II Teorico

Pesquisa
Inserir Título
e Desenvolvimento
Aqui
Inserir
na Indústria
TítuloFarmacêutica
Aqui
Princípios e Métodos de Pesquisa em Saúde II
Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Dr.ª Carolina Gomes Freitas
Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
Nesta unidade, trabalharemos os seguintes tópicos:

• Graus de Evidência;
• Odds Ratio (OR) ou Razão de Chances;
• Tipos de Variáveis;
Fonte: iStock/Getty Images

• Testes de Hipóteses, Valor de P e Intervalo de Confiança;
• Metanálise.
Objetivos
• Capacitar o aluno para realizar buscas de informações confiáveis em Saúde;
• Capacitar o aluno para interpretar as informações de Artigos na área da Saúde.
Caro Aluno(a)!
Normalmente, com a correria do dia a dia, não nos organizamos e deixamos para o
último momento o acesso ao estudo, o que implicará o não aprofundamento no material
trabalhado ou, ainda, a perda dos prazos para o lançamento das atividades solicitadas.
Assim, organize seus estudos de maneira que entrem na sua rotina. Por exemplo, você
poderá escolher um dia ao longo da semana ou um determinado horário todos ou alguns
dias e determinar como o seu “momento do estudo”.
No material de cada Unidade, há videoaulas e leituras indicadas, assim como sugestões

de materiais complementares, elementos didáticos que ampliarão sua interpretação e
auxiliarão o pleno entendimento dos temas abordados.
Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de
discussão, pois estes ajudarão a verificar o quanto você absorveu do conteúdo, além de
propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de
troca de ideias e aprendizagem.
Bons Estudos!
UNIDADE
Graus de Evidência
A fim de guiar as decisões relacionadas à atividade clínica, a Medicina Baseada em
Evidências (MBE), estabeleceu uma hierarquia da evidência (GUYATT et al., 2008).
Embora surgida no contexto médico, para guiar as decisões requeridas desses profis-
sionais, ela serve como uma referência muito útil para todos os profissionais envolvidos
com medicamentos (e outros tratamentos), como por exemplo, os profissionais da In-
dústria Farmacêutica.
A hierarquia organiza as evidências em critério de qualidade. Assim, ela implica um

claro curso de ação para quando buscamos informações em Saúde: basta procurar a
evidência de maior nível de qualidade disponível. Se necessário, ou seja, se o maior nível
de evidência não for encontrado, basta seguir com a busca para o degrau seguinte na
hierarquia (GUYATT et al., 2008).
A busca é repetida quantas vezes for necessário até que se encontre o estudo que
responda à pergunta com o maior nível de qualidade disponível.
Quanto maior o nível da evidência nessa classificação, maior é sua qualidade, pois:
• Menor é o potencial do estudo de sofrer influência de fatores de confusão ou vieses;
• E maior é a precisão das estimativas, vez que também é maior o tamanho da amostra
(Guyatt et al., 2008).
E o que é a evidência?
A evidência, para a MBE, numa definição abrangente, é qualquer observação empíri-

ca, ou seja, qualquer observação derivada da prática (Figura 1) (GUYATT et al., 2008).
Figura 1 – Evidência é fato

Existem diversas hierarquias da Evidência concentradas em diferentes aspectos do

cuidado em saúde; em outras palavras, há graus de evidência focados em diagnóstico,
6
prognóstico, tratamento etc. Essas hierarquias diferem entre si, principalmente, por
conta do diferente propósito a que servem (GUYATT et al., 2008).
Aos profissionais ligados à Indústria Farmacêutica, são de maior interesse os graus de

evidência relacionados a questões de segurança e eficácia de tratamentos.
Uma versão adaptada da hierarquia da evidência, aplicável tanto a questões sobre

segurança quanto a eficácia de tratamentos, é apresentada no Quadro 1.
A adaptação visou a selecionar os conceitos aplicáveis a profissionais que não exer-

cem atribuições clínicas, mas que são ligados à Área de Medicamentos.
Essa hierarquia também é aplicável a questões sobre prevenção, ou seja, eficácia de

vacinas ou outras medidas profiláticas (PHILLIPS et al., 2009).
Quadro 1 – Hierarquia da evidência para profissionais sem atribuições clínicas:

questões relacionadas à segurança e à eficácia de tratamentos ou profilaxias
Nível Tipo de evidência
1a Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
1b Ensaio clínico randomizado
2a Revisão sistemática de estudos de coorte
2b Estudo de coorte
3a Revisão sistemática de estudos de caso-controle
3b Estudo de caso-controle
4 Série de casos
5 Relato de caso
Pesquisa básica sobre Fisiologia (estudos sobre pressão arterial, densidade óssea, capacidade de
6
exercício etc.) ou outros estudos de bancada
Fonte: adaptado de Phillips e colegas, 2009
Mesmo dentro de determinado enfoque (questões sobre eficácia de tratamentos, por

exemplo), há pequenas divergências entre as hierarquias da Evidência que foram propos-
tas por diferentes grupos de pesquisadores. Há, no entanto, consenso em vários pontos.
Para questões sobre eficácia de tratamentos ou medidas profiláticas ou, ainda, sobre
a segurança de intervenções, a Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados
(ECRs) é considerada o mais alto nível de evidência, principalmente se os ECRs incluí-
dos utilizaram métodos adequados e possuem resultados consistentes.
Geralmente, a evidência é um pouco mais fraca se apenas um único ECR é conside-

rado, exceto se esse ECR possuir grande tamanho de amostra (GUYATT et al., 2008;
PHILLIPS et al., 2009).
Em seguida na hierarquia, os estudos observacionais (coorte, caso-controle, séries

de caso, relato de caso) podem subestimar ou, o que é mais comum, superestimar os
efeitos dos tratamentos de modo imprevisível. Por esse motivo, eles são considerados
menos confiáveis do que os ECRs (GUYATT et al., 2008).
7
7
UNIDADE
Dentro da categoria dos estudos observacionais, os estudos de caso-controle realizam

análise retrospectiva dos fatos estudados, e por isso são geralmente mais suscetíveis a
viés do que os estudos de coorte.
Menor nível ainda ocupam as séries de casos, que não possuem grupo controle e,
portanto, não permitem determinar o que ocorreria sem a intervenção. E os relatos de
caso, que além dos problemas apresentados pelas séries de caso, possuem menos ob-
servações ainda (MCALISTER et al., 1999).
Na base dessa hierarquia, encontra-se a pesquisa básica sobre Fisiologia. Ela estuda
os mecanismos normais de funcionamento dos seres vivos e, como não gera informa-
ções diretas sobre tratamento, oferece a evidência de menor nível para aplicações tera-
pêuticas (GUYATT et al., 2008).
Figura 2
Em relação ao grau de evidência para segurança, algumas considerações devem ser

feitas. Embora o ECR seja o melhor tipo de estudo para validar hipóteses de causalidade,
raramente eles trarão as informações buscadas sobre o risco de um evento adverso.
Isso ocorre porque ensaios clínicos de fase 1 são planejados para determinar a dose
máxima tolerável do medicamentos, e ensaios clínicos de fases 2 e 3 são, geralmente,
planejados para avaliação da eficácia.
Assim, nenhum deles possui tamanho de amostra suficiente para responder adequa-
damente a questões de segurança, vez que eles não foram dimensionados para identificar
efeitos adversos incomuns (MCALISTER et al., 1999).
Além disso, mesmo que se planeje um ECR para identificar eventos adversos raros,
mas importantes, isso é praticamente inviável, devido ao enorme tamanho de amostra
e ao longo acompanhamento que seriam necessários. Para resolver o problema do ta-
manho de amostra insuficiente, revisões sistemáticas com metanálises poderiam ser de
grande auxílio (GUYATT et al., 2008).
No entanto, é raro conseguir juntar dados sobre efeitos adversos específicos em me-
tanálises. Eventos adversos são incluídos em revisões sistemáticas sob uma classificação
genérica, tal como eventos adversos graves ou eventos adversos que levaram à suspen-
são do tratamento.
8
Embora não se deva descartar de antemão a possibilidade de haver revisão sistemática
de ECRs que abordem a segurança de intervenções, na maior parte dos casos, o que
se encontra na Literatura para abordar eventos adversos são os estudos observacionais
(GUYATT et al., 2008).
Acesse o link a seguir, que encaminha para o resumo de uma revisão sistemática, que
é exceção à regra, e avaliou, também, os efeitos adversos dos tratamentos estudados.
Essa revisão sistemática de ECRs comparou o efeito do tratamento com varfarina, ácido
acetilsalicílico ou placebo na prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial. Como
esses dois medicamentos são utilizados para anticoagular o sangue do paciente, foram
incluídos na metanálise efeitos colaterais relacionados a hemorragias graves (major
extracranial bleeding ou major hemorrhage): https://goo.gl/9d8h1E
Levando isso em consideração, os maiores níveis de evidência normalmente utiliza-

dos para validar um efeito adverso importante de um medicamento são estudos de caso-
-controle (cortes sofrem das mesmas limitações que os ECRs).
Os resultados de séries de casos ou relatos de caso que chamam atenção para um

possível efeito adverso grave, embora importantes, podem levar a conclusões incorretas.
Assim, recomenda-se a condução de estudos de melhor grau de evidência antes da
tomada de decisões definitivas.
Busca de Informações em Saúde

Agora que já sabemos qual informação procurar, vamos discutir meios de encontrá-
-la. A primeira etapa para realizar buscas de informação científica com mais facilidade é
organizar a pergunta de pesquisa em formato bem simples, direto e completo (GUYATT
et al., 2008).
Em se tratando da área relacionada a medicamentos, a maior parte das questões se

adequará bem ao modelo PICO.
PICO é um acrônimo para lembrar os elementos essenciais de uma pergunta de pesquisa

sobre tratamento. Significa:
P – Paciente ou população.
I – Intervenção.
C – Controle ou comparador.
O – Outcome, que em inglês significa desfecho (HAYNES, 2006).
Nessa estrutura, o P contempla o tipo de Paciente alvo da questão, ou seja, a popu-

lação de pesquisa. Isso significa definir principalmente a doença ou a condição que os
pacientes possuem (Figura 3).
Além disso, outras características relevantes dos pacientes alvo devem ser definidas,
se necessário para o seu objetivo. Essas características podem ser a idade, o sexo, a
etnia, o ambiente de atendimento (paciente internado, ambulatorial, comunitário etc.),
9
9
UNIDADE
alguma outra especificidade da doença etc. (O’CONNOR; GREEN; HIGGINS, 2011).

Um exemplo de população seriam indivíduos com uma arritmia cardíaca chamada de
fibrilação atrial não valvar.
Figura 3 – O P do PICO corresponde ao paciente ou população

O I corresponde à Intervenção. Na maior parte das questões ligadas à Indústria Far-

macêutica, a intervenção será um medicamento ou uma vacina. Um exemplo de inter-
venção pode ser um novo medicamento anticoagulante oral denominado rivaroxabana.
O C indica o Grupo Controle, ou Grupo Comparador. A característica determinan-

te que deve ser definida é o que receberá o grupo controle para servir de comparador
adequado à intervenção. Algumas opções são placebo, nenhum tratamento ou outro
tratamento (O’CONNOR; GREEN; HIGGINS, 2011).
Essa decisão depende do contexto e do objetivo da sua questão. Se a intervenção é

um medicamento para uma doença que atualmente não possui tratamento, é razoável
que o grupo controle não receba nenhum tratamento. Afinal, não há tratamento esta-
belecido com o qual comparar.
O placebo, nesse caso, também pode ser uma boa opção, porque o efeito placebo
realmente existe e pode aliviar alguns sintomas em parte dos pacientes (FLETCHER;
FLETCHER, 2005).
No entanto, se a intervenção é um medicamento com a proposta de substituir outro

tratamento já existente, pode ser interessante comparar o medicamento experimental
(intervenção) com o tratamento já estabelecido (controle) (Figura 4).
De qualquer modo, essas são apenas opções, e a escolha depende do seu objetivo
com a pergunta. Um grupo controle de exemplo poderia receber o anticoagulante oral
varfarina, tratamento estabelecido para anticoagulação.
10
Figura 4 – Se a questão é sobre o efeito de um novo medicamento em relação a outro mais
antigo, estes serão, respectivamente, a intervenção (I) e o controle (C) do PICO
Por fim, o O representa o Outcome, ou, em português, o desfecho. Para melhor en-
tender os tipos de desfechos possíveis, uma classificação útil divide-os em intermediários
ou clinicamente relevantes (CUMMINGS; GRADY; HULLEY, 2015; O’CONNOR;
GREEN; HIGGINS, 2011).
Os desfechos clinicamente relevantes são aqueles que seriam considerados mais

importantes do ponto de vista do paciente, pois possuem importância prática. Exem-
plos deles são óbito, cura, dor, qualidade de vida, desenvolvimento da doença etc.
(CUMMINGS; GRADY; HULLEY, 2015).
Em comparação, desfechos intermediários ou substitutos são comumente resul-

tados de exames laboratoriais ou de imagem (O’CONNOR; GREEN; HIGGINS, 2011).
Por exemplo: redução no tamanho do tumor, melhora na fração de ejeção do coração
(FLETCHER; FLETCHER, 2005), diminuição da carga viral do HIV etc. Eles são utiliza-
dos, muitas vezes, para predizer o desfecho clínico (CUMMINGS; GRADY; HULLEY, 2015).
Porém, deve-se ter em mente que embora eles informem como um tratamento pode
funcionar, eles não comprovam realmente que o tratamento funciona (O’CONNOR;
GREEN; HIGGINS, 2011).
O problema é que esse tipo de desfecho pode nos enganar, não predizendo correta-
mente os desfechos clínicos importantes. Muitas intervenções reduzem o risco de ocor-
rência de desfechos intermediários, mas não possuem efeito ou são até prejudiciais para
os desfechos clinicamente relevantes. Além disso, a situação oposta pode acontecer, e as
intervenções podem não ter efeito em desfechos intermediários, ainda que promovam
melhora em desfechos clínicos. Assim, desfechos intermediários devem ser interpreta-
dos com cautela (O’CONNOR; GREEN; HIGGINS, 2011).
11
11
UNIDADE
Juntando as partes da nossa pergunta de exemplo e adicionando um desfecho clínico

relevante como a ocorrência de AVC, teremos (Quadro 2):
Quadro 2 – Exemplo de pergunta de pesquisa no formato PICO

P Pacientes com fibrilação atrial não valvar
I Rivaroxabana
C Varfarina
O Ocorrência de AVCs
Por extensão: em pacientes com fibrilação atrial não valvar, qual o efeito do novo
anticoagulante oral rivaroxabana, em comparação à varfarina, na prevenção de AVCs?
Após a estruturação da pergunta de pesquisa no formato PICO, é importante identi-

ficar qual hierarquia da evidência utilizar.
Conforme discutido anteriormente, os desenhos de pesquisa podem ser mais ou

menos adequados para responder uma questão de pesquisa. A hierarquia da evidência
apropriada indicará por qual desenho de estudo iniciar a busca da melhor resposta para
sua pergunta de pesquisa (GUYATT et al., 2008).
No início desta Unidade, analisamos uma hierarquia da evidência. Essa hierarquia

da evidência atende ao nosso PICO, que pretende avaliar a eficácia de um novo trata-
mento em relação a outro já estabelecido. Seguindo essa classificação, o maior nível de
evidência que responde a essa pergunta é uma revisão sistemática de ensaios clínicos
randomizados, não é mesmo?
Volte à hierarquia da evidência para se certificar.
Antes de partir para a busca, ainda é necessário selecionar as palavras-chave que se-
rão utilizadas. Porém, as palavras que você selecionar para responder os itens do PICO
são ótimas opções de palavras-chave para a sua busca, o que torna esta etapa mais fácil
(GUYATT et al., 2008).
Após essas fases preparatórias, inicia-se efetivamente a busca e a seleção dos Arti-
gos. Um ótimo lugar para começar é na base de dados científica MEDLINE, disponível
gratuitamente na internet, no portal PubMed.
Ela é uma base de dados em Saúde, disponibilizada pelo Governo dos EUA, fre-
quentemente utilizada por ser gratuita, muito vasta, estar disponível na Internet (U. S.
NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE, 2005) e ter boas ferramentas de pesquisa.
Acesse o PubMed e realize a busca descrita a seguir: https://goo.gl/v751Rw
Um modo bem simples de utilizar o PubMed é traduzir as principais palavras do seu

PICO para o Inglês e digitá-las na barra de pesquisa.
12
Realizando essas atividades com o nosso PICO, obteríamos o resultado descrito no
Quadro 3:
Quadro 3 – Pergunta de pesquisa no formato PICO com tradução das palavras-chave para inglês
Português Inglês*
P pacientes com fibrilação atrial não valvar nonvalvular atrial fibrillation
I rivaroxabana rivaroxaban
C varfarina warfarin
O prevenção de AVCs stroke
* A tradução das palavras-chave para o Inglês foi feita para possibilitar o uso da base de dados bibliográficos MEDLINE
Com essas palavras-chave, poderíamos simplesmente escrever na barra de pesquisa

do PubMed: nonvalvular atrial fibrillation rivaroxaban warfarin stroke. Se você fizer
esse exercício, provavelmente encontrará como resultado algumas centenas de Artigos
(Figura 5).
Se, além disso, solicitarmos ao PubMed para apresentar apenas Artigos com o dese-
nho de pesquisa de seu interesse, conseguirá reduzir ainda mais o número de resultados,
sem perder qualidade nas respostas (Figura 6).
Essa seleção pode ser realizada no canto superior esquerdo da página de resultados
do PubMed, em Article Types, ao escolher a categoria Systematic Reviews (Figura 6).
Systematic Reviews corresponde às revisões sistemáticas, o maior nível de evidência

que responde nossa pergunta. Note como o tipo de estudo selecionado fica em desta-
que. Veja, também, como diminuiu o número de referências encontradas na Figura 6
em relação à Figura 1.
Essa busca foi realizada em fevereiro de 2018. Se você encontrar resultados ligei-
ramente diferentes, não se preocupe: o PubMed é atualizado diariamente; então é
esperado que você obtenha um número de resultados maior do que os descritos nas
Figuras 5 e 6.
Figura 5 - Página de resultados do PubMed após a realização da busca pelas palavras-chave selecionadas.
Destaque para o número de resultados encontrados
Figura 6 – Página de resultados do PubMed após a seleção do tipo de estudo buscado. Destaque para o local
em que se realizou a seleção por Systematic reviews e também para a redução no número de resultados
13
13
UNIDADE
Com isso feito, a última etapa que falta é ler os títulos e os resumos dos Artigos.
Assim, será possível selecionar aqueles que atendem a todos os itens do PICO e que
são realmente revisões sistemáticas de Ensaios Clínicos randomizados. Utilizando essa
estratégia, seu trabalho será menos angustiante porque você terá menos chance de se
perder na imensidão de informações disponíveis na Internet (GUYATT et al., 2008).
Completando todos esses passos, poderemos encontrar como exemplo para o PICO
proposto o Artigo Dabigatran, Rivaroxaban, orapixaban versus Warfarin in patients
with nonvalvular Atrial Fibrillation: A systematic review and Meta-analysis of subgroups
(https://goo.gl/Yq84gt), que responde nossa pergunta e ainda tem o Artigo disponibilizado
gratuitamente.
Os passos aqui descritos podem ser utilizados independentemente da base de dados ou de

outra fonte utilizada. Outras fontes bibliográficas valiosas são:
• Cochrane Library (https://goo.gl/EiW7yA): é uma ótima fonte para revisões sis-
temáticas de intervenções em Saúde. Todos os seus Artigos estão disponíveis gratui-
tamente para acessos do Brasil;
• LILACS (https://goo.gl/rhtjMm): base de dados brasileira, focada em Saúde, com Litera-
tura, principalmente, da América Latina e do Caribe. A busca é realizada em português.
• Google Acadêmico (https://goo.gl/c56M4P): vasta fonte de informação, mas mais
difícil de filtrar os resultados em relação ao Pubmed e ao LILACS.
Risco Absoluto, Risco Relativo (RR) e Diferença de Risco

O risco absoluto é uma medida simples que origina outras medidas muito úteis: o
famoso risco relativo e a não tão famosa diferença de risco.
Tanto o risco relativo quanto a diferença de risco são utilizadas em ensaios clínicos
randomizados para calcular o tamanho do efeito da intervenção (OLIVEIRA; VELARDE;
SÁ, 2015).
O risco relativo também é utilizado em estudos de coorte para expressar a for-

ça de uma associação entre o suposto fator de risco e a doença (ALMEIDA FILHO;
ROUQUAYROL, 1999). Em inglês, o risco relativo é chamado de relative risk ou risk
ratio e, portanto, a sigla RR é a mesma em ambas as línguas.
O risco absoluto contabiliza o número de casos novos de um desfecho em um grupo

acompanhado por um período de tempo. Inicialmente, esses indivíduos devem estar
livres do desfecho (FLETCHER; FLETCHER, 2005; HULLEY et al., 2015).
Em ECRS e coortes, o cálculo é muito simples: número de casos novos do desfecho

no grupo, dividido pelo total de pessoas no grupo (FLETCHER; FLETCHER, 2005).
Para entender melhor, veja no Quadro 4 os dados extraídos do estudo ENGAGE

AF-TIMI 48. Esse ensaio clínico randomizado comparou o efeito do novo anticoagulante
oral edoxaban com a varfarina (tratamento estabelecido) em pacientes com fibrilação
14
atrial. O desfecho primário analisado foi a ocorrência de AVC ou tromboembolismo
sistêmico (GIUGLIANO et al., 2013).
Quadro 4 – Cálculo dos riscos absoluto e relativo e da diferença de riscos com

os resultados extraídos do estudo ENGAGE (GIUGLIANO et al., 2013)
Número de Risco absoluto Risco relativo
Número de Diferença
Tratamento pacientes no de ocorrência do edoxaban vs.
novos eventos* de riscos
grupo (N) do evento varfarina
Edoxabana 182 7035 182/7035 = 0,026 0,026/0,033 0,026-0,033
Varfarina 232 7036 232/7036 = 0,033 =0,78 = -0,007
*O evento é o desenvolvimento do desfecho primário: ocorrência de AVC ou tromboembolismo sistêmico
Fonte: Giugliano e colegas, 2013
Simplificadamente, o risco absoluto mensura a proporção de pessoas que tiveram o des-

fecho: 26 a cada 1000 no grupo de pacientes que recebeu a edoxabana; 33 a cada 1000
no grupo que recebeu a varfarina. Em porcentagem, 2,6% e 3,3%, respectivamente.
O risco relativo, em estudos de coorte ou ensaios clínicos, é calculado pela divisão

dos riscos absolutos dos dois grupos (HULLEY et al., 2015). Em outras palavras, o risco
relativo mensura qual o risco de ocorrência do desfecho no grupo intervenção (ou expos-
to), em relação ao grupo controle. Isso é um modo de mensurar o quanto a intervenção
(ou a exposição) influi na ocorrência do desfecho.
No exemplo da edoxabana, o risco relativo é 0,78, ou seja, menor do que 1 (Quadro

2). Isso significa que o risco de desenvolver o evento com o uso da edoxabana é menor
do que com o uso da varfarina. Obviamente, isso representa uma vantagem, em termos
de eficácia, para a edoxabana.
A medida menos usada, mas igualmente importante, é a diferença de risco. Essa me-
dida é calculada, simplesmente, pela diferença entre dois riscos absolutos. Ela também
pode ser chamada de redução do risco absoluto (FLETCHER; FLETCHER, 2005), por-
que ela é utilizada para demonstrar em quanto o risco absoluto de ocorrência do evento
foi reduzido com a intervenção (ou exposição).
No caso, a redução de risco causada pela edoxabana é relativamente pequena, de

apenas 7 em cada 1000 pacientes, ou ainda, de apenas 0,7% (Quadro 2). Essa diferença
de risco significa que, com o uso da edoxabana, 7 pacientes de cada 1000 não terão
mais o desfecho que teriam com a varfarina.
Embora essas três medidas sejam geradas a partir de acompanhamento de pacientes

ao longo do tempo, nenhuma delas considera o tempo no cálculo. Se eu não mencionas-
se agora, você não saberia que, por exemplo, o risco absoluto de ocorrência de eventos
foi calculado com dados colhidos ao longo de vários anos (GIUGLIANO et al., 2013).
De fato, a estimativa do efeito da intervenção utilizada no ENGAGE foi outra: o

Hazard Ratio (HR), que acaba sendo preferível quando os pacientes não são seguidos por
tempos iguais (HULLEY et al., 2015).
15
15
UNIDADE
O hazard ratio sim, leva em conta no seu cálculo o tempo que cada paciente foi
acompanhado. Ainda assim, a interpretação do hazard ratio é praticamente igual à do
risco relativo, exceto pelo fato de que ela considerou o tempo em seu cálculo.
Clique no link a seguir para encontrar o estudo ENGAGE. Encontre o hazard ratio e tente
interpretá-lo do mesmo modo como foi feito para o risco relativo: https://goo.gl/QvnsN6.
Mais informações sobre essas medidas, explicadas de modo bem simples e com exemplos,
podem ser encontradas no blog Medicina baseada em evidências (CORREIA, 2009):
- Sobre diferença de risco, no link https://goo.gl/5htb2p
- Sobre hazard ratio, no link https://goo.gl/WhsjM6
Vamos analisar mais atentamente uma situação especial, tomando o risco relativo e
a diferença de risco como exemplos. Ao comparar dois tratamentos, podemos chegar
à conclusão de que o risco absoluto de desenvolver determinada doença é de 5%, tanto
no grupo experimental, quanto no controle. Com esse resultado igual em ambos os gru-
pos, claramente podemos concluir que não há diferença entre o uso de um ou do outro
tratamento.
Nesse caso, se fôssemos calcular o efeito do tratamento experimental utilizando o risco

relativo, teríamos o resultado RR = 5%/5% = 1. Se fôssemos calcular a diferença de risco,
teríamos o resultado 5%-5% = 0. Ou seja:
Em medidas baseadas em fração (RR, OR, HR), resultado igual a 1 significa que não há
diferença entre os tratamentos. Em medidas baseadas em diferença de risco, por outro
lado, é o resultado igual a 0 que significa não haver diferença entre os tratamentos.
Odds Ratio (OR) ou Razão de Chances

Lembra-se dos estudos de caso-controle que estudamos? Se não lembrar, volte rapi-
damente à unidade anterior para relembrar as características principais.
É que o odds ratio é a medida de associação criada especialmente para os estudos de

caso-controle. É um indicador de associação entre um suposto fator de risco e a doença
(ALMEIDA FILHO; ROUQUAYROL, 1999).
É possível ver o termo razão de chances como tradução para odds ratio, mas, em
geral, utiliza-se a expressão e a sigla originais, Odds Ratio (OR).
No estudo de caso-controle, não necessariamente casos e controles foram selecionados

da população na proporção correta. Na verdade, em muitos desses estudos, os números
de casos e controles são iguais, o que definitivamente não representa a realidade, na
16
qual os doentes ocorrem em uma proporção pequena da população geral. Assim, não é
possível calcular o risco relativo em um estudo de caso-controle (HULLEY et al., 2015).
O odds ratio, então, é uma forma válida de estimar o risco relativo em estudos de
caso-controle quando a doença estudada é rara.
Nesses casos, é matematicamente demonstrável que o odds ratio é uma boa estimati-
va do risco relativo. O modo de cálculo do odds ratio é quase um mantra na Epidemio-
logia Clínica: “o produto cruzado da tabela 2x2”, ou seja, ad/bc (HULLEY et al., 2015)
(Tabela 1), como será explicado no exemplo a seguir.
Vamos utilizar como exemplo o mesmo estudo de caso-controle apresentado na

Unidade anterior, que estudou a associação entre a administração de vitamina K intra-
muscular em recém-nascidos e o desenvolvimento de câncer na infância (VON KRIES
et al., 1996).
Tabelas 2x2 são como a Tabela 1: com duas linhas e duas colunas (ALMEIDA
FILHO; ROUQUAYROL, 1999) para acomodar o número de casos e controles, expos-
tos e não expostos, ao fator de risco.
Tabela 1 –Tabela 2x2 para análise da associação entre administração de vitamina K

intramuscular e o desenvolvimento de leucemia na infância (VON KRIES et al., 1996)
Leucemia infantil
Variável preditora:
Sim (casos) Não (controles)
Administração de vitamina K intramuscular
Sim (expostos) 69 (a) 63 (b)
Não (não expostos) 38 (c) 44 (d)
As letras (a), (b), (c) e (d) representam as parcelas que serão utilizadas para calcular o odds ratio.
Fonte: VON KRIES et al., 1996
O cálculo do odds ratio é realizado da seguinte forma:
OR = ad/bc = (69 x 44)/(63 x 38) = 1,27.
Esse odds ratio significa que a probabilidade de ocorrência de leucemia após a ad-
ministração de vitamina K foi estimada em 1,27 vezes maior do que sem a administra-
ção de vitamina K. Essa associação, no entanto, não foi estatisticamente significante
(HULLEY et al., 2015; VON KRIES et al., 1996).
Originalmente, Von Kriese e colegas (1996) utilizaram, para cálculo das estimativas,
um modelo de regressão linear múltipla ajustado por classe social e prematuridade.
No entanto, mesmo utilizando uma técnica estatística mais complexa do que a apre-
sentada aqui, o resultado obtido por eles foi OR 1,24 (IC95% 0,68 a 2,25), ou seja,
muito semelhante ao nosso.
A diferença na terceira casa decimal, provavelmente, foi decorrente do cálculo da

medida ajustada.
17
17
UNIDADE
É comum ler sobre medidas ajustadas. As medidas ajustadas para risco relativo e outras
medidas de associação são consideradas estimativas mais adequadas do que as não-
-ajustadas, embora ambas devam ser apresentadas nos estudos. As estimativas ajustadas
são preferíveis porque levam em conta a influência que possíveis variáveis de confusão
possam ter no resultado. Elas corrigem o efeito estudado para os efeitos de possíveis
variáveis confundidoras selecionadas (ALMEIDA FILHO; ROUQUAYROL, 1999).
Tipos de Variáveis
Para que possamos entender a análise estatística de um estudo, é necessário co-
nhecer os tipos de variáveis envolvidas. Na Epidemiologia Clínica as características
dos pacientes, bem como os eventos clínicos, são chamadas de variáveis, pois são
propriedades que mudam e podem ser registradas ou mensuradas. Os estudos na Área
da Saúde, normalmente, possuem dois tipos de variáveis mais importantes: as variáveis
dependentes e as independentes (FLETCHER; FLETCHER, 2005).
A variável independente é a suposta causa; também podemos chamá-la de va-

riável preditora, que é um nome mais intuitivo. A variável dependente, por sua
vez, é o possível efeito, e podemos chamá-lo de desfecho (Figura 7) (FLETCHER;
FLETCHER, 2005).
Variável Preditora ou Independente Desfecho ou Variável Dependente

Suposta Causa Suposto Efeito
Figura 7 - Relação de causa e efeito entre as variáveis independentes e dependentes
Sendo preditoras ou desfechos, as variáveis precisam ser identificadas ainda quanto

à outra classificação. Nessa classificação, A primeira grande divisão é entre variáveis
qualitativas ou quantitativas.
As variáveis quantitativas são também chamadas de numéricas, e podem ser quan-

tificadas por meio de um número.
As variáveis qualitativas também recebem o nome de categóricas, e são variá-

veis que podem ser divididas em categorias (HULLEY et al., 2015; ROUQUAYROL;
ALMEIDA FILHO, 1999).
São classificadas como variáveis numéricas: o peso corporal (em kg), a altura (em me-
tros) e o número de filhos (1, 2, 3 etc.). São exemplos de variáveis categóricas: o estado
de saúde de um paciente (doente ou não doente); o tipo de sangue (A, B, AB ou O), ou
o grau de dor de um paciente (leve, moderada ou forte).
Dentro dessas classes ainda é necessário maior detalhamento. As variáveis quantita-

tivas possuem duas categorias: contínua e discreta. As variáveis contínuas são as que
admitem valores fracionários; em outras palavras, são as variáveis que admitem números
com vírgula. Por exemplo, o peso corporal, que pode assumir valores como 46,1 kg.
18
As variáveis discretas, por sua vez, não admitem valores fracionários; por exemplo,
a frequência de batimentos cardíacos (61 batimentos por minuto) (ROUQUAYROL;
ALMEIDA FILHO, 1999).
As variáveis qualitativas, por sua vez, podem ser classificadas em ordinais ou no-
minais. As variáveis ordinais apresentam categorias com uma ordem pré-estabelecida;
por exemplo: discreta, moderada ou grave, em ordem crescente para a gravidade de
uma lesão.
As variáveis nominais, por outro lado, não possuem uma ordenação entre suas clas-
ses; por exemplo, os tipos sanguíneos. Também é muito comum o uso da denominação
variável dicotômica, para variáveis qualitativas com apenas duas categorias. Por exem-
plo, o estado de vida de um paciente (morto ou vivo) (HULLEY et al., 2015).
Um resumo dessa classificação das variáveis pode ser conferido na Figura 8. Essa
será uma classificação indispensável na próxima seção, sobre testes de hipóteses.
CONTÍNUAS
Ex.: Peso (Kg)
QUANTITATIVAS
OU NUMÉRICAS
DISCRETAS
Ex.: número
de filhos
VARIÁVEIS
NOMINAIS
Ex.: etnia
QUANTITATIVAS
OU CATAGÓRICAS
ORDINAIS
Ex.: grau de dor
(leve, moderado, forte)
Figura 8 – Classificação das variáveis
Testes de Hipóteses, Valor de P

e Intervalo de Confiança
Na Unidade anterior, comentamos sobre a inevitabilidade do erro aleatório e também
sobre a Estatística ter bons meios de lidar com ele. O valor de P e o intervalo de confiança
são duas estratégias muito usadas para esse fim.
Veja, por exemplo, o seguinte trecho retirado de um ensaio clínico randomizado:

“(...) hazard ratio in the rivaroxaban group, 0.79; 95% confidence interval [CI],
0.66 to 0.96; P<0.001 (...)” (PATEL et al., 2011, p.883-891, grifo nosso). Nesse
pequeno trecho, são mencionados tanto o valor de P quanto o intervalo de confiança
de 95% (IC 95%).
Vamos começar pelo intervalo de confiança. Como a estimativa calculada com os

dados da amostra pode não estar exatamente correta devido ao erro aleatório, calculamos
19
19
UNIDADE
o IC9 5%, que representa uma faixa de valores nos quais estamos razoavelmente
confiantes de que o verdadeiro valor encontrado na população estará . (ROWE, 2007).
Então, no caso, o hazard ratio de 0,79, calculado com os dados da amostra, pode
não ser exatamente o resultado correto. Porém, espera-se que o verdadeiro resultado
esteja dentro do intervalo de 0,66 a 0,96.
Quando utilizamos o IC 95% para uma medida como o risco absoluto de um evento, por
exemplo, podemos afirmar que, na maior parte das vezes (95% das vezes), o verdadeiro valor
do risco absoluto do evento na população estará incluído nesse intervalo (ROWE, 2007).
É importante saber que o IC 95% admite erro em 5% das vezes em que é utilizado. Em
outras palavras, se a mesma estimativa de uma característica da população fosse calculada
repetidas vezes, em 95% delas, o verdadeiro valor médio estaria incluído dentro do IC
95% calculado. Nas outras 5% das vezes, uma amostra não representativa da população
produziria um IC que não inclui a verdadeira média da população (ROWE, 2007).
Certo, mas que conclusões podem ser tiradas com o intervalo de confiança? Você se
lembra da discussão sobre o significado do 0 e do 1 para medidas como a diferença de
risco e o risco relativo? Para a diferença de risco, resultado igual a 0 significa não haver
diferença entre os resultados dos grupos observados; para o risco relativo, essa mesma
conclusão é obtida com o resultado igual a 1.
Assim, quando o IC 95% do risco relativo ou outras medidas baseadas em fração cruzam
o 1, isso significa que um dos resultados possíveis é não haver diferença estatistica-
mente significante entre os tratamentos. Extrapolando os dados da amostra para a
população, na realidade, há possibilidade de que não exista diferença entre os grupos
experimental e controle. A mesma conclusão é verdadeira quando o IC 95% das medidas
baseadas em subtração cruza o 0.
No trecho mencionado acima, o intervalo de confiança para o hazard ratio, que é

baseado em fração, vai de 0,66 e 0,96, sem cruzar o 1. Isso significa que a possibilidade
de não haver diferença real entre os tratamentos foi completamente excluída.
Agora vamos falar sobre o valor de P. Apesar do exemplo que demos anteriormente,
no qual os riscos absolutos foram exatamente iguais a 5% nos grupos experimental e
controle, isso é improvável de acontecer. Mesmo que realmente a intervenção não tenha
nenhum efeito, o erro amostral dificilmente permitirá encontrar resultados tão perfeitos
(ROWE, 2007).
Assim, quando encontramos diferenças entre os grupos experimental e controle em

um experimento, há duas explicações possíveis:
· A diferença ocorreu por acaso; ou
· A diferença foi fruto de um efeito real e consistente (ROWE, 2007).
20
Na Estatística, essas duas explicações recebem, respectivamente, os nomes de hipótese
nula e hipótese alternativa. A fim de decidir qual das hipóteses é a mais razoável, calcula-se
uma probabilidade P por meio de testes de hipóteses. Quanto menor o valor de P, mais
improvável que esses resultados apareceriam por puro acaso; portanto, mais forte a evidência
(ROWE, 2007).
P é a probabilidade de que, mesmo com um tratamento que não possui efeito algum,
nós observássemos um efeito (positivo ou negativo) tão ou mais extremo que aquele
observado. De modo arbitrário, foi aceito pela comunidade científica, há algum tempo,
que os resultados de pesquisa seriam considerados estatisticamente significantes se o
valor de P associado fosse menor do que 5% (0,05) (ROWE, 2007).
Existem muitos testes de hipóteses diferentes para calcular o valor de P. No entanto,

não se deve aplicar qualquer teste indiscriminadamente, o que pode ser relativamente
fácil com um programa estatístico no computador. Na verdade, há um modo apropriado
de realizar o cálculo, a depender dos tipos de variáveis envolvidas. Por isso, a classificação
das variáveis era importante.
O Quadro 4, a seguir, lista algumas combinações de variáveis e o teste de hipótese

adequado que é comumente utilizado.
Adicionalmente, a Tabela faz um resumo, incluindo a medida de associação frequen-

temente utilizada de acordo com a combinação de variáveis.
Não é nosso intuito discutir cada um desses testes de hipóteses, porque isso levaria a
uma discussão muito longa. Porém, este guia serve para que você possa entender alguns
termos utilizados na descrição da análise estatística de Artigos na Área da Saúde.
Quadro 5 – Guia simplificado para avaliação da estatística utilizada em estudos na área da saúde
Variável independente Variável dependente
Medida de associação Teste de hipóteses
ou preditora ou desfecho
Nominal (dicotômica) Nominal (dicotômica) RR, OR Qui-quadrado (x2)
Teste de diferenças entre
Nominal (dicotômica) Nominal (dicotômica) Diferença de risco
proporções
Testes de diferenças entre
Nominal Contínua Razão de médias médias: testes T de Student;
Análise de variância (ANOVA)
Coeficiente de correlação (r) Teste de significância do r de
Contínua Contínua
de Pearson Pearson,da regressão linear
Coeficiente de correlação (r) Teste de significância
Ordinal Ordinal
de Spearman do r de Spearman
Nominal + nominal(is)
Nominal RR ajustado, OR estandardizado Teste de Mantel-Haenszel
possivelmente confundidora(s)
Nominal + contínua(s) ou F de efeitos isolados e
nominai(s) possivelmente Contínua Coeficiente de correlação parcial combinados, da análise
confundidora(s) de regressão múltipla
Fonte: adaptado de Almeida Filho e Rouquayrol, 1999
21
21
UNIDADE
Caso você queira mais informações na parte de estatística voltada à área da saúde, con-
fira os Materiais Complementares recomendados. Um livro introdutório, em português, e
disponível na biblioteca online da Cruzeiro do Sul é o de Callegari-Jacques (2003). Outro
livro introdutório, porém em inglês, praticamente sem fórmulas e para entender conceitos
fundamentais da estatística é o de Rowe (2007).
Embora possam parecer dois critérios diferentes para declarar resultados estatistica-
mente significantes, o IC 95% não incluir o 0 ou o 1, e o valor de P < 0,05, são critérios
matematicamente equivalentes. Isso significa que, se um resultado for estatisticamente
significante (P<0,05) pelo valor de P, o resultado sempre será concordante com o IC 95%,
ou seja, nesses casos, o intervalo de confiança não incluirá o 0 ou o 1 (ROWE, 2007).
Com todas essas informações, analise em detalhes o trecho a seguir: “In the primary
analysis, the primary end point occurred in 188 patients in the rivaroxaban group (1.7%
per year) and in 241 in the warfarin group (2.2% per year) (hazard ratio in the rivaroxaban
group, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.96; P<0.001 for noninferiority) (PATEL
et al., 2011, p.883-891)”
Esse trecho mostra que o hazard ratio para a rivaroxabana foi calculado em 0,79, com um
intervalo de confiança que pode variar de 0,66 a 0,96. O hazard ratio, que é uma proporção,
menor do que 1 indica que a ocorrência do desfecho foi reduzida com a rivaroxabana em
relação à varfarina. Além disso, o IC 95%, que também não cruza o 1, indica que definiti-
vamente está excluída a possibilidade de não haver diferença entre o grupo que utilizou
a rivaroxabana e a varfarina.O P<0,001 indica ser muito baixa a probabilidade de esse
resultado ter sido causado pelo acaso. A rivaroxabana, em relação à varfarina, reduziu o
risco de ocorrência do desfecho primário e o verdadeiro resultado não deixa dúvidas de que
há diferença entre os tratamentos, e essa diferença favorece a rivaroxabana.
Figura 9
22
Metanálise
A metanálise, apesar do nome complexo, surge de uma ideia relativamente simples:
realizar a média ponderada dos resultados dos estudos incluídos, sendo o peso de cada
estudo da metanálise relacionado à precisão de seus resultados (GRADY; CUMMINGS;
HULLEY, 2015).
Detalhes estatísticos, ou como realizar a metanálise, são discussões que podem

ser encontradas em outras fontes. Aqui, focaremos em conceitos básicos e em
como interpretá-la.
O Gráfico da Metanálise é chamado de Gráfico de Floresta (Forest plot, em inglês).

Embora nem sempre os Gráficos de Floresta sejam tão completos quanto este, o padrão
geral descrito a seguir se repete.
Um exemplo pode ser visto na Figura 9. Essa metanálise foi retirada da revisão
sistemática sobre medicamentos beta-bloqueadores para prevenção e tratamento da
retinopatia da prematuridade (KAEMPFEN et al., 2018).
O original, em tamanho maior, sob a denominação Analysis 1.2, pode ser acessado em
https://goo.gl/9GKG2F.
Tabela 2 – Gráfico de Floresta, o Gráfico da Metanálise

Review: Beta-blockers for prevention and treatment of refinopatjy of prematurity in preterm intants
Comparison: 1 Beta-blockers for prevention of ROP
Outcome: 2 Treatment with laser photocoagulation or cryotherapy
Beta- Risk Ratio Risk Ratio
Control
Study or Subgroup blockers M-H, Fixed, Weight M-H, FIxed,
n/N
n/N 95% CI 95% CI
1 Primary prophylaxis
0.68 [0.35,
Sanghvi 2017 11/55 16/54 46.5%
1.32]
0.68 [0.35,
Subtotal (95% CI) 55 54 46.5%
1.32]
Total events: 11 (Beta-blockers), 16 (Control)
Heterogenity: not applicable
Test for overall effect: Z - 1.15 (P - 0.25)
2 Secondary prophylaxis
0.40 [0.14,
Filippi 2013 4/23 10/26 28.8%
1.11]
0.43 [0.13,
Korkmaz 2017 4/110 8/95 24.7%
1.39]
0.41 [0.19,
Subtotal (95% CI) 136 121 53.5%
0.90]
Heterogenity: Chi2 - 0.90, d1 - 2 (P + 0.64); I2 - 0.0%
23
23
UNIDADE
0.54 [0.32,
Total (95% CI) 191 175 100.0%
0.89]
Heterogenity: Chi2 - 0.90, d1 - 2 (P - 0.64); I2 - 0.0%
Test for subgroup differences: Chi2 - 0.87, d1 - 1 (P - 0.35), I2 - 0.0%
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000
Favours beta-blocker Favours control
Fonte: Kaempfen e colegas, 2018
O Gráfico de Metanálise, além do resultado da metanálise em si, traz também os re-

sultados dos estudos que foram incluídos nela. O resultado da metanálise é representado
pelo losango (HAYNES et al., 2006).
Na figura apresentada, há mais de um losango, porque há também resultados das
análises de subgrupo [os losangos na linha do Subtotal (95% CI)]: foram analisados os
subgrupos de profilaxia primária e secundária. Em todos os casos, porém, o resultado da
metanálise está no final; nessa figura, é na linha na qual se lê Total (95% CI).
Os resultados dos estudos incluídos na metanálise são representados por uma linha
horizontal cortada ao meio. Na figura, são essas linhas com os quadrados azuis no
meio. A linha na horizontal representa o tamanho do intervalo de confiança (HAYNES
et al., 2006).
O pequeno traço na transversal, no meio do quadrado azul, representa o resultado
calculado para o efeito do tratamento (o risco relativo ou outra medida apropriada).
O nome de cada estudo incluído fica geralmente à esquerda, na mesma linha que o re-
sultado do respectivo estudo.
O tamanho dos quadrados azuis representa o peso que cada estudo recebeu na meta-
nálise: quanto maior o quadrado, maior o peso (HAYNES et al., 2006).
No losango, o comprimento e o meio do losango também representam, respectiva-
mente, o tamanho do intervalo de confiança e o resultado calculado na metanálise para
o efeito da intervenção (novamente o risco relativo ou outra medida apropriada).
A estatística utilizada nessa metanálise foi o risco relativo (veja no topo do gráfico as descrições
da estatística utilizada e o desfecho estudado). Considerando as informações já discutidas so-
bre risco relativo e intervalo de confiança, qual seria a interpretação desse resultado?
Como o losango não cruza o 1 e a medida utilizada é uma proporção, isso quer dizer
que foi possível identificar diferença estatisticamente significante entre os grupos inter-
venção e controle (HAYNES et al., 2006).
Se olharmos na legenda sob os eixos do gráfico, o losango ficou do lado que mostra
efeito a favor do tratamento com beta-bloqueadores, ou seja, o tratamento foi eficaz para
o desfecho de prevenção de técnicas mais invasivas como crioterapia e fotocoagulação.
Apesar desse resultado aparentemente animador, que mostra eficácia do tratamento,
os autores não recomendam o uso rotineiro dessa intervenção. Eles sugerem a realiza-
ção de mais estudos para que se possa avaliar melhor a segurança da intervenção, vez
que foram observados efeitos adversos graves relacionados ao tratamento em alguns dos
bebês recém-nascidos (KAEMPFEN et al., 2018).
24
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:
Livros
Epidemiologia clínica: elementos essenciais
FLETCHER, R. H.; FLETCHER, S. W.; FLETCHER, G. S. Epidemiologia clínica: ele-
mentos essenciais. 5.ed. Porto Alegre: Artmed, 2014
Diretrizes para utilização da literatura médica: os fundamentos para prática clínica da Medici-
na baseada em evidências
GUYATT, G. et al. Diretrizes para utilização da literatura médica: os fundamentos
para prática clínica da Medicina baseada em evidências. Manual para prática da Medicina
Baseada em Evidências. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2011
Clinical Epidemiology: how to do clinical practice research

HAYNES, R. B. et al. Clinical Epidemiology: how to do clinical practice research.
3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006;
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions

HIGGINS, J. P. T.; GREEN, S. (ed.). Cochrane Handbook for Systematic Reviews
of Interventions. Version 5.1.0 [updated March 2011]. [S.l.]: The Cochrane Collabo-
ration, 2011. Chapter 5. Disponível em: <www.handbook.cochrane.org>. Acesso em:
9 fev. 2018;
Segurança dos medicamentos: um guia para detectar e notificar reações adversas a medicamentos
ORGANIZAÇÃO Mundial da Saúde. Segurança dos medicamentos: um guia para de-
tectar e notificar reações adversas a medicamentos. Por que os Profissionais de Saúde
precisam entrar em ação. Brasília: OPAS/OMS, 2004;
Essential Statistics for the Pharmaceutical Sciences

ROWE, P. Essential Statistics for the Pharmaceutical Sciences. Chichester: John
Wiley & Sons, 2007.
Leitura
Bioestatística: princípios e aplicações
CALLEGARI-JACQUES, S. M. Bioestatística: princípios e aplicações. Porto Alegre:
Artmed, 2003
https://goo.gl/BM8VHc
MBE Luis Correia: Medicina baseada em evidências

CORREIA, L. C. L. MBE Luis Correia: Medicina baseada em evidências. Salvador. 2009
https://goo.gl/cf66WP
25
25
UNIDADE
Referências
ALMEIDA FILHO, N.; ROUQUAYROL, M. Z. Análise de dados epidemiológicos. In:
ROUQUAYROL, M. Z.; ALMEIDA FILHO, N. Epidemiologia e saúde. 5.ed. Rio de
Janeiro: MEDSI, 1999. cap. 7.
BROWNER, W. S.; NEWMAN, T. B.; HULLEY, S. B. Estimando o tamanho de amos-

tra e o poder estatístico: aplicações e exemplos. In: HULLEY, S. B. et al. Delineando
a pesquisa clínica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. cap. 6. Disponível em: <ht-
tps://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582712030>. Acesso em: 1
fev. 2018.
CALLEGARI-JACQUES, S. M. Bioestatística: princípios e aplicações. Porto Ale-

gre: Artmed, 2003. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/
books/9788536311449>. Acesso em: 8 mar. 2018.
CENTERS for Disease Control and Prevention. Intussusception among recipients

of rotavirus vaccine--United States, 1998-1999, MMWR Morbidity and mortality
weekly report, Atlanta, v. 48, n. 27, p. 577-81, 1999.
CORREIA, L. C. L. MBE Luis Correia: Medicina baseada em evidências. Salvador.

2009. Disponível em: <http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com.br/>.
Acesso em: 7 mar. 2018.
CUMMINGS, S. R.; GRADY, D.; HULLEY, S. B. Delineando um ensaio clínico rando-

mizado cego. In: HULLEY, S. B. et al. Delineando a pesquisa clínica. 4.ed. Porto
Alegre: Artmed, 2015. cap. 10. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.
com.br/#/books/9788582712030>. Acesso em: 1 fev. 2018.
TREVISAN, R. et al. (coord./ed.) Michaelis Dicionário Brasileiro da Língua Portu-

guesa. Versão 2.0. Verbete: Fisiologia. São Paulo, SP: Melhoramentos, 2015. Disponí-
vel em: <http://michaelis.uol.com.br/moderno-portugues/>. Acesso em: 2 mar. 2018.
FLETCHER, R. H.; FLETCHER, S. W. Clinical Epidemiology: the essentials. 4th ed.

Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
GIUGLIANO, R. P. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

The New England Journal of Medicine, Boston, v.369, n. 22, p. 2093-2104, 2013.
GRADY, D. G.; CUMMINGS, S. R.; HULLEY, S. B. Pesquisas com dados existen-

tes. In: HULLEY, S. B. et al. Delineando a pesquisa clínica. 4.ed. Porto Alegre:
Artmed, 2015. cap. 13. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/
books/9788582712030>. Acesso em: 1 fev. 2018.
GUYATT, G. et al. (ed.).Users’ guides to the medical literature: a manual for evi-
dence-based clinical practice. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, 2008.
HAYNES, R. B. et al. Clinical Epidemiology: how to do clinical practice research.

3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
26
HIGGINS, J. P. T.; GREEN, S. (ed.). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions. Version 5.1.0 [updated March 2011]. [S.l.]: The Cochrane Collaboration,
2011. Chapter 5. Disponível em: <www.handbook.cochrane.org>. Acesso em: 9 fev. 2018.
HULLEY, S. B. et al. Delineando a pesquisa clínica. 4.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582712030>.
Acesso em: 1 fev. 2018.
KAEMPFEN, S et al. Beta-blockers for prevention and treatment of retinopathy of

prematurity in preterm infants, The Cochrane Database of Systematic Reviews,
Oxford, v. 3, p. CD011893, 2018.
MCALISTER, F. A. et al. Users’ Guides to the Medical Literature: XIX. Applying

clinical trial results B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more
than) a class effect. Journal of the American Medical Association, Chicago, v. 282,
n. 14, p. 1371-1377, 1999.
O’CONNOR, D.; GREEN, S.; HIGGINS, J. P. (ed.) Defining the review question and
developing criteria for including studies. In: HIGGINS, J. P. T.; GREEN, S. (ed.). Co-
chrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0 [upda-
ted March 2011]. [S.l.]: The Cochrane Collaboration, 2011. Chapter 5. Disponível em:
<www.handbook.cochrane.org>. Acesso em: 9 fev. 2018.
OLIVEIRA, M. A. P.; VELARDE, L. G. C.; SÁ, R. A. M. Ensaios clínicos randomizados:

Série Entendendo a Pesquisa Clínica 2. FEMINA, v. 43, n. 1, p. 7-11, 2015.
PATEL, M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

The New England Journal of Medicine, Boston, v. 365, n. 10, p. 883-891, 2011.
PHILLIPS, R. et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence

(March 2009). Centre for Evidence Based-Medicine (CEBM), Oxford, 2009. Dispo-
nível em: <https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-le-
vels-evidence-march-2009/>. ROUQUAYROL, M. Z.; ALMEIDA FILHO, N. Elementos
de metodologia para a pesquisa epidemiológica. In: ROUQUAYROL, M. Z.; ALMEIDA
FILHO, N. Epidemiologia e saúde. 5.ed. Rio de Janeiro: MEDSI, 1999. cap. 5.
ROWE, P. Essential Statistics for the Pharmaceutical Sciences. Chichester: John

Wiley & Sons, 2007.
U. S. National Library of Medicine. National Center For Biotechnology Information.

PubMed Help. [updated 5 Feb. 2018]. Bethesda: National Center for Biotechnolo-
gy Information (US), 2005. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK3827/#pubmedhelp.FAQs>. Acesso em: 4 mar. 2018.
VON KRIES, R. et al. Vitamin K and childhood cancer: a population based case-
-control study in Lower Saxony, Germany. BMJ, London, v. 313, n. 7051, p.199-
203, 1996.
27
27

II Teorico

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

II Teorico

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Pesquisa

Responsável pelo Conteúdo:

Nesta unidade, trabalharemos os seguintes tópicos:

Fonte: iStock/Getty Images

No material de cada Unidade, há videoaulas e leituras indicadas, assim como sugestões

A hierarquia organiza as evidências em critério de qualidade. Assim, ela implica um

A evidência, para a MBE, numa definição abrangente, é qualquer observação empíri-

Figura 1 – Evidência é fato

Existem diversas hierarquias da Evidência concentradas em diferentes aspectos do

Aos profissionais ligados à Indústria Farmacêutica, são de maior interesse os graus de

Uma versão adaptada da hierarquia da evidência, aplicável tanto a questões sobre

A adaptação visou a selecionar os conceitos aplicáveis a profissionais que não exer-

Essa hierarquia também é aplicável a questões sobre prevenção, ou seja, eficácia de

Quadro 1 – Hierarquia da evidência para profissionais sem atribuições clínicas:

Mesmo dentro de determinado enfoque (questões sobre eficácia de tratamentos, por

Geralmente, a evidência é um pouco mais fraca se apenas um único ECR é conside-

Em seguida na hierarquia, os estudos observacionais (coorte, caso-controle, séries

Dentro da categoria dos estudos observacionais, os estudos de caso-controle realizam

Em relação ao grau de evidência para segurança, algumas considerações devem ser

Levando isso em consideração, os maiores níveis de evidência normalmente utiliza-

Os resultados de séries de casos ou relatos de caso que chamam atenção para um

Busca de Informações em Saúde

Em se tratando da área relacionada a medicamentos, a maior parte das questões se

PICO é um acrônimo para lembrar os elementos essenciais de uma pergunta de pesquisa

Nessa estrutura, o P contempla o tipo de Paciente alvo da questão, ou seja, a popu-

alguma outra especificidade da doença etc. (O’CONNOR; GREEN; HIGGINS, 2011).

Figura 3 – O P do PICO corresponde ao paciente ou população

O I corresponde à Intervenção. Na maior parte das questões ligadas à Indústria Far-

O C indica o Grupo Controle, ou Grupo Comparador. A característica determinan-

Essa decisão depende do contexto e do objetivo da sua questão. Se a intervenção é

No entanto, se a intervenção é um medicamento com a proposta de substituir outro

Os desfechos clinicamente relevantes são aqueles que seriam considerados mais

Em comparação, desfechos intermediários ou substitutos são comumente resul-

Juntando as partes da nossa pergunta de exemplo e adicionando um desfecho clínico

Quadro 2 – Exemplo de pergunta de pesquisa no formato PICO

Após a estruturação da pergunta de pesquisa no formato PICO, é importante identi-

Conforme discutido anteriormente, os desenhos de pesquisa podem ser mais ou

No início desta Unidade, analisamos uma hierarquia da evidência. Essa hierarquia

Volte à hierarquia da evidência para se certificar.

Acesse o PubMed e realize a busca descrita a seguir: https://goo.gl/v751Rw

Um modo bem simples de utilizar o PubMed é traduzir as principais palavras do seu

Com essas palavras-chave, poderíamos simplesmente escrever na barra de pesquisa

Systematic Reviews corresponde às revisões sistemáticas, o maior nível de evidência

Os passos aqui descritos podem ser utilizados independentemente da base de dados ou de

Risco Absoluto, Risco Relativo (RR) e Diferença de Risco

O risco relativo também é utilizado em estudos de coorte para expressar a for-

O risco absoluto contabiliza o número de casos novos de um desfecho em um grupo

Em ECRS e coortes, o cálculo é muito simples: número de casos novos do desfecho

Para entender melhor, veja no Quadro 4 os dados extraídos do estudo ENGAGE

Quadro 4 – Cálculo dos riscos absoluto e relativo e da diferença de riscos com

Simplificadamente, o risco absoluto mensura a proporção de pessoas que tiveram o des-

O risco relativo, em estudos de coorte ou ensaios clínicos, é calculado pela divisão

No exemplo da edoxabana, o risco relativo é 0,78, ou seja, menor do que 1 (Quadro

No caso, a redução de risco causada pela edoxabana é relativamente pequena, de

Embora essas três medidas sejam geradas a partir de acompanhamento de pacientes

De fato, a estimativa do efeito da intervenção utilizada no ENGAGE foi outra: o

Nesse caso, se fôssemos calcular o efeito do tratamento experimental utilizando o risco

Odds Ratio (OR) ou Razão de Chances

É que o odds ratio é a medida de associação criada especialmente para os estudos de

No estudo de caso-controle, não necessariamente casos e controles foram selecionados

Vamos utilizar como exemplo o mesmo estudo de caso-controle apresentado na

Tabela 1 –Tabela 2x2 para análise da associação entre administração de vitamina K

O cálculo do odds ratio é realizado da seguinte forma: