CASO 3

ENTENDER AS CARACTERÍSTICAS DO ENSAIO CLÍNICO, IDENTIFICANDO

SUA IMPORTÂNCIA, FASES E PRINCIPAIS ERROS.

DEFINIÇÃO

Em um ensaio clínico, o investigador aplica uma intervenção e observa os seus efeitos sobre um ou mais
desfechos.

São estudos experimentais e prospectivos realizados em seres humanos

Vantagem: Capacidade de demonstrar a causalidade, resultado da alocação aleatória dos sujeitos (que
eliminam as variáveis confudidoras pré-randomização) e do cegamento dos sujeitos e dos pesquisadores
(que eliminam variáveis confundidoras pós-randomização)

Desvantagem: custo elevado, demanda tempo, aborda uma questão restrita e às vezes expõe os
participantes a potenciais danos. Portanto, só devem ser feitas com questões de pesquisa já amadurecidas
e quando os estudos observacionais e outras linhas de evidência sugerem que uma intervenção possa ser
eficaz, mas faltam evidências mais fortes para que ela possa ser aprovada ou recomendada.

IMPORTÂNCIA

Os ensaios clínicos são uma ferramenta essencial na construção de evidências dos benefícios de uma
terapia medicamentosa assim como a relação custo/benefício de um tratamento. Principalmente no
mundo atual, em que um número cada vez maior de intervenções é proposto sem que haja um
embasamento nas melhores evidências científicas.

Portanto, o ensaio clínico propicia informações que podem dar suporte a políticas públicas e trazer
soluções para os problemas atuais de saúde.

TIPOS DE ENSAIOS CLINICOS

1. Ensaios terapêuticos → avaliam novos tratamentos (medicamentos, drogas ou procedimentos)

2. Ensaio de prevenção → envolvem a avaliação de uma nova estratégia de se evitar doença ou sua
recorrência, podendo incluir drogas, vacinas, dietas e mudanças em estilo de vida
3. Ensaios diagnósticos → envolvem testes e procedimentos melhores para o diagnóstico de uma
doença ou condição
4. Ensaios de triagem → envolvem a testagem do melhor modo de detectar determinadas doenças
ou condições
5. Ensaios de qualidade de vida → modos de se incrementar o conforto e a qualidade de vida de
indivíduos com uma doença crônica

FASES

Os ensaios clínicos são estudos controlados e com a finalidade de avaliar prospectivamente a efetividade,
eficácia e segurança da intervenção a ser estudada.

Eficiência: o tratamento é barato e acessível para que os pacientes possam usufruir

Eficácia: na pesquisa básica, refere-se à capacidade máxima de produzir um efeito (agonista

máximo/atividade intrínseca). Na pesquisa clínica, refere-se à capacidade de um medicamento, na dose
recomendada, produzir efeitos benéficos em circunstâncias ideias (como nos ensaios clínicos
randomizados onde os pacientes possuem características selecionadas e são devidamente monitoradas).
CASO 3

Efetividade: O tratamento que funciona em condições do mundo real. É o resultado da interação do

tratamento com o ambiente em que ele está sendo aplicado. Pode ser influenciado pela baixa adesão (e
não aderência) do paciente a um tratamento (em função de efeitos adversos ou complicações do esquema
terapêutico), por exemplo, ou pela presença de comorbidades ausentes nos pacientes incluídos nos
ensaios clínicos controlados.

Segurança: Uma intervenção possui características que tornam improvável a ocorrência de algum efeito
indesejável para o paciente.

➔ Para que um novo medicamento seja liberado: inicialmente deve-se determinar sua eficácia e
segurança. Posteriormente, sua efetividade
➔ Nem sempre a eficácia se traduz em efetividade. Por exemplo, um medicamento pode ter dito
sua eficácia e segurança efetivada e anos depois sai um estudo observacional sugerindo
complicações. Isso pode ter ocorrido porque a droga estava sendo utilizada em grupos de
paciente diferentes, mais graves e sem a monitoração adequada.

1. FASE PRÉ-CLÍNICA

Envolve testes em laboratórios, geralmente com animais ou in vitro

2. FASE CLÍNICA

Envolve seres humanos (in vivo)

Subdivide-se em:

i. Fase 1 → envolve um pequeno número de voluntários sadios, são entre 20 a 80

voluntários. São realizados ensaios de farmacologia clínica e toxicidade, voltados
para avaliar segurança = efeitos adversos. Ou seja, nesta fase serão avaliadas diferentes vias
de administração e diferentes doses, realizando-se testes iniciais de segurança e de
interação com outras drogas ou álcool.
ii. Fase 2 → Estudo terapêutico piloto. Envolve entre 100 a 200/300 pacientes para avaliar a
eficácia da intervenção e determinar mais detalhadamente informações sobre os efeitos
adversos e riscos em curtos prazos (segurança do medicamento).
iii. Fase 3 → Nessa fase, é formado um grupo controle (que não recebe a intervenção ou recebe
o placebo ou o tratamento habitual) e tem como objetivo principal comparar a nova
intervenção com a resposta terapêutica padrão na tentativa de determinar a superioridade
de um em relação a outro e para encontrar novas informações sobre a eficácia e determinar
a efetividade e segurança.
Envolve, no mínimo, 800 pacientes, podendo chegar a ter 5 a 10 mil pacientes.
Nessa fase espera-se também fornecer todas as informações necessárias para a elaboração
do rótulo e da bula do medicamento e dependendo da análise dos dados obtidos nessa fase,
a empresa farmacêutica já pode levar ao registro e aprovação para uso comercial do novo
medicamento ou procedimento, pelas autoridades sanitárias.
iv. Fase 4 (Farmacovigilância) → São os estudos observacionais feitos após a aprovação do
produto para comercialização. Estes estudos têm como objetivo: detectar reações adversas
pouco frequentes ou não esperadas e comparação com produtos similares em longo prazo.
Podem fornecer informações valiosas sobre tolerabilidade, segurança e eficácia do
medicamento.
CASO 3

RESUMEX:

Fase 1 → segurança do medicamento

Fase 2 → + informações sobre a segurança e

começa a avaliar a eficácia

Fase 3 → Informações adicionais sobre eficácia

e determinar a efetividade e segurança.

QUESTÕES ÉTICAS

Pelo caráter experimental e sua atuação em

seres humanos, a partir de 1945, o impacto
ético dos ensaios clínicos tornou-se cada vez
mais importante, o que resultou numa
regulamentação rigorosa das experiências
em seres humanos, resultando nos
documentos que são hoje conhecidos como
o Código de Nuremberg (primeira
recomendação internacional sobre os
aspectos éticos envolvendo pesquisa com
seres humanos) e a Declaração de Helsinque
(declaração de princípios éticos para
fornecer orientações aos médicos e outros
participantes em pesquisas clínicas
envolvendo seres humanos)

FDA → desde 1988, passou a ser a maior

autoridade para a aprovação de novos
medicamentos e tratamentos nos Estados
Unidos.

Normas para as Boas Práticas Clínicas (ICH-

GCP) → foram aceitas pela União Europeia,
Estados Unidos e Japão, e passaram a ser
utilizadas para o desenvolvimento e
condução dos ensaios clínicos.

Atualmente:

Existe legislação específica nacional e

internacional para a realização de pesquisa
clínica e, particularmente, de ensaios
clínicos, além das Diretrizes e Normas de
Pesquisa envolvendo seres humanos.

Para todos os estudos envolvendo seres

humanos, incluindo os ensaios clínicos, é
necessária sua aprovação no Comitê de Ética
em Pesquisa em Seres Humanos (CEP) da
instituição. Porém, no caso de ensaios
clínicos envolvendo medicamentos, torna-se
necessária, ainda, a aprovação da Comissão
CASO 3

Nacional de Ética em Pesquisa em Seres

Humanos (CONEP) e se o medicamento a ser
estudado for novo, é exigida também a
aprovação da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA).

Quanto às documentações e normas

exigidas, pode-se destacar a Portaria no. 911
da ANVISA, e a Resolução no. 251 do CNS que
aprova a relação de documentos necessários
e as normas para realização de Pesquisa
Clínica com Fármacos, Medicamentos,
Vacinas e Testes Diagnósticos Novos, além
da Resolução do CNS no 196/96, sobre as
diretrizes e normas regulamentadoras de
pesquisas envolvendo seres humanos.

Na atualidade, aconselha-se a leitura das

recomendações do Guia de Boas Práticas
Clínicas em Ensaios com Produtos
Farmacêuticos da Organização Mundial de
Saúde por todos os interessados em
desenvolver ensaios clínicos. Também se
encontram cursos disponíveis na internet
sobre Boas Práticas Clínicas em Ensaios.

COMPREENDER RANDOMIZAÇÃO E CEGAMENTO, EXPLICANDO OS SEUS

DIVERSOS TIPOS.

DELINEAMENTO RANDOMIZADO CLÁSSICO

É um delineamento em paralelo e em intergrupos

Inclui um grupo que recebe uma intervenção a ser testada e um grupo controle que recebe um tratamento
não ativo (de preferência um placebo) ou um tratamento de comparação. O investigador aplica a
intervenção e o controle, segue ambos os grupos ao longo do tempo e compara o desfecho entre os
grupos.

1. ESCOLHA DA INTERVENÇÃO

É o primeiro passo crítico no delineamento de um ensaio clínico

Deve-se levar em consideração: dosagem, duração e a frequência da intervenção que proporcionam o

melhor equilíbrio entre eficácia e segurança. Além disso, deve-se analisar também a factibilidade do
cegamento, o uso de uma ou mais intervenções, a aceitabilidade para os participantes e a capacidade de
generalização para a forma como o tratamento será utilizado na prática clínica

Quando se planejam intervenções para o tratamento de doenças que causam sintomas graves ou mortes
→ a eficácia é mais importante. “Dose máxima tolerável”

Intervenções para doenças que raramente resultam em progressão da doença ou morte → segurança

As intervenções podem ser ainda:

i. Isoladas → Geralmente, são mais fáceis de planejar e de implementar.

CASO 3

ii. Combinações → são usadas para tratar muitas condições clínicas. A desvantagem é que o
resultado não poderá fornecer conclusões claras sobre nenhum dos elementos das
intervenções.

2. ESCOLHA DO CONTROLE

O melhor grupo controle é aquele que não recebe tratamento ativo (placebo) e que pode ser cegado

A melhor comparação entre os grupos de intervenção e controle ocorre quando não há cointervenções
(medicamentos, terapias ou comportamentos que alterem o risco de desenvolver desfechos de interesse).
Exemplo: ensaio clínico randomizado sobre a intervenção do yoga comparada ao cuidado convencional
para prevenir diabetes. Se a equipe estimular os participantes a fazerem mais exercício físico ou perder
peso, isso seria cointervenções importantes.

3. ESCOLHENDO MEDIDAS DE DESFECHO

No geral, vários desfechos devem ser incluídos para aumentar a riqueza dos resultados e que meçam
diferentes aspectos dos fenômenos de interesse. No entanto, um desses desfechos deve ser designado
como desfecho primário/principal (para permitir o cálculo do tamanho da amostra, duração de estudo e
estabelecer as prioridades na hora de implementar o estudo).

Marcadores intermediários → são medidas relacionadas ao desfecho clínico. Permitem aprofundar o

conhecimento sobre fisiopatologia e fornecer informações para escolher a melhor dose ou frequência de
tratamento em estudos com desfechos clínicos. Pode ser marcadores substitutos para o desfecho clínico
se as mudanças induzidas pelo tratamento no marcador puderem predizer de forma consistente como o
tratamento irá influenciar o desfecho clínico.

Desfechos compostos → Ensaios clínicos que definem desfechos que são compostos por uma série de
diferentes eventos ou medidas. Por exemplo, ensaio sobre intervenção para reduzir o risco de doença
coronariana incluem em uma única variável de desfecho diversos eventos coronarianos específicos como
infarto do miocárdio e morte coronariana. Todos esses desfechos são clinicamente importantes, o
tratamento de cada uma delas são semelhantes e a intervenção pode reduzir o risco de todas. Esse tipo
de desfecho fornece um poder estatístico maior do que um desfecho único, pois ele resulta em um
número maior de eventos.

Efeitos adversos → o pesquisador deve incluir medidas de desfecho para detectar possíveis efeitos
adversos resultantes da intervenção. A maioria dos ensaios clínicos tem, entre seus objetivos principais,
detectar se os benefícios superam os efeitos adversos causados pelo medicamento.

4. SELECIONANDO OS PARTICIPANTES

i. Definir os critérios de entrada → têm como objetivo identificar uma população para a qual
seja factível, ético e relevante estudar o impacto da intervenção sobre os desfechos. Devem
permitir o arrolamento de um número suficientemente grande de participantes e, ao mesmo
tempo, permitir maximizar a capacidade de generalização dos achados do estudo.
Estratificar os participantes de acordo com uma característica como grupo racial permite os
investigadores arrolar um número desejado de participantes com uma característica que
pode influenciar o efeito terapêutico ou a capacidade de generalização.
ii. Determinar critérios de exclusão → dever ser parcimoniosos (exclusões desnecessárias
dificulta o recrutamento e ensaios clínicos com número insuficiente de participantes geram
gastos desnecessários, são antiéticos e podem levar a conclusões enganadoras). Existe 5
motivos de exclusão principais:
Um dos tratamentos do estudo ser prejudicial, causando risco inaceitáveis
O tratamento ativo não pode ser eficaz pois o individuo apresenta baixa risco para o
desfecho (mulher adolescente para doença coronária, por exemplo), tem uma doença que
não vai responder ao tratamento ou já faz tratamento que vai influenciar a intervenção
CASO 3

Baixa probabilidade de aderir à intervenção ou de completar o período de seguimento

Problema de ordem prática para participação no protocolo.

5. MEDINDO VARIAVEIS BASAIS

Descrever os participantes → registrar nomes, números de telefone, e-mail além dos fatores de risco
estabelecidos ou potenciais para o desfecho e sobre características dos participantes que poderão afetar
a eficácia de intervenção.

Medir a variável de desfecho na linha de base → Se o desfecho incluírem mudança em uma determinada
variável, esta deve ser aferida no início do estudo da mesma forma que será aferida no final. Porém, deve-
se lembrar de ser parcimonioso, afinal fazer muitas medições aumenta os custos e a complexidade do
estudo.

Banco de imagens e de amostras biológicas → armazenar imagens, soro, DNA etc. na linha de base
permite medir posteriormente as mudanças que ocorreram ao decorrer do tratamento.

6. RANDOMIZAÇÃO

Os participantes vão ser alocados, de forma aleatória, em dois grupos. Um grupo recebe o tratamento
ativo e o outro recebe o placebo. Dessa forma, evita-se que fatores como idade, sexo e outras
características prognosticas basais sejam distribuídas igualmente.

Diminui a influência de variáveis confundidoras.

A randomização possui duas características principais:

1. Deve alocar tratamentos aleatoriamente → usa-se um algoritmo computadorizado ou aplica-se

uma série de números aleatórios
2. As alocações devem ser invioláveis pelos membros da equipe

Técnicas de randomização:

I. Em blocos de tamanhos predeterminados → garantir que o número de participantes seja

igualmente distribuído entre os grupos de estudo. Pode não funcionar muito bem em
estudos não cegos
II. Pareada → serve para balancear confudidores na linha de base que exige que sejam
selecionados pares de participantes de acordo com características importantes como idade,
sexo, então alocando aleatoriamente um membro de cada para para cada grupo de estudo.
Complica o recrutamento e a randomização

7. CEGAMENTO

É tão importante quanto a randomização

Uni cego/encoberto → quando apenas o participante desconhece a intervenção

Duplo cego/duplamente encoberto → participante + pesquisador responsável pela avaliação não sabe a
que grupo o participante pertence

Triplo-cego/triplamente encoberto → participante + pesquisador + responsável pela análise dos

resultados desconhece a alocação.

Vantagens do cegamento: minimiza a possibilidade de os efeitos aparentes serem explicados por

diferenças no uso de cointervençoes (medicamentos, terapias ou comportamentos) nos grupos de
tratamento e controle ou por vieses na mensuração ou adjudicação dos desfechos. Minimiza também os
CASO 3

vieses na avaliação e na adjudicação dos desfechos. (assim, o investigador não pode estar inclinado a
buscar com maior atenção desfechos no grupo que não recebe tratamento)

Existem casos que o cegamento é impossível, por motivos técnicos ou de ordem ética. Por exemplo, cegar
participantes alocados para fazer intervenções educacionais, nutricionais ou de cirurgia.

RESUMEX

O que caracteriza um bom ensino clínico

são:

Alocação da intervenção

Sigilo da randomização

Critérios de elegibilidade: devem estar

claramente identificados no protocolo, pois
a inclusão inadequada de um participante
pode interferir substancialmente nos
resultados observados.

Seguimento completo e a análise por

intenção-de-tratar: todos os pacientes que
entrarem no estudo devem ser analisados.

Mascaramento: o mascaramento é o
processo utilizado par impedir que os
participantes e pesquisadores tenham
conhecimento sobre a alocação dos sujeitos
da pesquisa. Para minimizar o viés de
observação durante o seguimento.

Tamanho da amostra: para que um estudo

alcance seu objetivo, ou seja, tenha a
capacidade de tirar conclusões a respeito da
população a partir da análise de amostras, é
essencial que esta amostra tenha um
tamanho que permita que ela seja
representativa da população.

DELINEAMENTOS RANDOMIZADOS ALTERNATIVOS

➔ FATORIAL

Busca responder a duas (ou mais) questões de pesquisa em um único ensaio clínico.

Exemplo: pesquisa tinha o objetivo de testar o efeito da aspirina em dose baixa e da vitamina E no risco
de eventos cardiovasculares em mulheres saudáveis. Quatro grupos foram criados: taxa de eventos
cardiovasculares em mulheres que receberam placebos de aspirina X aspirina (independente do grupo
que recebeu ou não vitamina E) → taxa de eventos cardiovasculares em mulheres que receberam
vitamina E X placebo de vitamina E.

Limitação → possibilidade de modificação de efeito causada pela interação.

➔ CONGLOMERADOS

O investigador vai alocar aleatoriamente grupos ou conglomerados que ocorrem naturalmente.

CASO 3

Exemplo: jogadores de beisebol de 120 times universitários foram alocados de modo que na metade dos
times foi aplicada uma determinada intervenção.

Certas intervenções são mais fáceis, factíveis e custo-efetivo de serem aplicadas em grupos do que em
indivíduos (por exemplo, é mais fácil uma família aderir uma mudança de hábitos alimentares do que
apenas um individuo dessa família)

➔ CONTROLE ATIVO

O grupo-controle vai receber um tratamento ativo que já se sabe que é eficaz

É realizado quando se quer demonstrar que o novo tratamento é superior ao antigo.

Se quer demonstrar que possui eficácia similar → ensaio clínico de equivalência/não inferioridade.

➔ ADAPTATIVOS

Ocorre quando o protocolo do ensaio clínico vai sendo alterado à medida que a pesquisa progride e seu
delineamento vai sendo mudado com base em análises interinas dos resultados.

Depende do tratamento e doenças

Pode ser alterado o tamanho da amostra ou o tempo do estudo, por exemplo.

DELINEAMENTOS NÃO RANDOMIZADOS

➔ INTERGRUPOS

Os grupos não foram randomizados

Mais difícil de controlar as variáveis confundidoras.

Igual ao randomizado, porém não o pesquisador é quem escolhe qual grupo o paciente fara parte.

➔ INTRAGRUPOS

Não incluem um grupo controle separado, as aferições são feitas antes e depois de cada participante
receber a intervenção, assim, cada paciente serve como seu próprio controle, permitindo que
características como sexo, idade e fatores genéticos sejam eliminadas como variáveis confundidoras.

A desvantagem é a falta de um grupo controle-recorrente que afeta a eficácia da intervenção.

Por exemplo, efeito do aprendizado → quando o ensaio clínico envolve testes cognitivos, os pacientes
se saem melhor no teste final porque já tinham entrado em contato antes com o teste.

➔ CRUZADO (CROSSOVER)

Apresenta características do intra e intergrupo.

Metade dos participantes é alocada aleatoriamente para iniciar o estudo no período-controle e então
mudar para o tratamento ativo, a outra metade faz o contrário.

Vantagens: minimiza o potencial de confundimento

Desvantagem: aumenta o tempo de estudo, custos adicionais para medir o desfecho no inicio e no final
de cada período de cruzamento, aumento da complexidade da análise e da interpretação dos dados
CASO 3

devido ao problema do efeito residuais (carryover – influencia residual da intervenção no desfecho após
sua interrupção)

TIPOS DE ERROS

ERROS ALEATÓRIOS

Ocorre quando o valor medido na amostra do estudo diverge, devido ao acaso, do verdadeiro valor da
população.

Um erro aleatório nunca pode ser completamente eliminado porque quase sempre o estudo é conduzido
em uma pequena amostra da população

Ocorre devido a três fatores principais:

1. Variação biológica individual → sempre ocorre

2. Erro de amostragem → decorre geralmente da falta de representatividade da amostra que não
contempla toda a variabilidade da população. Uma forma de reduzir esse erro é aumentar o
tamanho da amostra.
3. Erros de medida → podem ser reduzidos através do uso de protocolos rigorosos e da realização
de medidas individuais, o mais preciso possível.

Nunca vai ser completamente eliminado porque quase sempre o estudo é conduzido em uma pequena
amostra da população.

ERRO SISTEMÁTICO (OU VIÉS)

Ocorre quando os resultados diferem de uma maneira sistemática dos verdadeiros valores.

Quando uma pesquisa tem um pequeno erro sistemático ele é dito como um estudo de alta precisão
(acurácia)

Podem ocorrer por diversos fatores, principalmente:

1. VIÉS DE SELEÇÃO

Ocorre quando há uma diferença sistemática entre as características das pessoas selecionadas para o
estudo em relação àquelas que não foram selecionadas. Ou seja, se os indivíduos que entraram ou
permaneceram no estudo possuíam características diferentes daqueles que não foram inicialmente
selecionados ou que saíram antes de terminar o estudo. O resultado é uma estimativa enviesada da
associação entre exposição e desfecho.

Ocorre muito quando os participantes são selecionados por conta própria. Por exemplo, os tabagistas que
aceitam participar de um estudo sobre seu hábito de fumar diferem dos não respondentes, pois
geralmente os não respondentes são tabagistas pesados.

Exemplo 2: Em uma indústria onde os trabalhadores estão expostos ao formaldeído, aqueles que mais
sofrem por irritação ocular são, provavelmente, os mais propensos a deixarem o trabalho por solicitação
própria ou atendendo conselho médico. Os trabalhadores que permanecem são menos afetados e um
estudo de prevalência no local de trabalho, sobre a associação entre o formaldeído e irritação dos olhos,
pode ser subestimado.
CASO 3

2. VIÉS DE MENSURAÇÃO/ CLASSIFICAÇÃO

Ocorre quando a medida individual ou a classificação da doença ou exposição são imprecisas, isto é, não
medem corretamente o que se propõem a medir.

Por exemplo: as medidas bioquímicas ou fisiológicas nunca são completamente precisas e, diferentes
laboratórios produzem, frequentemente, resultados diferentes para um mesmo indivíduo.

Um tipo de viés de mensuração é o viés de memória que ocorre nos estudos de caso-controle quando há
um diferencial de memória na informação para casos e controles. Por exemplo, os casos podem se
lembrar mais facilmente de uma determinada exposição no passado, especialmente se esse
conhecimento está relacionado com a doença em estudo como, por exemplo, a falta de exercício físico e
doença cardíaca. O viés de memória pode exagerar o efeito associado à exposição – por exemplo,
pacientes cardiopatas são mais propensos em admitir a falta de exercício físico no passado – ou
subestimá-lo – se os casos, mais que os controles, deixarem de mencionar uma exposição no passado