThera – rituximabe –, por exemplo, é um anticorpo mono-
clonal indicado ao tratamento das leucemias, linfomas e algumas doenças autoimunes;
o Remicade – infliximabe – é indicado em diversas doenças autoimunes, tal como artrite

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reumatoide, doença de Crohn, entre outras (WALKER, 2017). Porém, novas aplicações
estão surgindo, inclusive para combater o colesterol alto resistente a outras terapias, como
pode ser conferido em: https://goo.gl/CnuwN5 (AGENCE FRANCE-PRESSE, 2018).

A terapia gênica, por sua vez, é uma intervenção médica baseada na modificação
do material genético da célula humana. As células podem ser modificadas fora do corpo
– ex vivo – para administração subsequente, ou alteradas dentro do próprio organismo
do paciente – in vivo. Em ambos os casos, a terapia gênica envolve a transferência de
material genético novo para a célula do paciente a fim de corrigir o problema genético
(ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Acesse os seguintes links para entender como funcionam as diferentes modalidades da

terapia gênica – ex e in vivo – e a importância das primeiras terapias gênicas aprovadas
pelo FDA, em 2017:
• Ex vivo, reportagem disponível em: https://goo.gl/6GZeJg (BAIMA, 2017);
• In vivo, reportagem disponível em: https://goo.gl/3RqxLs (EUA APROVAM
TERAPIA..., 2017).

Bem como os anticorpos monoclonais, a terapia gênica pode ter diversas aplicações.
Não se restringe ao tratamento de doenças hereditárias, tal como a distrofia retinal que
leva à cegueira (EUA APROVAM TERAPIA..., 2017), sendo aplicável também em outras
áreas, como no tratamento do câncer, o que mostra a versatilidade dessa abordagem
(LINDEN, 2010).

Conheça a terapia gênica lendo o texto de Linden (2010), disponível em: https://goo.gl/SD1iGi;
artigo que traz informações sobre a história, o potencial e as limitações dessa técnica, além
de explicar como funciona e o panorama atual sobre esse tratamento.

Os medicamentos biológicos estão em alta, atraindo muitos investimentos das gran-

des indústrias multinacionais farmacêuticas (WALKER, 2017), provavelmente por uma
série de razões. Esses medicamentos podem gerar lucros substanciais, além de não
poderem ser copiados para a obtenção de genéricos (ASSOCIAÇÃO DA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA DE PESQUISA, 2012; MÜLLER, 2011; WALKER, 2017).

Em adição, os anticorpos monoclonais e a terapia gênica possuem potencial para

atender a necessidades que não eram acolhidas pelos medicamentos tradicionais, sendo,
por exemplo, mais seletivos em seus alvos e, assim, menos tóxicos (WALKER, 2017).

Desse modo, os medicamentos biológicos ampliam o horizonte de “descoberta”

de novos fármacos e geram repercussões nos setores de Pesquisa e Desenvolvimento
(P&D) de uma indústria farmacêutica. Uma diferença clara é que a pesquisa para o
desenvolvimento de biofármacos utiliza mais técnicas de biotecnologia, enquanto que
o desenvolvimento de medicamentos tradicionais é mais baseado em química orgânica.

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Para entender melhor o impacto dos medicamentos biológicos na indústria farmacêutica,

os seguintes links podem ser úteis:
• Mercado de oncologia traz grandes oportunidades de investimento, disponível em:
https://goo.gl/TQnWtX (MERCADO DE ONCOLOGIA..., 2018);
• Biologics: driving force in pharma, disponível em: https://goo.gl/4CmUtb(WALKER, 2017).

Estudos Pré-Clínicos ou Não Clínicos

Moléculas identificadas como promissoras devem passar por estudos pré-clínicos e
clínicos com sucesso antes de se tornarem fármacos. O próprio nome, pré-clínico, já indica
que antecedem os testes clínicos, que são aqueles realizados com humanos. Os testes pré-
-clínicos são aplicados com o uso de animais e de testes in vitro. O principal objetivo dos
estudos pré-clínicos é obter informações que possam ser usadas para prever a segurança
e a eficácia da nova molécula em humanos (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).
Atualmente, o nome pré-clínico tem caído em desuso, sendo adotado o termo não clínico.

Essa é uma tarefa difícil. Devido às diferenças entre os animais testados e os hu-
manos, os resultados obtidos nos animais não necessariamente indicarão a respos-
ta observada em humanos. Porém, existem vários modelos animais desenvolvidos
para reproduzir determinadas doenças humanas, sendo muito úteis. Enquanto al-
guns animais se mostraram melhores como modelos de doenças humanas, outros
são melhores ao estudo de órgãos. Cães e ratos são bons modelos para a hiper-
tensão, por exemplo; camundongos e ratos, por sua vez, são bons modelos para
o estudo do sistema nervoso central (Figura 12). Não há, porém, modelos animais
úteis para todas as doenças humanas (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Figura 12 – Camundongo, animal que pode ser utilizado nas pesquisas pré-clínicas como modelo do sistema
nervoso central humano. O camundongo também é utilizado em muitos outros tipos de estudos pré-clínicos
Fonte: iStock/Getty Images

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 As pesquisas que utilizam animais vertebrados devem seguir um código de ética, criado
com os objetivos de reduzir o uso de animais em pesquisas ao mínimo necessário e de zelar
pelo uso respeitoso desses animais. As normas que regem essa questão no Brasil são a Lei
n.º 11.794, de 8 de outubro de 2008 e o Decreto n.º 6.899, de 15 de julho de 2009.

Os estudos pré-clínicos incluem vários testes nas áreas de farmacologia, metabolismo

e toxicologia, exigindo o envolvimento de inúmeros profissionais diferentes. O processo
de avaliação de moléculas quanto à atividade biológica é a parte que cabe à farmacologia
(ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Farmacologia
Modelos celulares in vitro, sistemas enzimáticos e modelos animais in vivo são
utilizados na tentativa de prever a eficácia da molécula em humanos. O uso desses re-
cursos progride passo a passo, aumentando a sofisticação da avaliação, de modo que os
estudos em animais são reservados à composição de testes com potencial razoável de se
tornarem candidatos a medicamentos (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Uma descrição dos testes realizados para avaliar a atividade biológica da nova molé-
cula, na ordem em que são realizados, pode ser conferida na Figura 13:

• Determinação da seletividade da molécula frente a vários receptores celulares;

1º • Determinação da atividade da molécula contra sistemas enzimáticos selecionados.

• Avaliação dos efeitos da molécula sobre a atividade da célula – detecção de eficácia

2º e determinação de atividade agonista ou antagonista.

• Identificação de atividade e seletividade da molécula em tecidos animais isolados.

3º
• Avaliação dos efeitos farmacológicos do composto em órgãos específicos
4º de animais – in vivo.

• Estudos em modelos animais de doenças humanas.

5º
Figura 13 – Sequência de testes empregados na fase pré-clínica para a
caracterizaçãoda atividade biológica de um novo candidato a fármaco
Fonte: Adaptado de Allen Jr., Popovich e Ansel, 2013

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Agonista: fármaco que se liga a um receptor e promove a atividade natural desse

(SILVERMAN; HOLLADAY, 2004). Exemplo: a adrenalina é o hormônio da situação de
“luta ou fuga”; liga-se aos receptores adrenérgicos, promovendo a ação esperada desses
receptores, ou seja, aumento dos batimentos cardíacos, aumento da pressão arterial e
relaxamento das vias brônquicas. A adrenalina também é utilizada como medicamento
em casos de anafilaxia, por exemplo;
Antagonista: fármaco que se liga a um receptor, impedindo que este realize a sua atividade
natural (SILVERMAN; HOLLADAY, 2004). Exemplo: os medicamentos anti-histamínicos, que
se ligam aos receptores histamínicos do tipo H1, impedindo a reação alérgica que esses
desencadeiam.

À medida que esses estudos progridem, os ensaios de toxicidade e Absorção,

Distribuição, Metabolismo e Eliminação (ADME) do candidato a fármaco são
iniciados (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Toxicologia
Toxicologia é o nome da área que, na indústria farmacêutica, estuda os indesejáveis
efeitos adversos de fármacos, excipientes e medicamentos. A extrapolação direta
dos dados de segurança em animais para humanos é difícil, devido a vários fatores,
principalmente os relacionados à variabilidade entre as espécies. Outros fatores que
podem causar diferença na resposta observada em animais e humanos são os seguintes:
· Diferença na relação dose-resposta;
· Distinções imunológicas;
· Reações subjetivas que não são dedutíveis em animais – dor de cabeça, por
exemplo (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Embora muitas reações adversas não possam ser previstas em estudos com animais,
quanto maior o número de espécies testadas que apresentarem os efeitos tóxicos, maior
será a semelhança com os eventos observados em humanos (ALLEN JR; POPOVICH;
ANSEL, 2013).

Tal como pôde ser visto na Figura 2, na Introdução, os estudos de toxicidade a curto
e longo prazos iniciam na fase de estudos pré-clínicos; porém, alguns se estendem até
a fase clínica de desenvolvimento. Na fase pós-comercialização também se monitora a
toxicidade; nesse caso, porém, isso é realizado por meio da farmacovigilância.

Os estudos pré-clínicos de toxicidade visam determinar, ao medicamento e a seus

componentes, os seguintes itens:
· Potencial de toxicidade após uma dose – toxicidade aguda – e apósdoses repetidas;
· Potencial de toxicidade em órgãos específicos;
· Modo, local e intensidade do efeito tóxico;

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 ·· Relação dose-resposta;
·· Riscode uso na gravidez – potencial de causar malformações –, risco para
uso durante a lactação;
·· Potencialde causar mutações genéticas e câncer, além do risco de provocar
toxicidade às próximas gerações (BRASIL, 2013; ALLEN JR; POPOVICH;
ANSEL, 2013);
·· Tolerabilidadedos medicamentos – a forma farmacêutica como um todo –,
estes que posteriormente serão utilizados por humanos (BRASIL, 2013).

Em geral, apenas o fármaco e medicamento serão submetidos aos testes de toxicidade,

uma vez que já se conhece o perfil de toxicidade de diversos excipientes. No entanto,
caso seja necessário um novo excipiente para o qual não exista informação prévia sobre
toxicidade, este também deverá ser submetido a tais testes (BRASIL, 2013).

Primeiramente, os estudos toxicológicos são conduzidos em roedores. Após testes ini-

ciais bem-sucedidos, outros animais – geralmente cães – são adicionados aos estudos.
Devem ser escolhidos modelos animais adequados para a extrapolação dos dados a hu-
manos; então, alguns testes utilizam animais diferentes como, por exemplo, o coelho, no
teste de toxicidade reprodutiva (BRASIL, 2013; ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

No Brasil, existe um guia da Anvisa orientando a realização dos estudos pré-clínicos

de toxicologia para fins de registro de medicamentos. Os testes sugeridos nesse guia
estão descritos no Quadro 1. Maiores detalhes sobre a realização dos testes, além de
orientações em relação a outras recomendações que devem ser seguidas durante as
etapas pré-clínicas podem ser encontradas no Guia para a condução de estudos não
clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento
de medicamentos (BRASIL, 2013).

Quadro 1 – Estudos sugeridos no Guia da Anvisa sobre testes não

clínicos de caracterização da segurança do medicamento
Nomes dos estudos
Toxicidade de dose única – aguda;
Toxicidade de doses repetidas;
Toxicidade reprodutiva;
Genotoxicidade;
Interesse para a avaliação da segurança farmacológica;
Toxicocinética;
Tolerância local;
Carcinogenicidade.*
Legenda: * Não é exigido para todos os fármacos
Fonte: adaptado de Brasil, 2013

Na reportagem disponível em: https://goo.gl/ttmbyW, são apresentados detalhes sobre

os testes pré-clínicos de medicamentos que eram realizados no Instituto Royal antes da
invasão ocorrida (ALVES, 2013).

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Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Estudos de Farmacocinética
A farmacocinética estuda os processos que o fármaco sofre dentro do organismo,
incluindo:
· A absorção que, quando o medicamento é administrado por via oral, ocorre
no trato gastrointestinal;
· A distribuição aos tecidos por meio do sangue e da linfa;
· O metabolismo, que é o processamento químico do fármaco pelo corpo, geran-
do metabólitos; e
· A excreção do fármaco, que ocorre principalmente pela urina. Esses estudos da
farmacocinética, em conjunto, recebem o acrônimo ADME, correspondendo
às iniciais de quatro palavras (Figura 14) (STORPIRTIS et al., 2011).

Absorção

Excreção Distribuição

ADME

Metabolismo
Figura 14 – Processos que um fármaco sofre dentro do organismo humano

Durante a fase pré-clínica, os estudos de ADME são realizados em animais de, pelo me-
nos, duas espécies, a fim de tentar prever o que ocorrerá com o candidato a fármaco quan-
do estiver dentro do organismo humano. Geralmente, são utilizadas as mesmas espécies
animais empregadas nos estudos farmacológicos e toxicológicos; em geral, um cachorro
e mais outro animal, por exemplo, um roedor (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Esses estudos são úteis para prever uma série de características que serão importantes
na fase clínica da pesquisa, por exemplo:
· Qual será a melhor via para administração do fármaco – oral, intravenosa,
intramuscular etc.;
· Se a molécula será encontrada no leite de lactantes, se atravessará a placenta;
· Quanto tempo a molécula passará dentro do corpo (ALLEN JR; POPOVICH;
ANSEL, 2013).

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 Que um candidato a fármaco ainda sob estudo teve necessidade de modificação química
da molécula e virou notícia?
Tal candidato a medicamento está na fase clínica de desenvolvimento e é estudado para
servir de anticoncepcional masculino. A princípio, nandrolona apresentou o problema de
ser eliminado do organismo humano muito rapidamente, exigindo a administração de
duas doses diárias, o que aumenta a chance de erro do paciente. Com a modificação da
molécula para o sal undecanoato de nandrolona, o problema foi resolvido, possibilitando
o uso do candidato a medicamento apenas uma vez ao dia (LEONARDI, 2018).
Caso queira conferir mais detalhes sobre o assunto, acesse: https://goo.gl/kUm8Ac

Para os estudos de ADME são colhidas e analisadas amostras de urina, sangue e

fezes. O exame de tecidos e órgãos de animais post mortem também é realizado.
As medidas empregadas nos estudos de ADME visam determinar a:
·· Extensão e velocidade de absorção do fármaco por diversas vias de
administração, incluindo a pretendida ao uso humano;
·· Velocidade
de distribuição, os locais de ação e o tempo de permanência do
fármaco no organismo;
·· Velocidade e o mecanismo de metabolismo do fármaco, além da identificação
da atividade de seus metabólitos;
·· Proporção da dose administrada que é eliminada do organismo, bem como
a velocidade e via de eliminação (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

No Guia da Anvisa podem ser encontradas orientações sobre esses testes (BRASIL, 2013).

Estudos de Pré-Formulação e Formulação

Na fase não clínica também está incluído o desenvolvimento da formulação
do candidato a medicamento aos estudos clínicos. Uma forma farmacêutica
específica, com uma ou mais dosagens é desenvolvida para ser utilizada pela via
de administração desejada nos ensaios clínicos. Formas farmacêuticas adicionais,
para serem empregadas por outras vias de administração ou com alguma outra
modificação, podem ser posteriormente desenvolvidas (Figura 15) (ALLEN JR;
POPOVICH; ANSEL, 2013).

Forma farmacêutica é o estado final de apresentação de um fármaco, com a adição de ex-

cipientes, se necessário. Por exemplo: comprimido, cápsula, xarope, creme, gel, pomada,
adesivo etc. As formas farmacêuticas são projetadas para possibilitarem o fácil uso do fár-
maco e para que o efeito terapêutico seja obtido. Cada forma farmacêutica é projetada
para determinada via de administração – oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea,
oftálmica etc. (BRASIL, 2010).

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UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Figura 15 – Algumas formas farmacêuticas comuns (cada qual projetada para determinada via de administração)
Fonte: iStock/Getty Images

Logo que uma molécula promissora tenha caracterizada a sua atividade biológica,
começam os testes para determinar também as suas propriedades físicas e químicas, que
são importantes à obtenção de uma formulação estável e eficaz. Após a coleta desses
dados, iniciam-se os estudos de formulação; os quais continuam concomitantemente
aos ensaios clínicos até que se obtenha a formulação final. Após isso, existe ainda uma
última etapa, que é a transição da produção em pequena escala – piloto – para a grande
escala (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

Assim, não é incomum a utilização de cápsulas contendo apenas a substância ativa

nos estudos clínicos de fase 1, caso o medicamento seja planejado para via oral. Talvez
você não tenha notado, mas esse artifício foi usado no estudo do anticoncepcional
masculino, mencionado anteriormente (LEONARDI, 2018). Nesses casos, os excipientes
são incluídos na formulação dos ensaios clínicos de fase 2. Ainda que não sejam tão
sofisticadas, as formulações utilizadas nesses estudos devem ser de alta qualidade
farmacêutica, atendendo a todos os requisitos analíticos e apresentando estabilidade
durante o período de uso (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).

A formulação utilizada nos ensaios clínicos de fase 3 é a definitiva, pois será subme-
tida à aprovação da agência regulatória para comercialização. Os medicamentos para
ensaios clínicos podem ser produzidos: i) dentro das unidades fabris da empresa; ii) em
unidades unicamente dedicadas a este fim; ou iii) por terceiros (ALLEN JR; POPOVICH;
ANSEL, 2013).

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 Porém, para chegar à formulação adequada, é necessária a etapa de pré-formulação,
que envolve diversos testes para identificar características físico-químicas da molécula
(ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013). Algumas características importantes podem
ser conferidas no Quadro 2:

Quadro 2 – Algumas características físico-químicas investigadas

no candidato a fármaco e suas implicações para a etapa de formulação
Característica físico-
Importância Implicações
química
Para aumentar a solubilidade da molécula, sais do
A molécula deve ter ao menos um mínimo de fármaco podem ser utilizados. Por exemplo: varfarina
Solubilidade em água
solubilidade em água para ser absorvida sódica, cloridrato de metformina, diclofenaco sódico,
diclofenaco potássico
Estabilidade da
A adição de agentes antioxidantes na formulação é
molécula quando A molécula pode ser suscetível à oxidação,
necessária em casos em que o fármaco é suscetível
isolada e combinada sofrendo decomposição pelo oxigênio do ar;
à oxidação. Para fármacos que sofrem hidrólise, é
com outros a molécula pode ser suscetível à hidrólise,
necessária a proteção contra a umidade durante todas as
componentes da sofrendo decomposição pela umidade do ar
etapas de fabricação e armazenamento
formulação
Fonte: adaptado de Allen Jr., Popovich e Ansel, 2013

Para entender a importância da solubilidade do fármaco em água e da correta formulação

de cápsulas e comprimidos, assista ao vídeo disponível em: https://youtu.be/4rY3X4xafs0,
em que é realizada a dissolução de comprimidos e cápsulas de modo similar como ocorre
dentro de nosso organismo, que é formado majoritariamente por água. Após a solubili-
zação da forma farmacêutica, o princípio ativo é liberado, solubiliza-se e, assim, fica dis-
ponível para absorção.

Ainda em relação à estabilidade, testes em várias condições de temperatura e umi-

dade relativa, presença de luz, ar e tipo de material de acondicionamento são essenciais
para assegurar a estabilidade do medicamento. Essas informações são vitais no desen-
volvimento das instruções de uso e armazenamento, bem como na determinação do
prazo de validade, da embalagem e das condições de transporte do produto (ALLEN JR;
POPOVICH; ANSEL, 2013).

Caso queira mais informações, todas as fases da pesquisa pré-clínica e os aspectos envolvi-
dos no desenvolvimento de formas farmacêuticas estão descritos em detalhes no livro de
Allen Jr., Popovich e Ansel (2013). Outras bibliografias também foram sugeridas como ma-
terial complementar, de modo que as consulte caso queira se aprofundar em tais assuntos.

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UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Livros
Entendendo os medicamentos biológicos
ASSOCIAÇÃO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA DE PESQUISA. Entendendo os
medicamentos biológicos. São Paulo: Interfarma, 2012.

Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica

BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a
condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica neces-
sários ao desenvolvimento de medicamentos. Versão 2. Brasília, DF, 2013.

Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica

BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para reali-
zação de estudos não clínicos e clínicos para registro de alfainterferona como pro-
duto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade. Brasília, DF, 2011.

The organic chemistry of drug design and drug action

SILVERMAN, R. B.; HOLLADAY, M. W. The organic chemistry of drug design and
drug action. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2014.

Leitura
Estudos Avançados
LINDEN, R. Terapia gênica: o que é, o que não é e o que será. Estudos Avançados, São
Paulo, v. 24, n. 70, p. 31-69, 2010.
https://goo.gl/38oJgs

Biofarmacotécnica
STORPIRTIS, S. et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
https://goo.gl/84o1eB

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Referências
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Exame: Ciência, São Paulo, 10 mar. 2018. Disponível em: <https://exame.abril.com.
br/ciencia/medicamento-para-colesterol-alto-reduz-risco-de-morte>. Acesso em: 25
mar. 2018.

ALLEN JR, L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e siste-

mas de liberação de fármacos. 9. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2013. Disponível
em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788565852852>. Acesso
em: 1 fev. 2018.

ALVES, M. Ativistas resgatam cães de laboratório de testes em São Roque (SP). Folha
de S.Paulo: Cotidiano, 18 out. 2013. Disponível em: <http://www1.folha.uol.com.
br/cotidiano/2013/10/1358477-ativistas-invadem-laboratorio-em-sao-roque.shtml>.
Acesso em: 20 mar. 2018.

ASSOCIAÇÃO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA DE PESQUISA. Entendendo os

medicamentos biológicos. São Paulo: Interfarma, 2012.

BAIMA, C. FDA aprova primeira terapia genética contra o câncer nos EUA. O Globo,
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saude/fda-aprova-primeira-terapia-genetica-contra-cancer-nos-eua-21765276>. Aces-
so em: 20 mar. 2018.

BILSLAND, E. et al. Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the
antimalarial action of triclosan. Scientific Reports, London, v. 8, n. 1. p. 1.038, 2018.

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sília, DF, 2018]. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/resultado-de-busca?p_p_
id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&p_p_col_
id=column-1&p_p_col_count=1&_101_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fview_
content&_101_assetEntryId=2863528&_101_type=content&_101_grou-
pId=219201&_101_urlTitle=registro-de-medicamentos&inheritRedirect=true>.
Acesso em: 20 mar. 2018.

________. Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segu-

rança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Versão 2.
Brasília, DF, 2013.

________. Farmacopeia brasileira. v. 1. 5. ed. Brasília, DF, 2010.

BUENO, M. M.; RECH, N. Insumos farmacêuticos – aspectos técnicos, científicos e

regulatórios. In: STORPIRTIS, S. et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2011.

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UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos I

DOMÍNGUEZ, N. Desenvolver novos medicamentos não é tão caro como dizem as

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per.abril.com.br/saude/anticoncepcional-masculino-tem-sucesso-no-1o-mes-de-testes>.
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drug action. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2014.

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Analytics, 2018. (Aplicativo para smartphone, application version 1.16b775, content
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