Pesquisa

Inserir Título
e Aqui
Inserir Título Aquina
Desenvolvimento
Indústria Farmacêutica
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Dr.ª Carolina Gomes Freitas

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida
 Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Nesta unidade, trabalharemos os seguintes tópicos:

• Contextualização;
• Introdução;
• As Fases dos Estudos Clínicos;

Fonte: iStock/Getty Images

• Fase I;
• Fase II;
• Fase III;
• Fase IV;
• Medicamentos Genéricos, Similares e Biossimilares;
• Características dos Ensaios Clínicos Randomizados;
• Material Complementar.

Objetivos
• Entender as Fases envolvidas na Pesquisa Clínica de um novo medicamento;
• Compreender características importantes do Ensaio Clínico randomizado, estudo que
comprova a eficácia de um novo medicamento;
• Conhecer as particularidades das pesquisas clínicas e não clínicas quando se propõe que
um medicamento seja genérico ou similar.

Normalmente, com a correria do dia a dia, não nos organizamos e deixamos para o
último momento o acesso ao estudo, o que implicará o não aprofundamento no material
trabalhado ou, ainda, a perda dos prazos para o lançamento das atividades solicitadas.

Assim, organize seus estudos de maneira que entrem na sua rotina. Por exemplo, você
poderá escolher um dia ao longo da semana ou um determinado horário todos ou alguns
dias e determinar como o seu “momento do estudo”.

No material de cada Unidade, há videoaulas e leituras indicadas, assim como sugestões

de materiais complementares, elementos didáticos que ampliarão sua interpretação e
auxiliarão o pleno entendimento dos temas abordados.

Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de
discussão, pois estes ajudarão a verificar o quanto você absorveu do conteúdo, além de
propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de
troca de ideias e aprendizagem.

Bons Estudos!
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Contextualização
Nesta Unidade, continuaremos nossa discussão sobre Pesquisa e Desenvolvimento
(P&D) de novos medicamentos, desta vez, abordando a fase clínica, que realiza os testes
do novo medicamento em seres humanos.

Esta é a etapa em que a Indústria Farmacêutica garante e comprova que os novos

medicamentos são seguros e eficazes para uso humano. Isso, obviamente, é de consi-
derável interesse. Afinal, estamos lidando com a vida e a saúde de todas as pessoas que
receberão esse medicamento após o registro, além de todas as pessoas que já receberam
esse tratamento como tratamento experimental.

Na Unidade anterior, já examinamos algumas reportagens que expuseram a relevân-

cia desse tema para a Indústria Farmacêutica, você se lembra?

P&D de novos medicamentos envolve muitos riscos, muito dinheiro e são muitas as
exigências que a Indústria deve atender para conseguir o registro do novo medicamento.

Com isso em mente, vamos em frente.

Espero que você aproveite todos os Materiais!

6
Introdução
Para iniciarmos a discussão sobre a etapa clínica de Pesquisa e Desenvolvimento
(P&D) de um novo medicamento, convido você a assistir um vídeo.

No vídeo disponível no link a seguir, o Dr. Drauzio Varella conversa com a professora de
Farmácia, Dra. Silvia Storpirtis, sobre as fases da Pesquisa Clínica de um novo medicamento
e sobre as pesquisas envolvidas na aprovação de um medicamento genérico:
https://youtu.be/UdTUlaWiQI8

Os temas abordados no vídeo serão os que estudaremos em mais detalhes nesta Unidade.

Vamos começar vendo algumas definições importantes que a Agência Nacional de

Vigilância Sanitária (ANVISA) adota sobre o tema.

De acordo com a ANVISA, a pesquisa conduzida em seres humanos para verificar

a segurança e/ou eficácia de um medicamento experimental é chamada de Ensaio
Clínico (Figura 1).

Figura 1 – Ensaios clínicos são estudos que realizam testes de medicamentos em humanos
Fonte: iStock/Getty Images

Além disso, a ANVISA segue diretrizes internacionais e define que os Ensaios Clínicos
para Pesquisa e Desenvolvimento de novos fármacos podem ser divididos em quatro grupos:
·· Estudos de farmacologia humana (Fase I);
·· Estudos terapêuticos de exploração (Fase II);
·· Estudos terapêuticos confirmatórios (Fase III);
·· Ensaios
pós-comercialização (Fase IV) (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGI-
LÂNCIA SANITÁRIA, 2008).

7
7
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Os Estudos de Fase II ou III podem ter caráter profilático, em vez de terapêutico, no

caso de teste de vacinas ou outras intervenções preventivas (AGÊNCIA NACIONAL DE
VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2008).

Essa definição coincide com o que a professora Storpirtis mencionou no vídeo, não
é mesmo?

Note que, no vídeo, a professora apenas deixou de mencionar a Fase IV da Pesquisa

Clínica, vez que essa etapa é iniciada apenas após o registro e a entrada do medicamento
no Mercado, o que não foi abordado no vídeo.

As diretrizes internacionais para o registro de medicamentos são elaboradas pelo

International Council for Harmonization, mais conhecido pela sigla ICH (INTERNATIONAL
COUNCIL FOR HARMONIZATION, 2015). O ICH é um grupo internacional, formado por
autoridades regulatórias e representantes da Indústria Farmacêutica que, desde 1990,
vêm padronizando as exigências em relação ao registro de medicamentos em vários
países. O Brasil faz parte desse grupo e recomenda o seguimento de várias dessas normas
(AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2015, 2018c; INTERNATIONAL COUNCIL
FOR HARMONIZATION, 2017). No Brasil, a principal norma que regulamenta a pesquisa
clínica é a RDC nº 9, de 20 de fevereiro de 2015 (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA
SANITÁRIA, 2015).

Conforme a professora Storpirtis menciona no vídeo, as pessoas que participam de

pesquisas são protegidas por normas internacionais e nacionais. Os sujeitos de pesquisa,
nome dado às pessoas que participam de pesquisas, são sempre voluntários. Para que as
pessoas possam tomar a decisão de participar de uma pesquisa, elas devem ser informadas
sobre diversos aspectos, incluindo o risco que correrão. No Brasil, a resolução nº 466, de
12 de dezembro de 2012, é a principal sobre o tema e a Plataforma Brasil é o sistema
nacional no qual são registradas as pesquisas envolvendo seres humanos. Por meio dela,
são administrados os assuntos relacionados à ética da pesquisa. A Plataforma pode ser
acessada pelo link: https://goo.gl/ceuCek

As Fases dos Estudos Clínicos

O desenvolvimento clínico de um novo medicamento é frequentemente descrito
como uma sequência temporal das já mencionadas fases dos Ensaios Clínicos, que vão
de I a IV.

Cada fase pode incluir diversos estudos com objetivos diferentes, mas eles seguem um
plano com uma sequência lógica de envolvimento crescente de indivíduos e de recursos
financeiros. Os dados obtidos nos primeiros estudos, que são menores, são utilizados
para fundamentar e planejar os estudos posteriores, maiores e de caráter definitivo
(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

8
 Considerando a informação que você viu até aqui, tente descrever em suas próprias pala-
vras as fases da Pesquisa Clínica de novos medicamentos.
Você acha que essa sequência de fases faz sentido?

Agora que você já tem uma visão geral do processo, vamos nos aprofundar em
detalhes de cada fase.

Fase I
A Fase I começa com a primeira administração de um candidato a fármaco em hu-
manos. O objetivo principal desta fase é estudar a farmacologia e a segurança da nova
substância (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015; INTERNATIONAL CONFERENCE
ON HARMONIZATION, 1997).

Estudos desta fase de desenvolvimento, geralmente, possuem objetivos não terapêu-

ticos e, portanto, podem envolver voluntários saudáveis (Figura 2) (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

A exceção é nos casos em que o fármaco possui potencial significante de toxicida-

de. Geralmente, nesses casos, todos os estudos envolvem pacientes; isso ocorre, por
exemplo, no caso de fármacos para o câncer (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONIZATION, 1997).

Figura 2 – Na Fase I, é comum utilizar indivíduos saudáveis na pesquisa,

vez que os objetivos ainda não são terapêuticos
Fonte: iStock/Getty Images

Os estudos de Fase I, geralmente, envolvem por volta de 20 a 100 sujeitos de pesquisa,

que são acompanhados por alguns meses (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

9
9
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Como são as primeiras administrações de um candidato a fármaco em humanos,

eles geralmente visam a determinar a tolerabilidade de uma faixa de dosagens que se
espera utilizar nos estudos clínicos posteriores (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONIZATION, 1997).

Para isso, é importante observar as reações adversas que podem ser esperadas
em decorrência do uso de uma única dose e também de doses repetidas do fármaco.
Além disso, é importante observar os efeitos esperados com o aumento das doses do
fármaco (Figuras 3 e 4) (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015; INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

A avaliação preliminar da atividade ou do benefício terapêutico potencial também

pode ser realizada na Fase I, mas como objetivo secundário (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

Os estudos de Fase I são monitorados por clínicos especialistas nesse tipo de pesquisa.
A dose inicial do fármaco é, em geral, baixa, normalmente, um décimo da dose mais
alta que não demonstrou efeito nos estudos com animais. Se a primeira dose for bem
tolerada, a investigação continua com a administração progressiva de doses maiores,
para novos indivíduos, até que alguma evidência dos efeitos do fármaco seja observada
(ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Figuras 3 e 4 – Na Fase I, é muito importante avaliar a tolerabilidade e a segurança de curto prazo do fármaco
Fonte: iStock/Getty Images

A caracterização preliminar da farmacocinética também é um objetivo importante

da Fase I. Esses estudos são particularmente importantes para avaliar o metabolis-
mo e a excreção do fármaco e para antever situações em que seja possível ocorrer
acumulação do fármaco ou de seus metabólitos. Eles também são úteis para identi-
ficar interações medicamentosas potenciais (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONIZATION, 1997).

Conforme mencionado na unidade anterior, cápsulas sem excipientes são usadas

para a administração de fármacos de uso oral nos estudos de Fase I. Se os estudos
mostrarem efeitos promissores do fármaco e a toxicidade for baixa, a Fase II é iniciada
(ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Para entender melhor a Fase I, vamos analisar o caso do DMAU, um candidato a

fármaco para a pílula anticoncepcional masculina. O DMAU acabou de concluir com
sucesso a Fase I de pesquisas clínicas (Figura 5).

10
 Considerando todos os estudos envolvidos nessa fase, a amostra foi composta de 100
homens saudáveis de 18 a 50 anos (DIMETHANDROLONE, 2018).

O objetivo primário dessa fase foi avaliar a segurança e a tolerabilidade de curto

prazo do novo fármaco (LOS ANGELES BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 2011).

Figura 5 – A pílula anticoncepcional masculina está em fase clínica de desenvolvimento

Fonte: iStock/Getty Images

Para conhecer detalhes sobre os estudos de Fase I do DMAU, acesse os seguintes links:
• Plano para a Fase I: https://goo.gl/S636AA;
• Resultados parciais dos estudos de curto prazo: https://goo.gl/pC35cf.

Num primeiro momento, tanto a segurança quanto os sinais do efeito biológico

do DMAU foram avaliados após doses únicas crescentes do fármaco. Os primeiros
pacientes receberam uma única dose mais baixa e, assegurada a tolerabilidade dela, os
pacientes seguintes receberam doses únicas mais altas (LOS ANGELES BIOMEDICAL
RESEARCH INSTITUTE, 2011).

A segurança e o efeito biológico também foram avaliados após uso repetido do me-
dicamento, ou seja, após aproximadamente 1 mês de uso diário do DMAU. Nessa parte
da pesquisa, os pesquisadores aproveitaram para testar três doses diferentes de DMAU
(100, 200 ou 400 mg) e duas novas formulações do medicamento contra placebo. Fo-
ram utilizadas cápsulas para administrar os medicamentos via oral (AYOUB et al., 2017;
LOS ANGELES BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 2011).

Nesses estudos, também foram colhidos e analisados os dados de farmacocinética de

dose única e de doses repetidas do DMAU (DIMETHANDROLONE, 2018).

Os efeitos biológicos, que também eram desfechos secundários, ainda não permitem
afirmar que o DMAU é um anticoncepcional eficaz. No entanto, a supressão de hor-
mônios sexuais que o DMAU gera indica que ele tem bom potencial para se tornar um
medicamento (DIMETHANDROLONE, 2018).

11
11
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Em conjunto, os resultados dos estudos de Fase I foram promissores, indicando

segurança e tolerabilidade suficiente para o DMAU. A próxima etapa será examinar
mais a fundo a eficácia, para verificar se a produção de espermatozoides é suprimida
com DMAU (DIMETHANDROLONE, 2018).

Além disso, é importante continuar a avaliação da segurança em um número maior

de pacientes. Ainda é necessário esclarecer quanto tempo levará para a fertilidade
retornar após a suspensão do DMAU, um aspecto que anteriormente pesou contra
outro candidato a contraceptivo masculino (LEONARDI, 2018).

Fase II
Os ensaios de Fase II avaliam, principalmente, a eficácia de um fármaco em
pacientes com a condição para a qual o medicamento é destinado (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997). Além da eficácia, são avaliados os
possíveis riscos e eventos adversos em um prazo um pouco mais longo. Estudos de Fase
II costumam envolver até várias centenas de pacientes e durar de alguns meses a dois
anos (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Geralmente, essa é a primeira fase na qual pacientes são Sujeitos de Pesquisa (Figura
6). Por isso, eventos adversos ou sintomas de toxicidade que não foram demonstrados
nos estudos pré-clínicos, em animais, nem nos estudos de Fase I, com voluntários
saudáveis, podem ser revelados. Desse modo, apenas clínicos especialistas na doença
que está sendo tratada participam como pesquisadores nos estudos de Fase II (ALLEN
JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Figura 6 – A partir da Fase II, a pesquisa clínica costuma envolver pacientes, não mais indivíduos saudáveis
Fonte: iStock/Getty Images

12
 Um objetivo importante desta fase é determinar a dose e o regime terapêutico
supostamente eficazes para os estudos de Fase III.

Estudos iniciais desta fase, frequentemente, utilizam doses gradativamente mais

altas para fornecer uma estimativa preliminar da relação dose-resposta. Estudos
posteriores, que podem ser conduzidos na Fase II ou deixados para a Fase III, confirmam
a relação dose-resposta na doença estudada (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONIZATION, 1997).

Durante os ensaios de Fase II, o medicamento é refinado e a formulação desenvolvida

para uso nos estudos finais de Fase II e ensaios de Fase III. Novamente, se os ensaios
de Fase II indicarem que o novo medicamento é promissor e a margem de segurança
parecer boa, todos os dados serão analisados em conjunto para estabelecer o plano para
os estudos de Fase III (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Mencionamos que a primeira fase de estudos clínicos do DMAU havia tido sucesso,
não é mesmo?

Atualmente, o DMAU está iniciando a Fase II de desenvolvimento. Veja no Quadro 1

a comparação de algumas características das duas fases (HEALTH DECISIONS, 2018).

Quadro 1 – Comparação dos estudos de Fase I e II do DMAU, candidato a anticoncepcional masculino

Fase do estudo Fase I * Fase II **
Datas de início
2012 a 2017 -
e encerramento
Número de participantes 100 100
Avaliar o efeito do DMAU,
Avaliar a segurança e com ou sem levonorgestrel,
Objetivo principal tolerabilidade do DMAU no bloqueio da produção de
espermatozoides
Tipo de participante Saudável, sexo masculino Saudável, sexo masculino
DMAU 100mg, 200mg ou 400mg
Intervenção DMAU 100mg, 200mg ou 400mg +
0mg ou 30 mg de levonorgestrel
Controle Placebo Placebo
Duração do
acompanhamento 28 dias Aproximadamente 6 meses
dos pacientes
* De acordo com o Los Angeles Biomedical Research Institute (2011).
** De acordo com o registro do ensaio clínico feito por Health Decisions (2018); resultados ainda não disponíveis

Para conhecer maiores detalhes sobre o estudo que será desenvolvido na fase II de
pesquisas do DMAU, confira o registro desse ensaio clínico no link: https://goo.gl/qRQ1Yw

13
13
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Algumas agências regulatórias, incluindo a ANVISA, no Brasil, exigem o registro dos ensaios
clínicos de novos medicamentos em bases destinadas a esse fim (AGÊNCIA NACIONAL DE
VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2015).
Essas bases são independentes dos Comitês de Ética em Pesquisa e da Plataforma
Brasil. Uma das mais famosas é o Clinicaltrials.gov, que pode ser acessado pelo link
https://goo.gl/WvDn2Y. Para conhecer mais sobre o motivo dessa exigência, acesse
https://goo.gl/K3VAWJ.

O registro indica que a Fase II do DMAU está em estágio inicial, então ainda
não há resultados dos estudos. Porém, já é possível ver que os principais objetivos
de ambas as fases são diferentes: enquanto a Fase I tinha foco em segurança e
tolerabilidade, a Fase II terá o objetivo de avaliar mais indícios da eficácia. Na Fase
II, será verificado se a resposta hormonal gerada pelo DMAU realmente leva à
supressão da produção de espermatozoides nos homens (HEALTH DECISIONS,
2018; LOS ANGELES BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 2011).
Também é possível ver que o estudo de Fase II será mais longo do que o da fase
anterior. Tendo assegurado, na Fase I, a segurança de uso do DMAU em doses repetidas,
agora o medicamento será administrado por aproximadamente 3 meses. Ao final desse
período, será avaliada não apenas a produção de espermatozóides, como também alguns
desfechos de segurança (HEALTH DECISIONS, 2018; LOS ANGELES BIOMEDICAL
RESEARCH INSTITUTE, 2011).

Entre 4 e 6 meses após o início do estudo, haverá novas avaliações para determinar
quanto tempo dura o efeito do DMAU após a suspensão do uso (HEALTH DECISIONS,
2018; LOS ANGELES BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 2011).

Note que, tanto na Fase I, quanto na Fase II de estudos sobre o DMAU, foram
utilizados desfechos intermediários de eficácia. Esse assunto foi abordado na Unidade
2, você se lembra?

Desfechos intermediários não são os mais clinicamente relevantes e, normalmente,

derivam de exames laboratoriais. Nesse caso, por exemplo, um desfecho clinicamente
relevante seria a prevenção de gravidez; porém, esse é um desfecho que demanda mais
tempo e maior amostra para ser avaliado.

Assim, nas fases I e II foram utilizados desfechos laboratoriais, como o nível de

hormônios sexuais e o exame do esperma, que estão relacionados à eficácia e podem
ser avaliados em curto prazo e com menos indivíduos (HEALTH DECISIONS, 2018;
LOS ANGELES BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 2011). Se o DMAU tiver
sucesso na Fase II, provavelmente, a prevenção da gravidez será o principal desfecho de
eficácia dos estudos de Fase III.

Algumas observações ainda são necessárias. Veja que a fase II do DMAU

tem foco em eficácia, mas ainda é um estudo mais exploratório. Por isso,
embora já tenha sido possível escolher uma formulação específica de DMAU

14
a partir dos dados da Fase I, na Fase II ainda serão avaliadas diversas doses
de DMAU. Também nesta Fase, será avaliado se o efeito da associação do
DMAU com o levonorgestrel, outro hormônio sintético semelhante à progeste-
rona, traz melhores resultados do que apenas a “pílula” de DMAU (HEALTH
DECISIONS, 2018).
Por fim, uma particularidade dos anticoncepcionais fez com que a Fase II de estudo
do DMAU fugisse à regra. Conforme destacado previamente, em geral, a Fase II utiliza
pacientes como sujeitos de pesquisa. Contudo, como o DMAU está sendo estudado para
contracepção, que não é uma doença, a eficácia pode ser estudada em voluntários saudáveis.

Fase III
Geralmente, a Fase III começa quando se iniciam os estudos com objetivo de de-
monstrar claramente o benefício terapêutico sugerido ou observado nas fases anteriores
(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

Os estudos de Fase III podem incluir de centenas a milhares de pacientes em Ensaios

Clínicos de mais longa duração, muitas vezes durando de 1 a 4 anos (ALLEN JR.;
POPOVICH; ANSEL, 2015).

Em tais estudos, espera-se obter informações suficientes sobre a eficácia

e a segurança para avaliar a relação risco-benefício global do medicamento e
encaminhar o pedido de registro à autoridade regulatória. Nessa etapa, já foi
definida a formulação final do medicamento, que será utilizada nos Ensaios Clínicos
de Fase III e, após o registro, será comercializada (ALLEN JR.; POPOVICH;
ANSEL, 2015).
Ensaios envolvendo exposição de longo prazo ao novo medicamento, exigidos para
medicamentos planejados para uso por longos períodos são comumente conduzidos na
Fase III. Os estudos conduzidos na Fase III complementam a informação necessária para
embasar as instruções de uso encontradas na bula do medicamento (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

A principal parte de qualquer estudo clínico é a determinação da segurança

do medicamento e da dose eficaz. Como descrito, estudos de dose-resposta são
conduzidos nos ensaios de Fase II e concluídos nos ensaios de Fase III. Assim, várias
doses do candidato a medicamento ainda podem ser avaliadas na fase III (ALLEN
JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

Como exemplo de um estudo de fase III, detalharemos alguns pontos do estudo

RE-LY em comparação ao estudo PETRO, de fase II (Quadro 2). Ambos avaliaram o
efeito da dabigatrana, em comparação à varfarina, em pacientes com uma arritmia
cardíaca chamada fibrilação atrial (BOEHRINGER INGELHEIM, 2010; CONNOLLY
et al., 2009).

15
15
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Quadro 2 − Comparação de algumas características dos ensaios clínicos PETRO e RE-LY

Fase e nome do estudo Fase II, estudo PETRO* Fase III, estudo RE-LY**
Datas de início
2003 a 2004 2005 a 2009
e encerramento
Número de participantes 502 18.113
Estudar a relação dose-resposta Avaliar a efetividade e a segurança da
Objetivo principal da dabigatrana dabigatrana em relação à varfarina
Tipo de participante Doente (fibrilação atrial) Doente (fibrilação atrial)
Dabigatrana 100mg/dia,
300mg/dia ou 600mg/dia
Intervenção + Dabigatrana 220mg/dia ou 300mg/dia
0mg, 81mg ou 325mg
de ácido acetilsalicílico
Controle Varfarina Varfarina
Duração do
acompanhamento 12 semanas Aproximadamente 2 anos***
dos pacientes
* De acordo com Boehringer Ingelheim (2010) e Ezekowitz e colegas (2007).
** De acordo com Boehringer Ingelheim (2005) e Connolly e colegas (2009).
***Pelo menos metade dos pacientes foi acompanhada por mais tempo.

Para conhecer maiores detalhes sobre os estudos mencionados, acesse os links a seguir:
RE-LY https://goo.gl/ujN3va; e PETRO https://goo.gl/N1ESbo.

Como o estudo PETRO foi de Fase II e o RE-LY de Fase III, eles tiveram obje-
tivos diferentes.

PETRO, teve por objetivo estudar a relação dose-resposta da dabigatrana; ou seja,

PETRO foi utilizado para fornecer subsídios para estudos posteriores.

RE-LY, por outro lado, foi um estudo confirmatório de efeitos terapêuticos e,

portanto, teve o objetivo de demonstrar a efetividade e a segurança da dabigatrana na
fibrilação atrial (BOEHRINGER INGELHEIM, 2005, 2010; CONNOLLY et al., 2009;
EZEKOWITZ et al.; 2007).

Desse modo, a dose de 300 mg/dia de dabigatrana, utilizada no RE-LY, já

havia sido estudada no PETRO. A outra dose utilizada no RE-LY, 220 mg/dia,
havia sido estudada no estudo RE-NOVATE, que foi de Fase III, mas para outra
indicação da dabigatrana (BOEHRINGER INGELHEIM, 2005, 2010).
Outra coisa a ser notada na dosagem de dabigatrana utilizada no RE-LY é que
foram duas as dosagens utilizadas. Atualmente, para a fibrilação atrial, a dose indicada

16
de dabigatrana é a de 300 mg/dia, para a maioria dos pacientes; em alguns casos
especiais da FA (função renal reduzida, idade muito avançada) são indicadas as dosagens
de 150mg/dia ou de 220mg/dia (BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA
E FARMACÊUTICA, 2018).

Agora, note a enorme diferença do tamanho da amostra entre o estudo PETRO, de

Fase II, e o RE-LY, de Fase III. Para levantar dados preliminares para próximos estudos,
o tamanho da amostra não precisa ser tão grande quanto para claramente demonstrar
um efeito. A diferença na duração dos dois estudos segue a mesma lógica.

Por fim, no estudo RE-LY, o uso de ácido acetilsalicílico, medicamento que pacientes
com fibrilação atrial frequentemente tomam também, era permitido (CONNOLLY et al.,
2009). Isso provavelmente aconteceu porque o estudo PETRO já havia demonstrado
que, nas doses de dabigatrana utilizadas no estudo RE-LY, o uso concomitante de ácido
acetilsalicílico era seguro (BOEHRINGER INGELHEIM, 2010).

Fase IV
A Fase IV inicia após a aprovação do registro do medicamento. Não há um tipo
de estudo característico dessa fase, pois eles podem ser muito variados, mas todos têm
por objetivo otimizar o uso do medicamento já registrado. Estudos de fase IV são todos
os estudos conduzidos após a aprovação do medicamento e relacionados à indicação
aprovada (mas que não sejam os estudos de monitoramento de segurança de rotina)
(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

São estudos que não foram considerados necessários para a aprovação, mas que são
importantes para estudar casos específicos de uso do medicamento (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).

Em geral, englobam estudos adicionais sobre interações medicamentosas,

relação dose-resposta ou estudos farmacoeconomicos (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1997).
Retomando o nosso exemplo sobre a dabigatrana na fibrilação atrial, um Ensaio
Clínico de Fase IV já foi realizado com ela. A dose de 75 mg, 2x ao dia, indicada para
pacientes com insuficiência renal grave (ClCr 15-30 mL/min), havia sido registrada com
base em resultados de modelos estatísticos e simulação computacional da farmacocinética.
Então, a Boehringer realizou esse Ensaio Clínico a fim de avaliar se a farmacocinética da
dabigatrana, em pacientes com fibrilação atrial e insuficiência renal grave, realmente se
comportava como previsto pela simulação (BOEHRINGER INGELHEIM, 2013).

17
17
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Para conhecer maiores detalhes sobre o estudo de fase VI da dabigatrana, acesse o link:
https://goo.gl/jennMJ

Medicamentos Genéricos,
Similares e Biossimilares
Conforme mencionado pela professora Storpirtis, no vídeo indicado na introdução
desta Unidade, os medicamentos genéricos são cópias, com qualidade assegurada, de
medicamentos já disponíveis no Mercado (Figuras 7 e 8). Eles são produzidos, geralmente,
após a expiração da patente do medicamento inovador (STORPIRTIS et al., 2009).

Figura 7 – Medicamento “de marca” Advil (ibuprofeno 200 mg),

na forma farmacêutica de comprimido revestido
Fonte: iStock/Getty Images

Figura 8 – Medicamento genérico do Advil, ibuprofeno 200 mg,

na forma farmacêutica de comprimido revestido
Fonte: iStock/Getty Images

18
 Medicamentos genéricos são identificados apenas pelo princípio ativo, sem nome
comercial. Por exemplo, os genéricos do medicamento Glifage, comprimido de 850 mg,
da Merck, cujo princípio ativo é o cloridrato de metformina, são encontrados apenas com o
nome de cloridrato de metformina.
Atualmente, medicamentos similares seguem os mesmos requisitos que os medicamentos
genéricos. No entanto, eles são identificados por um nome comercial. Para o mesmo
medicamento mencionado acima, o Glifage comprimido de 850mg, existem diversos
medicamentos similares: o Formyn e o Myfor, entre outros (AGÊNCIA NACIONAL DE
VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2018a).
Veja no link a seguir uma imagem com o medicamento inovador, um medicamento
genérico e um medicamento similar: https://goo.gl/Tia6hQ

Devido a não serem medicamentos inovadores, o processo de Pesquisa e

Desenvolvimento dos genéricos e similares é diferente do que foi discutido até
aqui. Por se basearem em um fármaco já registrado, com eficácia e segurança já
comprovadas, os medicamentos genéricos e similares precisam apenas demonstrar
serem equivalentes ao medicamento inovador registrado e comercializado no
país (STORPIRTIS et al., 2009).
Assim, são dispensadas várias etapas do Processo de Pesquisa para o
desenvolvimento de um medicamento genérico ou o similar. Não é necessário o
investimento em Pesquisa para a descoberta de um novo fármaco; também não
são necessários os estudos pré-clínicos, nem os estudos clínicos de Fases I a III,
pois já se sabe que o fármaco é seguro e eficaz para as indicações estudadas
em humanos.
Desse modo, os requisitos para demonstrar a equivalência ao medicamento inovador
são outros: a Equivalência Farmacêutica e a Bioequivalência (AGÊNCIA NACIONAL
DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2007, 2014; STORPIRTIS et al., 2009).
A Equivalência Farmacêutica nada mais é do que comprovar que o Medicamento que
se pretende registrar como genérico (ou similar) possui exatamente o mesmo fármaco,
na mesma quantidade e na mesma forma farmacêutica que o medicamento inovador
do qual pretende ser a cópia. Ambos os medicamentos devem, ainda, cumprir os mesmos
requisitos farmacopeicos de qualidade farmacêutica (STORPIRTIS et al., 2009).

Já a Bioequivalência é um teste clínico indireto para avaliar a eficácia e a segurança do

medicamento genérico (STORPIRTIS et al., 2009) ou similar. Grosso modo, a bioequivalência
avalia se, ao longo do tempo, o medicamento genérico (ou similar) proporciona a mesma
concentração de fármaco no sangue que o medicamento inovador. Assim, pretende-se
assegurar que os efeitos obtidos com qualquer um dos medicamento serão praticamente os
mesmos.

O teste de bioequivalência é um estudo farmacocinético, comumente realiza-

do com voluntários saudáveis. As variáveis que ele mensura são a quantidade de
fármaco absorvida e a velocidade de absorção dele, geralmente, após a adminis-
tração de uma única dose do medicamento inovador e do medicamento genérico
(STORPIRTIS et al., 2009) ou similar.

19
19
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Características dos Ensaios

Clínicos Randomizados
Para finalizar este curso, vamos analisar alguns aspectos importantes dos Ensaios
Clínicos, que ainda não foram discutidos. Na Unidade 1, mencionamos o Ensaio Clínico
Randomizado, um caso particular dos Ensaios Clínicos no qual se aplica uma estratégia
chamada randomização.

Você se lembra?

A randomização é uma estratégia utilizada para evitar resultados tendenciosos,

contaminados por erro sistemático.

O que não discutimos na Unidade 1, no entanto, é que num Ensaio Clíni-

co Randomizado, o cegamento é tão importante quanto à randomização
(CUMMINGS; GRADY; HULLEY, 2015).
Ambas são medidas que minimizam ou evitam o erro sistemático (INTERNATIONAL
CONFERENCE ON HARMONIZATION, 1995, 1997; INTERNATIONAL COUNCIL
FOR HARMONIZATION, 2006).

O cegamento, também chamado de mascaramento, diz respeito a tomar ações para

evitar que as principais pessoas envolvidas no estudo saibam em qual grupo de trata-
mento cada paciente está durante a pesquisa. Para aplicar o cegamento, são necessá-
rias medidas para tornar o medicamento experimental indistinguível do medicamento
controle (Figura 9), seja o controle um placebo ou outra intervenção (ALLEN JR.;
POPOVICH; ANSEL, 2015).

Figura 9 – O cegamento é importante para garantir um julgamento

isento dos benefícios e dos riscos do novo medicamento
Fonte: iStock/Getty Images

Isso requer uma preparação especial para os ensaios clínicos cegados, com os me-
dicamentos experimental e controle, idealmente na mesma forma farmacêutica, com o
mesmo tamanho, mesma cor, mesmo sabor etc. (Figura 10).

Nos estudos ditos abertos, que não aplicam cegamento, não são necessários esses
cuidados (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2015).

20
 Figura 10 – Um modo de manter o cegamento é utilizar cápsulas idênticas,
distribuídas em quantidades iguais para os grupos intervenção e controle
Fonte: iStock/Getty Images

Definições para alguns termos utilizados para classificar o cegamento de um estudo

podem ser encontradas no Quadro 3.

Quadro 3 – Definição de algumas expressões utilizadas para classificar o mascaramento aplicado a uma pesquisa
Tipo de cegamento Significado Exemplo
Estudo no qual o cegamento não é aplicado.
Em outras palavras, todos os principais envol- Um estudo aberto observou o efeito de lon-
vidos na pesquisa sabem quais tratamentos go prazo da combinação entre cápsulas de
Estudo aberto cada grupo recebe. Isso envolve o sujeito de ômega 3 com sinvastatina em pacientes com
(Open label, em inglês) pesquisa, a equipe de saúde que administra colesterol alto. Neste estudo, todos os pacien-
o tratamento, a equipe médica que avalia os tes consentiram e receberam essa mesma
efeitos do tratamento e a equipe científica que intervenção.£
interpreta os resultados.*
Estudo no qual o cegamento é aplicado. Porém, Um estudo simples-cego avaliou o efeito da
o sujeito de pesquisa é o único que não sabe duloxetina em pacientes com dor debilitante
Estudo simples-cego
o tratamento que recebe, devido ao uso de causada por osteoartrite. Todos os pacientes
(Single blind, em inglês)
placebo ou outros métodos para disfarçar a foram informados de que poderiam receber
intervenção.** placebo ou duloxetina durante o estudo.€
Estudo no qual o cegamento é aplicado. Nem o su- O estudo de fase I do DMAU foi randomizado,
jeito de pesquisa, nem a equipe de saúde que ad- duplo-cego e contou com um grupo controle
Estudo duplo-cego ministra o tratamento, nem a equipe médica que que recebeu placebo. Para manter o cegamento,
(Double blind, em inglês) avalia os efeitos do tratamento e nem a equipe as cápsulas de DMAU e de placebo eram idên-
científica que interpreta os resultados sabem em ticas, e distribuídas aos pacientes de ambos os
qual grupo de tratamento cada paciente está.** grupos em quantidades iguais. ¥
*De acordo com a European Patients’ Academy (2015).
**De acordo com a International Conference on Harmonization (1997).
£ De acordo com Glaxo Smith Kline (2009).
€ De acordo com University of Washington (2008).
¥ De acordo com Ayoub e colegas (2017) e Los Angeles Biomedical Research Institute (2011).

Essa terminologia, porém, não é uniforme (SCHULZ; GRIMES, 2002); há grupos

que adotam termos como triplo cego (EUROPEAN PATIENTS’ ACADEMY, 2015) ou
até quádruplo cego (HOCHMAN et al., 2005).

Alguns pesquisadores sugerem que, em vez de se utilizar a nomenclatura simples cego,

duplo cego etc., que não é uniforme, descreva-se, claramente, quais dos envolvidos no
estudo estavam mascarados para a intervenção (SCHULZ; GRIMES, 2002; MOHER
et al., 2010).

21
21
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Caso queira entender melhor o porquê de se aplicar o cegamento nos ensaios clínicos,
consulte alguma das fontes a seguir:
• Artigo Desenhos de Pesquisa, de Hochman e colegas (2005), disponível em: https://
goo.gl/aPHjcu;
• Capítulo 10 do livro Delineando a Pesquisa Clínica, escrito por Cummings, Grady
e Hulley (2015), disponível na Biblioteca online da Cruzeiro do Sul;
• Artigo Blinding in randomised trials: hiding who got what, de Schulz e Grimes
(2002), que infelizmente não possui acesso gratuito.

Outra característica importante do Ensaio Clínico são as hipóteses para cada des-
fecho. Dependendo dos objetivos e do contexto do Estudo, ele poderá ter hipóteses
de superioridade, de não inferioridade ou de equivalência (Figura 10) (GRADY;
CUMMINGS; HULLEY, 2015).

A hipótese de superioridade visa a verificar se o tratamento experimental é supe-

rior ao controle. Esse tipo de estudo pode ser aplicado, por exemplo, quando se espera
que um novo tratamento seja melhor que outro tratamento já estabelecido (GRADY;
CUMMINGS; HULLEY, 2015; HAYNES, 2006).

Você se lembra como se interpreta o risco relativo e o intervalo de confiança em relação ao

valor 1?
Caso não se lembre, volte à Unidade 2 para recordar. As hipóteses de superioridade são as mais
comuns de serem vistas; por isso sua interpretação, que depende da posição do intervalo de
confiança em relação ao 0 ou 1, já havia sido abordada na Unidade 2.

Figura 11 – O novo medicamento possui efeito melhor ou parecido com o do medicamento mais antigo?
Fonte: iStock/Getty Images

O estudo de não inferioridade, por outro lado, é aplicado quando já se antevê que
o novo tratamento possui desempenho semelhante ao do tratamento estabelecido, mas
que, por alguma outra característica favorável (menos efeitos adversos ou preço mais
baixo, por exemplo), seria preferível ao outro (GRADY; CUMMINGS; HULLEY, 2015;
HAYNES, 2006).

22
 Infelizmente, é impossível provar que dois tratamentos são exatamente iguais, porque
isso exigiria um tamanho de amostra infinito (FRIEDMAN; FURBERG; DEMETS,
2010; GRADY; CUMMINGS; HULLEY, 2015). Então, atualmente, a abordagem mais
adequada é estabelecer um limite de inferioridade tolerável que ainda permitiria dizer
que o tratamento experimental é suficientemente semelhante ao controle.

Quando há uma hipótese de não inferioridade, se o resultado obtido com o tratamento

experimental não ultrapassar o limite de inferioridade, pode-se concluir que o efeito de um
tratamento experimental é não inferior ao do controle (GRADY; CUMMINGS; HULLEY, 2015;
HAYNES, 2006).

Nesses casos, mais importante que o valor de P, é o intervalo de confiança, que deve
ser comparado com esse limite pré-estabelecido de inferioridade tolerável (GRADY;
CUMMINGS; HULLEY, 2015; HAYNES, 2006).

Vamos a um exemplo para entender. Considere novamente o estudo RE-LY, da

dabigatrana versus a varfarina, ambas usadas para prevenir AVCs e tromboembolismos
sistêmicos em pacientes com fibrilação atrial (CONNOLLY et al., 2009).

Ambos os medicamentos possuem ação anticoagulante, sendo a varfarina um medi-

camento bem mais antigo, já bem estabelecido no tratamento dessa doença.

Acesse o link para o estudo mencionado da dabigatrana e acompanhe o exemplo:

https://goo.gl/4AU64e.

Como os pesquisadores já imaginavam que o efeito da dabigatrana seria

semelhante ao da varfarina, eles optaram por um estudo de não inferioridade,
apostando nas outras vantagens da dabigatrana. A varfarina é um medicamento
que interfere muito na rotina do paciente, exigindo modificações nos hábitos
alimentares, além de exames laboratoriais periódicos; a dabigatrana não requer
nada disso.

Assim, os pesquisadores estabeleceram o limite de não inferioridade de 1,46 para

o Risco Relativo (RR) da dabigatrana versus a varfarina. Desse modo, o intervalo de
confiança (IC) de 97,5% do RR da dabigatrana não poderia alcançar 1,46 para que ela
fosse considerada não inferior à varfarina (CONNOLLY et al., 2009).

Ao final, em relação ao principal desfecho (prevenção de AVCs e tromboembolismos

sistêmicos), a dabigatrana na dosagem de 150 mg teve um RR de 0,66, com IC
97,5% de 0,53 a 0,82, que não alcança o RR de 1,46 estabelecido como limite de
inferioridade. Assim, concluiu-se que a dabigatrana, na dosagem de 150 mg, foi não
inferior à varfarina (CONNOLLY et al., 2009; CONNOLLY, 2018).

Ensaios clínicos com hipótese de equivalência não são muito conhecidos. Porém,
eles são utilizados na Indústria, principalmente, na área dos medicamentos
genéricos e similares (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA,
2002; STORPIRTIS et al., 2009).

23
23
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Assim como para o estudo de não inferioridade, no estudo de equivalência, estabelece-

se um limite do que seria uma diferença aceitável entre o tratamento experimental e o
controle. Porém, no caso da equivalência, estabelecem-se limites superior e inferior,
e não apenas um único limite, como na hipótese de não inferioridade (GRADY;
CUMMINGS; HULLEY, 2015). Basicamente, entre o estudo de não inferioridade e o de
equivalência, essa é a única diferença.

No caso do medicamento genérico, isso é feito porque se espera que o

genérico (ou similar) e o medicamento inovador, que apresentam a mesma dose
e o mesmo princípio ativo, atinjam a mesma quantidade de fármaco no sangue
das pessoas.

É lógico, não é mesmo?

Assim, no teste de bioequivalência, os resultados do medicamento genérico (ou similar)

são comparados estatisticamente aos do inovador para a hipótese de equivalência. De
modo geral, a diferença entre o candidato a genérico (ou similar) e o medicamento
inovador deve ser no máximo 20% para mais ou para menos (AGÊNCIA NACIONAL
DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2002, 2006, 2007).

Não é incomum que, em ensaios clínicos desenhados para superioridade, no caso de não
ser possível afirmar superioridade, seja concluído que os tratamentos comparados são
equivalentes (HAYNES, 2006). Como vimos nesta seção, essa conclusão é incorreta. Para se
concluir equivalência entre os tratamentos, é necessário ter pré-estabelecida essa hipótese.
Apenas após a comparação dos resultados do novo tratamento com os limites apropriados
é possível se concluir por equivalência. O mesmo se aplica para a não inferioridade (GRADY;
CUMMINGS; HULLEY, 2015).

24
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

 Livros
Manual de boas práticas em biodisponibilidade: bioequivalência
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Manual de boas práticas em biodisponibilidade:
bioequivalência. Brasília: ANVISA, 2002. v.1

Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de alfainterferona como
produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para realização de estudos não clínicos
e clínicos para registro de alfainterferona como produto biológico pela via de
desenvolvimento por comparabilidade. Brasília: ANVISA, 2011

Diário Oficial da União

Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução-RDC nº 9, de 20 de fevereiro de
2015. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 3 mar. 2015. Seção 1, nº 41, p. 69-72

 Leitura
ANVISA
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Medicamentos genéricos. ANVISA, [Brasília],
[2018?].
https://goo.gl/eCxYCh
ICH Harmonised tripartite guideline: structure and content of clinital reports E3. Step 4 version
International Conference on Harmonization. ICH Harmonised tripartite guideline:
structure and content of clinital reports E3. Step 4 version [new codification Nov 2005].
[Geneva]: ICH, 1995.
https://goo.gl/qk28iJ
Biofarmacotécnica
STORPIRTIS, S. et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
https://goo.gl/UeZaSU
Agência FAPESP
ZIEGLER, M. F. Desenvolver novos medicamentos exige ampliar colaborações. Agência
FAPESP, São Paulo, 6 abr. 2018.
https://goo.gl/gjmQk1

25
25
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

Referências
AGÊNCIA Nacional de Vigilância Sanitária. Biossimilares são intercambiáveis?
Brasília, 2018b. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_pu-
blisher/FXrpx9qY7FbU/content/biossimilares-sao-intercambiaveis-/219201?p_p_
auth=VFjf5zjU&inhe%E2%80%A6>. Acesso em: 17 abr. 2018.

______. Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de
alfainterferona como produto biológico pela via de desenvolvimento por compa-
rabilidade. Brasília: ANVISA, 2011.

______. Manual de boas práticas em biodisponibilidade: bioequivalência. Brasília:

ANVISA, 2002. v.1.

______. Medicamentos similares intercambiáveis. Brasília. 2018a. Disponível em:

<http://portal.anvisa.gov.br/medicamentos-similares>. Acesso em: 17 abr. 2018.

______. Perguntas e respostas assunto: principais questionamentos sobre a RDC

09/2015 (condução de ensaios clínicos). 2.ed. Brasília: ANVISA, 2018c.

______. Resolução – RE 1170, de 19 de abril de 2006. Diário Oficial da União, Bra-

sília, DF, 24 abr. 2006. Seção 1, n. 77, p. 101-102.

______. Resolução-RDC nº 9, de 20 de fevereiro de 2015. Diário Oficial da União,

Brasília, DF, 3 mar. 2015. Seção 1, nº 41, p. 69-72.

______. Resolução-RDC nº 16, de 2 de março de 2007. Diário Oficial da União, Bra-

sília, DF, 5 mar. 2007. Seção 1, n. 43 Suplemento, p. 4-6.

______. Resolução-RDC nº 39, de 5 de junho de 2008. Diário Oficial da União, Bra-

sília, DF, 6 jun. 2008. Seção 1, n. 107, p. 52-56.

______. Resolução-RDC nº 58, de 10 de outubro de 2014. Diário Oficial da União,

Brasília, DF, 13 out. 2014. Seção 1, nº 197, p. 659-660.

ALLEN JR, L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas Farmacêuticas e Siste-

mas de Liberação de Fármacos. 9.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. Disponível em:
<https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788565852852>. Acesso em:
1 fev. 2018.

AYOUB, R. et al. Comparison of the single-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics,

and safety of two novel oral formulations of dimethandrolone undecanoate (DMAU): a
potential oral, male contraceptive. Andrology, Oxford, v.5, n.2, p. 278–285, 2017.

26
BOEHRINGER Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica. Pradaxa (etexilato de dabi-
gatrana). Itapecerica da Serra: Boehringer Ingelheim, 2018.

BOEHRINGER Ingelheim. Dabigatran Etexilate in Extended Venous Thromboembolism

(VTE) Prevention After Hip Replacement Surgery. Clinical Trials.gov, Bethesda, 2005.
Disponível em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00168818>. Acesso em: 26
abr. 2018.

______. PETRO Stroke Prevention in Patients With AF by Treatment With Dabigatran,

With and Without Aspirin, Compared to Warfarin. ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2010.
Disponível em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01227629?term=PETRO&c
ond=atrial+fibrillation&draw=2&rank=1>. Acesso em: 26 abr. 2018.

______. Pradaxa Study in Non-valvular Atrial Fibrillation Patients With Severely Impaired
Renal Function. ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2013. Disponível em: <https://clinical-
trials.gov/ct2/show/study/NCT01896297?cond=Atrial+Fibrillation&intr=Dabigatran
&phase=3>. Acesso em: 26 abr. 2018.

CONNOLLY, S. Dabigatran trial information [mensagem pessoal]. Mensagem recebi-

da por <crlngomesfreitas@gmail.com> em 18 abr. 2018.

CONNOLLY, S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The
New England Journal of Medicine, Boston, v.361, n. 12, p. 1139-1151, 2009.

CUMMINGS, S. R.; GRADY, D.; HULLEY, S. B. Delineando um ensaio clínico ran-

domizado cego. In: HULLEY, S. B. et al. Delineando a pesquisa clínica. 4.ed. Porto
Alegre: Artmed, 2015. cap. 10. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.
com.br/#/books/9788582712030>. Acesso em: 1 fev. 2018.

DIMETHANDROLONE undecanoate shows promise as a male birth control pill. En-

docrine Society, Chicago, 2018. Disponível em: <https://www.endocrine.org/news-
-room/2018/dimethandrolone-undecanoate-shows-promise-as-a-male-birth-control-
-pill>. Acesso em: 23 abr. 2018.

EUROPEAN Patients’ Academy. The concept of blinding in clinical trials. [Brussels]:

EUPATI, 2015. Disponível em: <https://www.eupati.eu/clinical-development-and-
-trials/concept-blinding-clinical-trials/>. Acesso em: 29 abr. 2018.

EZEKOWITZ, M. D. et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared

with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). The
American Journal of Cardiology, [Dallas], v. 100, n. 9, p. 1419-1426, 2007.

FRIEDMAN, L. M.; FURBERG, C. D.; DEMETS, D. L. Fundamentals of Clinical

Trials. 4th ed. New York: Springer, 2010.

27
27
UNIDADE
Desenvolvimento de Novos Medicamentos II

GLAXOSMITHKLINE. Open-Label Extension of a Randomized, Double-Blind, Placebo-

-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Lovaza® and Simvastatin The-
rapy in Hypertriglyceridemic Subjects. ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2009. Disponível
em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00903409?term=open+label&rank=4>
. Acesso em: 6 mai. 2018.

GRADY, D.; CUMMINGS, S. R.; HULLEY, S. B. Delineamentos alternativos para o

ensaio clínico randomizado e tópicos relacionados à implementação. In: HULLEY, S. B.
et al. Delineando a pesquisa clínica. 4.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. cap. 11. Dis-
ponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582712030>.
Acesso em: 1 fev. 2018.

HAYNES, R. B. et al. Clinical Epidemiology: how to do clinical practice research. 3 rd

ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

HEALTH Decisions. Study of spermatogenesis suppression with DMAU alone or with

LNG versus placebo alone in normal men. ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2018. Dispo-
nível em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03455075?cond=male+birt
h+control&intr=Dimethandrolone+undecanoate&rank=3>. Acesso em: 23 abr. 2018.

HOCHMAN, B. et al. Desenhos de pesquisa. Acta Cirurgica Brasileira, São Paulo, v.

20, supl. 2, p.2-9, 2005.

INTERNATIONAL Conference on Harmonization. ICH Harmonised tripartite guide-

line: general considerations for Clinical Trials E8. Step 4 version [new codification Nov
2005].Geneva: ICH, 1997.

INTERNATIONAL Council for Harmonization. Members & Observers. [updated Jun.

2017]. [Geneva]: ICH, 2017. Disponível em: <http://www.ich.org/about/members-
-observers.html>. Acesso em: 29 abr. 2018.

______. Mission. [Geneva]: ICH, [2015?]. Disponível em: <http://www.ich.org/about/

members-observers.html>. Acesso em:29 abr. 2018.

LEONARDI, A. C. Anticoncepcional masculino tem sucesso no primeiro mês de testes.

Superinteressante, São Paulo, 26 mar. 2018. Saúde. Disponível em: <https://super.
abril.com.br/saude/anticoncepcional-masculino-tem-sucesso-no-1o-mes-de-testes/>.
Acesso em: 27 mar. 2018.

LOS ANGELES Biomedical Research Institute. Phase 1 study of dimethandrolone unde-

canoate in healthy men (DMAU Phase 1). ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2011. Dispo-
nível em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01382069?cond=male+birt
h+control&intr=Dimethandrolone+undecanoate&rank=2>. Acesso em: 23 abr. 2018.

28
MOHER, D. et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines
for reporting parallel group randomized trials, BMJ, [London], v. 340, p. c869, 2010.

SCHULZ, K. F.; GRIMES, D. A. Blinding in randomised trials: hiding who got what. The
Lancet, [London], v. 359, n. 9307, p. 696-700, 2002.

STORPIRTIS, S. et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. Dis-

ponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2039-7/
cfi/4!/4/4@0.00:42.5. Acesso em: 27 mar. 2018.

UNIVERSITY of Washington. A single-blind placebo run-in study of duloxetine for ac-

tivity-limiting osteoarthritis pain. ClinicalTrials.gov, Bethesda, 2008. Disponível em:
<https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00609557?term=single+blind&rank=1>.
Acesso em: 6 mai. 2018.

29
29